精细有机合成单元反应 与合成设计 第五章

第五章酰基化反应(fǎnyìng)共六十五页第五章酰基化反应(fǎnyìng)在有机化合物分子(fēnzǐ)中的碳、氮、氧、硫等原子上引入脂肪族或芳香族酰基的反应称为酰化反应。RCOZ为酰化剂，Z代表X、OCOR、OH、OR`、NHR`等，GH为被酰化物，G代表ArNH、R`NH、R`O、Ar等。共六十五页5.1N-酰化反应(fǎnyìng)N-酰化是胺类化合物与酰化剂反应，在氨基的氮原子上引入酰基而成为酰胺衍生物，是有机合成中一种(yīzhǒnɡ)重要的方法。常用的酰化剂有羧酸、羧酸酐、酰氯、酯以及烯酮类化合物。胺类的酰化反应有两种目的：一种是将酰基保留在最终产物中；另一种是为了保护氨基。共六十五页(1)羧酸例如甲酸、乙酸、草酸等。(2)酸酐例如乙酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐、1,8-萘二甲酸酐以及二氧化碳(碳酸酐)和一氧化碳(甲酸酐)等。(3)酰氯如光气(碳酸二酰氯)、乙酰氯、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氯氰、三氯化磷、三氯氧磷等。某些(mǒuxiē)酰氯不易制成工业品，这时可用亚硫酰氯在无水介质中作酰化剂，其副产物都是气体，易分离。最常用(chánɡyònɡ)的酰化剂主要有：共六十五页(4)羧酸(suōsuān)酯例如氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯等。(5)酰胺例如尿素、N,N’-二甲基甲酰胺等。(6)其它例如双乙烯酮、二硫化碳等。共六十五页5.1.1N-酰化反应(fǎnyìng)历程Z=OH，OCOR，Cl或OR共六十五页N-酰化反应的难易，与胺类化合物和酰化剂的反应活性，以及空间效应都有密切的关系，氨基氮原子上的电子云密度(mìdù)愈大，空间阻碍愈小，则反应活性愈强。伯胺>仲胺脂肪胺>芳香胺在芳香胺类化合物中，芳环上有给电子取代基时，反应活性增加，反之，有吸电子基团(jītuán)时，反应活性下降。共六十五页酰化反应(fǎnyìng)活性大小：羧酸<酸酐<酰氯芳香族酰氯的反应活性较脂肪族酰氯为低。共六十五页5.1.2用羧酸(suōsuān)的酰化由于羧酸的酰化能力较弱，一般只适用于碱性较强的胺类进行(jìnxíng)酰化。为了平衡向右移，通常取过量的羧酸，或者同时移去反应生成的水。移去反应生成水的方法是在反应中加入甲苯或二甲苯进行共沸蒸馏，脱出水分。也可用化学脱水剂移去反应生成的水，如五氧化磷、三氯氧磷、三氯化磷等。共六十五页1.高温熔融脱水酰化法此法可用于稳定(wěndìng)铵盐的脱水。例如，向冰醋酸中通入氨气生成乙酸铵，然后逐渐加热到180~220℃进行脱水，即得到乙酰胺。用同样方法可制得丙酰胺。此法也可用于高沸点羧酸和胺类的酰化。例如苯甲酸和苯胺逐渐加热到225℃进行脱水可制得N-苯甲酰苯胺。脱水的方法主要(zhǔyào)有以下几种：共六十五页此法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化。例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾(fèiténg)，用精馏法先蒸出含水稀乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得到N-乙酰苯胺。用类似的方法可制得邻甲基乙酰苯胺、对甲基乙酰苯胺、对甲氧基乙酰苯胺等中间体。2.反应精馏(jīnɡliú)脱水酰化法共六十五页此法主要用于甲酸(jiǎsuān)(沸点100.8℃)与芳胺的N-酰化反应。因为甲酸和水的沸点非常接近，不能用一般精馏法分离，所以必须加入甲苯、二甲苯等惰性溶剂，并用共沸蒸馏法蒸出反应生成的水。用此法可制得N-甲酰苯胺、N-甲基-N-甲酰苯胺等中间体。应该指出，有些酰化过程在高温时容易生成焦油物，使产品颜色变深，而且用羧酸不易酰化完全。为了简化工艺过程，常常不使用羧酸，而使用价格较贵的酸酐或酰氯作酰化剂。3.溶剂(róngjì)共沸蒸馏脱水酰化法共六十五页为了加速N-酰化反应，有时需加入少量(shǎoliàng)的强酸作为催化剂。共六十五页关于强酸的催化作用，也有人认为(rènwéi)是帮助酰化剂中的脱离基Z的消除形成酰基正碳离子，从而增大酰化剂的反应活性。共六十五页用于N-酰化的羧酸主要是甲酸(jiǎsuān)或乙酸。共六十五页2-羟基-3-萘甲酸(jiǎsuān)(简称2，3-酸)和苯胺或其衍生物进行N-酰化可得到一系列色酚，用于制备冰染染料。这类酰化反应的通式为：例：共六十五页反应中的2,3-酸是很弱的酰化剂，它与芳胺的酰化过程是在三氯化磷存在(cúnzài)下进行的。按反应时2,3-酸的形态可分为酸式法及钠盐法两种。(1)酸式法酰化的总反应式共六十五页这种酰化反应(fǎnyìng)实际可能按两种途径完成，一种可能是三氯化磷先与2,3-酸生成酰氯，然后再与芳胺发生酰化反应(fǎnyìng)。共六十五页另一种可能(kěnéng)是三氯化磷先与芳胺生成磷氮化合物，然后再与2,3-酸作用。共六十五页（2）钠盐法2,3-酸在氯苯中与碱先中和生成2,3-酸钠盐，蒸出部分氯苯带走反应(fǎnyìng)生成的水，然后再与芳胺及三氯化磷完成酰化反应(fǎnyìng)。共六十五页5.1.3用羧酸(suōsuān)酐的N-酰化反应时没有水生成，因此是不可逆的。酸酐的酰化活性较羧酸为强，除了(chúle)用于酰化脂肪族或芳香族伯胺外，还能用于较难酰化的胺。如仲胺、以及芳环上含有吸电子基团的芳胺类。最常用的酸酐是乙酐。共六十五页乙酐在室温下的水解速度很慢，因此对于反应(fǎnyìng)活性较高的胺类，在室温下用乙酐进行酰化时，反应(fǎnyìng)可在水介质中进行，因为酰化反应(fǎnyìng)的速度大于乙酐水解反应(fǎnyìng)的速度。共六十五页如，从间苯二胺单盐酸盐的水溶液制间氨基(ānjī)-N-乙酰苯胺盐。共六十五页5.1.4用酰氯的N-酰化这类反应是不可逆的。酰氯是比相应的酸酐更活泼的酰化剂。许多酰氯比相应的酸酐容易制备(zhìbèi)，因此常常用酰氯作酰化剂。最常用的酰氯有长碳链脂肪酸的酰氯、芳羧酸氯、芳磺酰氯、光气和三聚氯氰等。共六十五页酰氯都是相当活泼的酰化剂，其用最一般只需要稍稍超过(chāoguò)理论量即可。酰化的温度也不需要太高，有时甚至要在0℃或更低的温度下反应。由于酰化产物常常是固态的，用酰氯的N-酰化反应必须在适当的介质中进行。如果酰氯的N-酰化速度比酰氯的水解速度快得多，反应可在水介质中进行。如果酰氯较易水解，就需要使用惰性有机溶剂，例如苯、甲苯、氯苯、醋酸、氯仿、二氯乙烷等。共六十五页（1）用脂肪(zhīfáng)羧酸酰氯酰化共六十五页（2）用芳羧酸(suōsuān)酰氯及芳磺酰氯酰化共六十五页利用光气作为酰化剂，主要(zhǔyào)来合成脲衍生物及异氰酸酯。（3）用光气(ɡuānɡqì)酰化共六十五页5.1.5用其他(qítā)酰化剂的N-酰化（1）用二乙烯(yǐxī)酮酰化二乙烯酮的工业制法是由乙酸在高温（800oC)下裂解生成乙烯酮，然后再进行二聚而成，乙烯酮与胺的作用，比与羟基化合物的作用快的多，因此可以在羟基存在下使氨基选择性酰化。乙酰乙酰芳胺共六十五页共六十五页（2）用三聚(sānjù)氯氰酰化三聚氰酰氯是三聚氰酸的三酰氯。在三聚氰酰氯分子中，三个氯原于依次与胺或氨的反应活性是不同的。三聚氰酰氯本身相当活泼，一酰化时要在0℃左右进行。在三氯苯环上引入一个给电子的氨基后，另外(lìnɡwài)两个氯原子的反应活性下降，所以选择合适的反应温度和水介质的pH值，可以制得一酰化物、二酰化物或三酰化物。共六十五页共六十五页5.1.6N-酰化反应(fǎnyìng)终点在芳胺的酰化产物中，未反应的芳胺能够发生重氮化，而酰化物则不能。利用这一特性可在滤纸上作渗圈试验，定性(dìngxìng)检查酰化终点。此外利用重氮化方法还可以进行定量测定，用标准亚硝酸钠溶液滴定末反应的芳胺控制其含量在0.5%以下。共六十五页5.1.7酰基的水解(shuǐjiě)酰基的水解(shuǐjiě)稳定性：PhCO->CH3CO->HCO-共六十五页5.2C-酰化反应(fǎnyìng)C-酰化是在芳环上引入酰基，制备芳酮或芳醛的反应过程，它是以酰卤或酸酐(suāngān)为酰化剂，对芳环进行亲电取代的反应，属于F-C反应中的重要一类。共六十五页5.2.1C-酰化反应(fǎnyìng)历程共六十五页不管是那一种反应历程，生成的芳酮总是和AlCl3形成1：1的络合物。因为络合物中的AlCl3不能再起催化作用，所以每摩尔酰氯在理论上要消耗(xiāohào)1molAlCl3。实际上要过量10~50%。共六十五页当用酸酐(suāngān)作酰化剂时，它首先与AlCl3作用生成酰氯。酸酐参与酰化反应(fǎnyìng)，理论上需消耗2摩尔三氯化铝。共六十五页5.2.2影响(yǐngxiǎng)因素5.2.2.1被酰化物的结构(jiégòu)当芳环上有给电子基时，酰化反应就容易进行。因为酰基的立体位阻比较大，所以酰基主要地或完全地进入芳环上已有取代基的对位。当对位被占据时，则进入邻位。氨基虽然也是活化基，但是它容易同时发生N-酰化，因此在C-酰化以前应该先对氨基进行过渡性N-酰化加以保护。共六十五页当芳环上有吸电子基时，酰化反应就较难进行。因此，在芳环引入一个酰基后，芳环被钝化不易发生(fāshēng)多酰化、脱酰基和分子重排等副反应。所以C-酰化的收率可以很高。共六十五页共六十五页5.2.2.2酰化剂的结构(jiégòu)酰卤>酸酐(suāngān)>羧酸RCOI>RCOBr>RCOCl>RCOF共六十五页5.2.2.3催化剂路易斯酸，AlBr3催化活性较好。但最常用(chánɡyònɡ)的强催化剂是无水三氯化铝。它的优点是价廉易得，催化活性高，技术成熟。缺点是产生大量含铝盐废液，对于活泼的芳香族化合物在C-酰化时容易引起副反应。质子(zhìzǐ)酸，HF催化活性较好。共六十五页5.2.2.4溶剂(róngjì)在Friedel-Crafts反应中，芳酮-AlCl3络合物大都是固体或粘稠(zhānchóu)的液体，为了使反应物具有良好的流动性，常常需要使用有机溶剂。1.用过量的低沸点芳烃作溶剂例如在由邻苯二甲酸酐与苯制邻苯甲酰基苯甲酸时，可用量6～7倍的苯作溶剂，因为苯易于回收利用。共六十五页2.用过量的酸化剂作溶剂(róngjì)例如3，5-二甲基叔丁苯在用乙酐酰化时可以用冰醋酸作溶剂。3.另外(lìnɡwài)加入适当的溶剂常用的有机溶剂有硝基苯、二氯乙烷、四氯化碳、二硫化碳和石油醚等。

硝基苯能与AlCl3形成络合物，该络合物易溶于硝基苯而呈均相。但其活性低，只用于对AlCl3催化作用敏感的反应。

二硫化碳不能溶解AlCl3，是非均相反应。且二硫化碳不稳定，常含有其他硫化物而有恶臭，因此只用于需要温和条件的情况。二氯乙烷虽然不能溶解AlCl3，但是能溶解酰氯与AlCl3的络合物，因此是均相反应。但应该注意在较高温度下，它可能会参与芳环上的取代反应。石油醚也不能溶解AlCl3，但是它相当稳定，可用作由异丁苯与乙酰氯制对异丁基苯乙酮的溶剂。溶剂还会影响酰基进入芳环的位置。

共六十五页5.2.3用酰氯的C-酰化C-酰化反应生成的芳酮与三氯化铝的络合物需用水分解，才能分离出芳酮。水解时要释放较大热量，故酰化产物放入水中阶段特别小心，避免(bìmiǎn)局部过热。共六十五页

脂肪族酰卤中烃基的结构对反应(fǎnyìng)影响较大，当酰基的α-碳原子是叔碳时，容易在AlCl3作用下形成叔碳正离子而使反应所得产物主要是烷基化物。共六十五页5.2.4用羧酸(suōsuān)酐的C-酰化用二元酸酐进行苯环(běnhuán)的C-酰化是一类重要的反应。共六十五页Clemmensen还原(huányuán)羧酸(suōsuān)的C烷基化共六十五页5.2.5用其他(qítā)酰化剂的C-酰化由于(yóuyú)含有羟基、甲氧基、二烷氨基、酰氨基的芳香族化合物都比较活泼，为了避免C-酰化时发生副反应。通常选用温和的催化剂，例如无水氯化锌，有时也选用聚磷酸。共六十五页Hoesch反应(fǎnyìng)（间接酰化）

腈类化合物与氯化氢在路易斯酸氯化锌催化下，与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应，可生成(shēnɡchénɡ)相应的酮亚胺，再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮的反应。其他酰化反应共六十五页机理(jīlǐ)共六十五页Gattermann反应(fǎnyìng)(Hoesch反应(fǎnyìng)的特例)一种(yīzhǒnɡ)方法是氰化氢法，即以氢氰酸和氯化氢为酰化剂，氯化锌或三氯化铝为催化剂，使芳环上引入一个甲酰基。共六十五页共六十五页另一种(yīzhǒnɡ)方法是用一氧化碳和氯化氢在催化剂三氯化铝、氯化亚铜存在下，与芳环反应使芳环上引入一甲酰基。此法被称作一氧化碳法。共六十五