老年患者他汀类药物的应用

老年患者他汀的应用北京大学第三医院心内科

郭静宣共四十五页中国(zhōnɡɡuó)人口老龄化发展趋势预测研究报告2001—2020年年人口(rénkǒu)增长率2001-2020年年人口增长率%0.66%3.28%2004年底，中国60岁以上老龄人口达1.43亿，占世界老龄人口的1/5到2050年，中国老龄人口将达4亿中国人口已进入快速老龄化阶段共四十五页随年龄(niánlíng)增加，心血管疾病发病率增加随年龄增加(zēngjiā)，心血管疾病死亡率增加心血管发病率%男性女性NHANES（国家健康和营养调查）：1999-2004美国：2004死亡人数（千）心血管疾病癌症NCHS（国家健康统计中心）andNHLBI（国家心肺与血液研究所）年龄年龄老龄化带来更高的心血管疾病发生率和死亡率共四十五页冠心病的主要危险(wēixiǎn)因素可改变的危险因素不可改变的危险因素血脂异常年龄高血压性别超重/肥胖早发冠心病家族史糖尿病其他易感因素吸烟不合理膳食缺少体力活动过量饮酒社会心理因素（压力、紧张等）血脂异常(yìcháng)是心血管疾病的重要危险因素共四十五页YangWY,etal.,Circulation2012;125:2212-2221TC

临界(línjiè)升高：

5.18-6.21mmol/L(200-239mg/dL)百分比%0102030405015.010.621.713.523.122.124.531.327.232.029.639.120-2930-3940-4950-5960-69≥70年龄(niánlíng)，年百分比%05101520253.43.57.23.29.76.411.616.011.119.711.417.520-2930-3940-4950-5960-69≥70年龄，年男性升高或极度升高：≥6.22mmol/L(≥240mg/dL)男性女性女性≥70岁人群，TC升高或极度升高的比例逐渐减少2012最新公布：中国成人血脂水平随年龄升高(年龄标化水平，（2007-2008年)共四十五页YangWY,etal.,Circulation2012;125:2212-2221LDL-C临界(línjiè)升高：3.37-4.13mmol/L(130-159mg/dL)升高(shēnɡɡāo)或极度升高(shēnɡɡāo)：≥4.14mmol/L(≥160mg/dL)百分比%0353025201510510.36.611.97.213.813.915.720.316.221.116.726.9百分比%20-2930-3940-4950-5960-69≥70年龄，年08203.02.65.02.36.84.38.510.99.714.410.710.820-2930-3940-4950-5960-69≥70年龄，年16124男性女性男性女性≥70岁人群，LDL-C升高或极度升高的比例逐渐减少2012最新公布：中国成人血脂水平随年龄升高(年龄标化水平，（2007-2008年)共四十五页TheEmergingRiskFactorsCollaboration.JAMA.2009;302(18):1993-2000不同(bùtónɡ)脂质类型与冠心病风险的相关性TGHDL-C非HDL-C仅调整(tiáozhěng)年龄和性别进一步调整多种因素TG(mg/dL)HRHDL(mg/dL)非HDL(mg/dL)HRHR调整多种因素后LDL-C和HDL-C与CHD显著相关，TG与CHD风险无关共四十五页动粥发生的必备(bìbèi)因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）LDL-C是动脉粥样硬化发生的必备(bìbèi)因素之一共四十五页(1)高TC血症：首选他汀类药物(2)高TG血症：TG在1.70-2.25mmol/L(150-199mg/dl)者，主要采取非药物治疗TG在2.26-5.50mmol/L(200-499mg/dl)者，可使用烟酸类或贝特类TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)时，治疗首选贝特类或烟酸类。上述治疗仍不能获得满意疗效者，加用他汀类药物有助于降低(jiàngdī)TG水平(3)混合型血脂异常：首先应强调LDL-C达标，首选他汀2010血脂异常老年人使用他汀类药物中国(zhōnɡɡuó)专家共识：不同类型血脂异常的药物治疗血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识。中华内科杂志2010;49(6):535-542老年人血脂异常治疗：

首要干预目标：LDL-C，首选药物：他汀共四十五页积极(jījí)谨慎老年人他汀治疗(zhìliáo)原则共四十五页入选9项他汀vs.安慰剂的随机对照研究(yánjiū)，共19,569名年龄在65－82岁的冠心病患者，研究时间均超过6个月。评估他汀治疗对老年冠心病患者的全因死亡和心血管事件的影响他汀治疗显著降低老年冠心病患者的5年死亡和心血管事件风险全因死亡(sǐwáng)22%95%CI0.65-0.890.53-0.830.60-0.890.53-0.830.56-0.94NNT2834382458CHD死亡30%非致死MI26%血管重建30%卒中25%JAmCollCardiol2008;51:37–452008荟萃分析：他汀治疗显著降低老年冠心病患者的心血管事件和死亡共四十五页CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaborators*Lancet2005;366:1267–78主要(zhǔyào)血管事件降低幅度(%)主要血管(xuèguǎn)事件：主要冠脉事件、冠脉重建、卒中P=0.12005荟萃分析：入选14项他汀类药物随机对照研究，既包括一级预防研究，也包括二级预防研究，共覆盖90056名患者。评估LDL-C每降低1mmol/L对临床终点的影响LDL-C每降低1mmol/L，老年与非老年患者主要血管事件降幅相当共四十五页入选患者：n=5804，70-82岁，有血管性病史者占44%普伐他汀40mgVS安慰剂，随访3.2年主要终点(zhōngdiǎn)：冠脉死亡、非致死性心梗、致死或非致死性卒中的复合终点(zhōngdiǎn)ShepherdJ,etal.Lancet.2002;360:1623-30主要(zhǔyào)终点事件发生率(%)对不同基线特征进一步分析显示，无论有无血管性病史，他汀治疗同样获益（P=0.19）20151050安慰剂普伐他汀40mg00.512341.52.53.5随访时间（年）25%P=0.014基线LDL-C：3.8mmol/L;随访3个月降至2.5mmol/LPROSPER：第一个专门针对老年患者的他汀研究共四十五页65-75岁（n=1129）vs.<65岁（n=1709）阿托伐他汀10mgvs.安慰剂H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-238436*343937*38*37*31561548*4948

0.0

1.00.50

1.5

2.0所有人群(rénqún)年龄≥65岁年龄<65岁所有人群(rénqún)年龄≥65岁年龄<65岁所有人群年龄≥65年龄<65所有人群年龄≥65年龄<65RRR(%)*阿托伐他汀vs.安慰剂

p<0.05主要复合终点急性冠脉事件冠脉血管重建致死性或非致死性卒中相对风险降低支持阿托伐他汀支持安慰剂CARDS－老年亚组：老年2型糖尿病患者中，他汀治疗疗效确切共四十五页≥65岁<65岁治疗相关不良事件阿托伐他汀10mg/天25%21%安慰剂24%27%严重不良事件阿托伐他汀10mg/天1.2%0.9%安慰剂1.6%0.8%因不良事件退出研究阿托伐他汀10mg/天3%2.8%安慰剂3.9%3%肌痛阿托伐他汀10mg/天3.5%4.3%安慰剂4.8%4.7%H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-2384下列事件无一例报道(bàodào)：持续肝酶升高超过X3ULN，持续肌酶升高超过X10ULN，横纹肌溶解CARDS－老年亚组：老年2型糖尿病患者中，他汀治疗(zhìliáo)耐受性良好共四十五页DeedwaniaPetal.Circulation2007;115:700-707多中心、随机(suíjī)、双盲、平行组研究65－85岁的冠心病患者随机分组n＝800阿托伐他汀80mg/天普伐他汀40mg/天双盲期随访(suífǎnɡ)12个月疗效的主要指标：48小时HOLTER测定的心肌缺血总持续时间的绝对改变SAGE：针对老年冠心病人群评估强化他汀治疗能否更多获益共四十五页基线(jīxiàn)12个月3个月DeedwaniaPetal.Circulation2007;115:700-707113.581.4*70.8*124.375.3*78.7*140120100806040200心肌缺血总持续时间（分）立普妥80mg（n=408）普伐他汀40mg（n=396）*与基线(jīxiàn)相比P<0.001基线LDL-C：147.5mg/dl，阿托伐他汀治疗12个月降低55.4%两治疗组心肌缺血持续时间均显著缩短共四十五页DeedwaniaPetal.Circulation2007;115:700-7070369121595908580100随机(suíjī)分组后时间（月）全因死亡(sǐwáng)（％）HR,0.33;95%CI,0.13,0.8367%P=0.014强化他汀治疗更明显降低老年冠心病患者的全因死亡风险共四十五页Circulation2007;115;700-707;立普妥80mg（n=446)普伐他汀40mg（n=445)P值≥1次不良事件n（%）273（61.2%）287（64.5%）0.31因不良事件退出n（%）*48（10.8%）46（10.3%）0.84严重不良事件n（%）90（20.2%）103（23.1%）0.28ALT/AST>3XULNn（%）19（4.3%）1（0.2%）<0.001CK>10XULNn（%）0（0）1（0.2）0.32*包括主要不良心脏(xīnzàng)事件SAGE：即使阿托伐他汀80mg强化(qiánghuà)治疗耐受性依然良好共四十五页阿托伐他汀强化(qiánghuà)治疗更明显地降低了老年患者的主要心血管事件和死亡，但是在降低缺血时间方面，两组没有显著差异这种对死亡与主要急性心血管事件和对缺血的作用差异，暗示LDL-C对缺血和主要急性心血管事件的作用机制也许不同SAGE表明，他汀强化治疗对老年冠心病患者有益Circulation2007;115;700-707;SAGE结论(jiélùn)共四十五页调脂治疗防治冠心病的临床(línchuánɡ)益处不受年龄的影响，对于老年心血管危险人群同样应积极调脂治疗由于老年人罹患心血管病的绝对危险度高于一般人群，其调脂治疗的收益可能更好中华(Zhōnghuá)心血管病杂志2007;35(5):390-4332007中国成人血脂异常防治指南：共四十五页积极(jījí)谨慎老年人血脂异常(yìcháng)治疗原则共四十五页部分老年人可能存在肝肾(ɡānshèn)功能减退，可影响调脂药物的代谢，使药物不良反应增加老年患者常存在多种疾病，常合并使用多种药物，应重视药物间的相互作用血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识。中华内科(nèikē)杂志2010;49(6):535-5422010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识老年人的体质特点需要谨慎共四十五页老年人：“随着年龄的增加，肌肉质量(zhìliàng)下降，老年患者肌病的风险可能增加。此外，老年患者普遍存在多重用药，药物相互作用的机会增加”老年人的体质(tǐzhì)特点需要谨慎美国脂质协会（NLA）他汀类药物安全性工作组2014更新共四十五页积极谨慎肝脏(gānzàng)安全性肾脏安全性肌肉安全性药物相互作用老年人血脂异常(yìcháng)治疗原则共四十五页已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2012年2月28日FDA发布声明(shēngmíng)：

放宽他汀类药物对肝酶监测的要求共四十五页使用他汀类药物治疗后不对肝酶进行监测，是否有未预料到的安全问题发生？答：否。推荐强度：A（强度推荐）。证据质量：低。2012年，FDA发布了《关于降胆固醇他汀类药物安全说明书的重大修改》的通知内容如下：“说明书中已删除对服用药物治疗的患者做常规肝酶水平检测的内容。现建议在开始使用他汀类药物治疗前对患者进行肝酶检验，并将其作为临床指征。他汀类药物造成患者严重肝损伤的情况较罕见，且因个体差异而无法预见，而对肝酶的常规监测也无法有效地发现及预防此类肝脏损害”。NLA他汀类药物专家组也认为无有效证据支持常规肝功能的监测。CohenDE,etal.AmJCardiol2006;97(8A):77C-81C.肝脏美国(měiɡuó)脂质协会（NLA）他汀类药物安全性工作组2014更新共四十五页一般(yībān)人群:每增加10岁GFR减少约10ml/min/1.73m2

1CHD患者:2年减少4.2mL/min/1.73m2

2

4年减少5.0mL/min/1.73m2

35年减少6.7mL/min/1.73m2

4ALLHAT研究中，心血管高危患者即使血压控制良好，4年中eGFR仍降低2.9-7.6mL/min/1.73m2

5

NKFPrimeronKidneyDiseases.2nded.,1998KorenMJ,etal.JAmCollCardiol.2005;45(suppl):391AAthyrosVG,etal.JClinPathol.2004;57:728-34CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-16ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-97年龄相关的肾功能减退：老年患者(huànzhě)不可回避的问题共四十五页老年人使用他汀类药物应同时认真评估肾功能情况(qíngkuàng)，关注肾功能变化，及时调整药物剂量和种类血脂异常老年人使用(shǐyòng)他汀类药物中国专家共识。中华内科杂志2010;49(6):535-5422010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识共四十五页NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30的患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整立普妥<15<30美国肾脏基金会指南(zhǐnán)：慢性肾功能不全患者的他汀剂量调整辛伐他汀不需调整(tiáozhěng)严重肾病患者初始剂量5mg/d老年患者应注意选择肾脏安全性好的他汀共四十五页老年人他汀治疗出现肌肉症状的发生率是0.8％-13.2％老年人，尤其是瘦小的女性患者，肝肾功能异常、多系统疾病并存、多种药物合用、围手术(shǒushù)期患者容易发生他汀类药物相关的肌病由于老年人的肌无力、肌痛等症状常难以与老年性骨关节和肌肉疾病鉴别，需要根据肌酶的变化确定诊断。血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识。中华内科(nèikē)杂志2010;49(6):535-5422010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识肌肉不良事件：老年人他汀治疗需关注的问题共四十五页国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。

在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。2010年，FDA和SFDA对辛伐他汀肌肉(jīròu)安全性的警告，使他汀肌肉(jīròu)安全性备受关注共四十五页基于2004—2009年FDA不良(bùliáng)事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀评估方法：

使用权威药物主要监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM）肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高；肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.00281242011最新FDA不良事件报告数据分析：瑞舒伐他汀的肌肉安全性值得(zhídé)关注共四十五页PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估(pínɡɡū)指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果瑞舒伐他汀与肌肉不良(bùliáng)事件风险强相关共四十五页

虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得(zhídé)关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124该研究再次提示(tíshì)：他汀肌肉安全性存在差异共四十五页肌痛肌炎横纹肌溶解4%00仅1例患者CK升高(shēnɡɡāo)>10×ULN，且不伴肌肉症状NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676对44项阿托伐他汀高质量研究，共16,495名患者的回顾性分析(fēnxī)证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好共四十五页入选49项阿托伐他汀研究(yánjiū)，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性AmJCardiol2006;97:61–67肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798)阿托伐他汀80mg肌肉(jīròu)安全性与10mg相当共四十五页老年冠心病患者由于常常合并多种危险因素，需要服用多种药物(yàowù)治疗，因此，是否容易发生药物相互反应成为老年冠心病患者选用他汀的另一个评判标准血脂异常老年人使用(shǐyòng)他汀类药物中国专家共识。中华内科杂志2010;49(6):535-5422010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识药物相互作用：老年患者需关注的另一个问题共四十五页药物优势劣势洛伐他汀通用临床证据支持降低事件低效能高药物相互反应临床证据少辛伐他汀通用高效能大量证据支持降低事件和死亡高药物相互反应肌溶解风险高产品说明书大量警告在一项安全性研究和一项事件研究中不如阿托伐他汀普伐他汀通用低药物相互反应大量证据支持降低事件和死亡低效能在一项斑块研究和一项ACS研究中不如立普妥氟伐他汀低药物相互反应低效能临床证据少阿托伐他汀高效能临床证据最多，包括斑块研究、一级预防、二级预防和卒中研究大量安全性证据（即使80mg剂量）效能略低于瑞舒伐他汀和他汀与依折麦布的合剂瑞舒伐他汀高效能有逆转斑块证据临床事件证据少安全问题（未得到证实）DrugsAging2008;25(8):649-664不同他汀优劣势比较：辛伐和洛伐他汀较易发生(fāshēng)药物间相互作用共四十五页服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉(kèlā)霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg吉非