1项目一-生物药物制剂基础知识教学课件

药学类专业“十三五”规划教材《生物药物制剂技术》主编孔庆新、李思阳。副主编王敬伟、原嫄、刘洋、刘黎红。编者（以姓氏笔画为序）王建祥、王敬伟、孔庆新、东方、刘洋、

刘黎红、刘秀娟、孙颖、李思阳、沈妍彦、

张二飞、原嫄、钱俊、徐汉元。编委项目一生物药物制剂基础知识

教学目标＊理解生物药物的相关概念，了解生物药物的发展史。＊掌握生物药物的分类依据，了解每种分类方法的内容。＊掌握生物药物质量控制标准和规范的种类和目的。＊了解制定生物药品稳定性研究技术指导原则的目的。＊理解指导原则的研究内容。＊掌握生物药物稳定性研究条件的内容，掌握生物制品的检验项目。＊了解制定生物类似药研发与评价技术指导原则的目的，理解研发和评价的基本原则。＊了解药学研究和评价，理解临床研究和评价。药物药物指能影响人体的生理、生化和病理过程，并起到预防、诊断、治疗疾病的物质。药品用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。

一、基本概念药物与药品：剂型与制剂：药物剂型是指为适应预防、治疗和诊断的需要，根据药物的性质、用药目的及给药途径，将原料药加工成符合用药目的的给药形式，简称剂型。药物制剂是根据国家药典或药政管理部门批准的标准，为适应预防、治疗和诊断的需要而制备的不同给药形式的具体品种，简称制剂。生物技术又称生物工程，它是利用生物体（包括微生物、动物、植物细胞等）及其组分的特性与功能，采用先进的科学技术手段生产出具有价值的产物或有益进程的综合性技术体系。生物技术与生物药物：生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等学科的研究成果，综合物理学、化学、医学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法，利用生物体及其组分制造的一类用于预防、治疗和诊断的药物。生物药物制剂技术：生物药物制剂技术是综合生物化学、免疫学、工程学、药剂学、药物制剂学等科学的原理和方法将生物体、生物组织、细胞、体液等经过生物技术和制剂技术制成生物药物，并研究其制剂的处方设计、基本理论、制备工艺、质量控制及合理应用的综合性和应用性科学

二、生物药物发展历程

传统生物药物时期传统生物药物主要由生物体的某些天然活性物质加工而成。这一时期由远古持续到20世纪中叶葛洪《肘后良方》记载用海藻治疗瘿病。孙思邈首先使用含有丰富维生素A的羊肝治疗夜盲症等。荷兰微生物学家安东·列文虎克1681年使用显微镜发现了微生物，19世纪末到20世纪30年代，利用微生物发酵技术生产了乳酸、乙醇、丙酮、柠檬酸等药物。近代生物药物时期这一时期可分为脏器制药与微生物制药时期和生化制药工业时期。1921年，弗雷德里克·班廷与约翰·麦克劳德合作成功得到了动物胰岛素。1928年，英国人亚历山大·弗莱明首次发现了青霉素。1941年前后英国牛津大学病理学家霍华德·弗洛里与生物化学家钱恩对青霉素进行了分离与纯化。60年代后，生物药物进入生化制药工业时期，生物分离工程技术与设备得到广泛应用。现代生物药物时期1953年詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同提出了DNA的双螺旋空间结构，使生物科学从细胞水平跨入分子水平，并诞生了分子生物学这门新兴科学。利用新型发酵工程、细胞工程、酶工程、基因工程、抗体工程技术，生物药物步入了飞速发展的快车道。人体组织来源来源于人体组织，如血液制品、人发、胎盘等优点：人体组织来源的药物的排斥反应小，安全系数高。而且疗效可靠、效价高、稳定性好。缺点：供体来源有限，维护成本大，对采集对象身体条件要求高等缺点

生物药物分类（一）按照药物来源分类动物组织来源动物组织来源，可以是动物的全体﹑器官或组织优点：动物数量丰富、种类多样、价格低廉缺点：一定的局限性，特别是组织相容性问题，如动物来源的蛋白质注射剂可能会产生变态反应。植物组织来源中药材和天然药物的主要来源特点：种类繁多、结构多样，既有小分子成分，也有大分子物质缺点：供体来源有限，维护成本大，对采集对象身体条件要求高等缺点微生物来源主要来自微生物（细菌、真菌、放线菌等）发酵产生的具有药理活性的物质特点：种类繁多、结构多样，既有小分子成分，也有大分子物质缺点：供体来源有限，维护成本大，对采集对象身体条件要求高等缺点海洋生物来源主要来自微生物（细菌、真菌、放线菌等）发酵产生的具有药理活性的物质特点：随着现代生物技术的进步，海洋生物药物进入了迅猛发展时期，已有超过五千种新的海洋药物被发现缺点：海洋生物药物面临着生物资源减少、活性成分含量低、生产成本高等问题化学合成及半合成来源用化学合成及半合成的方法可以生产氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物等小分子生物药物，并通过结构改造和修饰提高药物疗效，增加药物稳定性，降低毒性。氨基酸及其衍生物类人体必须的营养成分，与生理功能有着紧密联系治疗多种疾病多肽和蛋白质类酶与辅酶类核酸及其降解物和衍生物类糖类、脂类（二）按照药物的化学本质分类预防药物治疗药物诊断药物其他用途（三）按照生理功能与用途分类1.按照药品物理形态分类固体剂型：固体剂型类制剂约占所有制剂的70%半固体剂型：以皮肤和粘膜为给药途径，发挥局部治疗作用液体剂型：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的药剂气体制剂

（四）按照药物的剂型分类2.按照给药途径分类胃肠道给药途径非胃肠道给药途径注射途径剂型粘膜途径剂型皮肤途径剂型呼吸道途径剂型3.按照分散系统分类溶液型、胶体溶液型、乳剂型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型4.按照作用时间分类速释型、普通型、缓控释型制剂（五）生物药物制剂技术的质量控制标准和规范1.生物药物质量控制标准中国药典部颁和局颁标准临床研究用药品质量标准试行药品质量标准企业标准2.生物药物质量管理规范药物非临床研究质量管理规范（GLP）药物临床试验质量管理规范（GCP）药品生产质量管理规范（GMP）药品经营质量管理规范（GSP）其他有关生物药物质量的管理规范一、样品研究样品原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行稳定性研究。稳定性研究的样品批次数量应至少为三批，具有代表性，批量应至少满足稳定性研究的需要

稳定性研究影响因素二、条件1、温度长期稳定性研究的温度条件应与实际保存条件相一致；强制条件试验中的温度应达到可以观察到样品发生降解并超出质量，加速稳定性研究的温度条件一般介于长期与强制条件试验之间，通常可以反映产品可能短期偏离于实际保存条件的情况。2、湿度如能证明包装容器与密封系统具有良好的密封性能，则不同湿度条件下的稳定性研究可以省略，否则需要开展相关研究3、反复冻融对于需冷冻保存的原液、中间产物，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化情况。4、其他光照、振动和氧化等条件的研究应根据产品或样品的贮存条件和研究目的进行设计液体制剂在稳定性研究考虑产品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。三、项目1、生物学活性生物学活性用效价来表示，是通过与参考品的比较而获得的活性单位研究中使用的参考品应该是经过标准化的物质2、纯度采用多种原理的纯度检测方法进行综合的评估。降解产物的限度根据临床前研究和临床研究所用各批样品分析结果的总体情况来制定3、其他含量、外观(颜色和澄清度，注射用无菌粉末的颜色、质地和复溶时间)、可见异物、不溶性微粒、pH值、注射用无菌粉末的水分含量、无菌检查等四、时间长期稳定性研究应尽可能做到产品不合格为止。产品有效期的制定应根据长期稳定性研究结果设定。强制和加速稳定性研究应观察到产品不合格。申报临床试验阶段的稳定性研究，应可以说明产品的初步稳定性情况。申报生产上市时，稳定性研究应为贮存条件和有效期（保存期）的制定提供有效依据。五、运输稳定性研究生物制品通常要求冷链保存和运输，对产品（包括原液和成品）的运输过程应进行相应的稳定性模拟验证研究六、结果的分析通过稳定性研究结果的分析和综合评估，明确产品的敏感条件、降解途径、降解速率等信息，制定产品的保存条件和有效期（保存期）生物类似药研发与评价技术指导原则

一、简介

为规范生物类似药的研发与评价，推动生物医药行业的健康发展，制定本指导原则。生物类似药的研发与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求1、本指导原则所述生物类似药是指：在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。2、指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。二、定义及适用范围三、参照药义：已获批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对试验研究用的产品，包括生产用的或由成品中提取的活性成分，通常为原研产品。选择:尽可能使用相同产地来源的产品。对不能在国内获得的，可以考虑其他合适的途径。临床比对试验研究用的参照药，应在我国批准注册。

四、研发和评价的基本原则对比原则逐步递进原则一致性原则相似性评价原则五、药学研究和评价一般考虑工艺研究分析方法特性分析质量指标稳定性研究药学研究相似性的评价、其他研究特性分析1、理化特性采用适宜的分析方法确定一级结构和高级结构（二级/三级/四级）以及其他理化特性2、分析方法对具有多重生物活性的，其关键活性应当分别进行比对试验研究，并设定相似性的评判标准；对相似性的评判，应根据各种活性与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重。3、纯度和杂质对纯度的测定，应从产品的疏水性、电荷和分子大小变异体及包括糖基化在内的各类翻译后修饰等方面，对杂质的比对试验研究，应从工艺的差异、宿主细胞的不同等方面，考虑适宜的方法进行。4、免疫学特性对具有免疫学特性的产品的比对试验研究应尽可能采用与参照药相似原理的技术和方法。其他研究1、宿主细胞2、制剂处方3、规格4、内包装材料六、非临床研究和评价一般考虑药效动力学药代动力学免疫原性重复给药毒性试验其他毒性试验非临床研究相似性的评价七、临床研究和评价1、一般考虑临床比对试验研究通常从药代和/或药效比对试验研究开始，根据相似性评价的需要考虑后续安全有效性比对试验研究临床试验用药物应使用相同产地来源的产品对前期比对试验研究显示存在不确定性的，则应当开展进一步临床安全有效性比对试验研究。2、临床药理学对药代和药效特征差异的比对试验研究，应选择最敏感的人群、参数、剂量、给药途径、检测方法进行设计，并对所需样本量进行论证应预先设定相似性评判标准，并论证其合理性（1）药代动力学对于半衰期短和免疫原性低的产品，采用交叉设计以减少个体间的变异性；对于较长半衰期或可能形成抗药抗体的蛋白类产品，采用平行组设计，并考虑组间的均衡。单次给药的药代比对试验研究无法评判相似性，或药代呈剂量或时间依赖性，并可导致稳态浓度显著高于根据单次给药数据预测的浓度的，进行额外的多次给药药代比对试验研究（2）药效动力学药效比对试验研究应选择最易于检测出差异的敏感人群和量效曲线中最陡峭部分的剂量进行，通常可在PK/PD研究中考察对药效指标，应尽可能选择有明确的量效关系，且与药物作用机制和临床终点相关的指标，并能敏感地检测出候选药和参照药之间具有临床意义的差异（3）药代动力学/药效动力学PK/PD比对试验研究结果用于临床相似性评判的，所选择的药代参数和药效指标应与临床相关，应至少有一种药效指标可以用作临床疗效的评判，且对剂量/暴露量与该药效指标的关系已有充分了解3、有效性遵循随机、双盲的原则进行比对试验研究。样本量应能满足统计学要求。剂量可选择参照药剂量范围内的一个剂量进行临床有效性比对试验研究通常采用等效性设计，应慎重选择非劣效性设计，并设定合理的界值。4、安全性安全性比对试验研究应在药代、药效和/或有效性比对试验研究中进行，必要时应对特定的风险设计针对性的安全性进行比对试验研究。5、免疫原性根据非临床免