精神药理及精神科药物治疗

精神(jīngshén)药理及精神(jīngshén)科药物治疗苏州市广济医院(yīyuàn)杨小男2024/9/241105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识精神(jīngshén)药理学（psychopharmacology）或称神经精神药理学（neuro-psychopharmacology）是研究药物与机体，特别是中枢神经系统及其高级部位相互作用的科学。是药理学发展的一个新的重要分支，它来源于临床实践，又直接为临床服务。2024/9/242105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识

凡对中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统具有较高亲和力，并能直接影响机体知觉、记忆、思维、行为和情绪等心理过程的药物称为精神药物（psychotropics）。主要分为两部分：1拟精神药物，也称致幻药。2抗精神异常药物（包括抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药和抗焦虑药等）。2024/9/243105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识精神药理学的任务1探讨精神药物的作用原理和规律，以指导临床合理用药，并对精神病人进行(jìnxíng)有效防治。2通过药物作用机理的研究，探讨精神病的病理生理和可能的发病原理，为新药研制和精神病病因学的研究提供线索。2024/9/244105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识目前(mùqián)常用分类法：a拟精神病药。b治疗用精神药-----抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药和抗焦虑药等2024/9/245105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识精神(jīngshén)药理学兴起和发展史精神药理学成为一门独立学科是在20世纪50年代。50年代前精神病的躯体疗法，包括1917年疟疾疗法30年代胰岛素休克疗法，电休克疗法和精神外科疗法（moniz）。50年代以后出现精神药物疗法2024/9/246105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识1上世纪1951年氯丙嗪的合成。2抗抑郁药的发现第一个是异丙烟肼（原是抗结核病药，因有失眠、兴奋而用于抑郁病人并取得一定疗效），以后又陆续MAIO类。继续(jìxù)寻找化学结构与氯丙嗪、异丙嗪类似的抗组胺药，结果发现了丙咪嗪，1957年kuhn首先报导了该药的抗抑郁效应。3抗焦虑药的发现最早的有乙醇美芬辛----第一个抗焦虑药，1946年合成，作用时间短。利眠宁----1957年合成。1954年NE、E、5-HT的发现，1957年DA的发现，1962年证实DA、5-HT、NE存在于CNS神经元中，推动了精神药理学的发展和药物作用部位及机理的深入研究，70年代又发现苯二氮卓受体，这对焦虑的产生和病因学研究有重要意义。2024/9/247105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识精神药理学的研究方法1实验精神药理学的研究方法1.1一般药理研究（药效动力学研究，药物代谢(dàixiè)动力学研究，毒理学研究，特殊毒理研究）1.2亲精神作用的药理研究2实验精神药物治疗学方法3临床精神药理学研究方法3.1研究计划的制定3.2资料的收集3.3统计学处理4新精神药物的临床试用5体液内药物浓度与临床反应间关系的研究2024/9/248105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识精神药物的药物代谢动力学1药物的体内过程和药物代谢动力学1.1药物的转运（被动、主动）1.2药物的体内过程（吸收、结合、分布、转化或代谢、排泄）1.3药物代谢动力学的基本概念（时-量曲线(qūxiàn)、药物转运速率、药物自血浆的清除及清除率、半衰期、稳态血浓度等）2血/尿液中药物及代谢产物浓度测定2024/9/249105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识精神药物药效学1药物的基本(jīběn)作用和作用的基本(jīběn)规律1.1药物作用的基本类型（兴奋、抑制作用）1.2药物作用的选择性1.3药物作用的个体差异1.4治疗作用和不良反应1.5量-效关系（量-效曲线、药物的剂量与效能、药物治疗指数和安全范围）2药物作用的机制3药物作用的受体学说4精神药物的作用机制2024/9/2410105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识4精神药物的作用机制4.1乙酰胆碱及其受体（乙酰胆碱的生物合成、贮存、释放(shìfàng)和灭活，乙酰胆碱受体，中枢乙酰胆碱功能）4.2去甲肾上腺及肾上腺受体4.3多巴胺及其受体其受体4.5GABA及其受体4.6抗精神失常药物的作用与中枢神经介质及受体的关系（抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药）2024/9/2411105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识影响药物作用的因素和临床用药原则(yuánzé)1影响药物作用因素：年龄、性别、遗传、种族、精神因素、病理状态、生物节律、环境、药物的相互作用2临床用药原则：选药、选剂量、选给药途径、给药方案与疗程2024/9/2412105共一百零六页精神(jīngshén)药理学的基础知识临床药效评价1病例选择2研究计划制定3药效评价工具4疗效标准(biāozhǔn)5资料分析2024/9/2413105共一百零六页精神科药物(yàowù)治疗抗精神病药抗抑郁药抗躁狂药抗焦虑药益智(yìzhì)药其他（抗癫痫药与抗惊厥药、抗震颤麻痹药、精神兴奋药）儿童精神药理学（用药特点）老年精神药理学（用药特点）2024/9/2414105共一百零六页精神科药物(yàowù)治疗抗精神病药（传统、非典型）传统抗精神病药物氯丙嗪：半衰期8-35小时，肝脏代谢，诱导(yòudǎo)肝脏酶氟哌啶醇：半衰期15-25小时，肝脏代谢，哌迷嗪：（用在抽动症患者）6-20mg每日舒必利：半衰期8小时，D2、D3拮抗，D增加更新（苯海索）：诱导肝脏酶，降低抗精神病药物血浓度2024/9/2415105共一百零六页精神科药物(yàowù)治疗非典型抗精神病药5HT、DA平衡拮抗(jiékànɡ)：利培酮、齐拉西酮多受体拮抗：氯氮平、奥氮平、喹硫平D2、D3拮抗：（舒必利）、氨磺必利、瑞莫比利DA部分激动5HT2A拮抗5HT1A激动剂：阿立哌唑2024/9/2416105共一百零六页精神科药物(yàowù)治疗

抗精神病药（非典型）利培酮：半衰期3小时，2D6代谢(dàixiè)齐拉西酮：半衰期6-7小时，1/3通过3A4代谢氯氮平：半衰期6-33小时，平均12小时，1A2、2D6、3A4代谢奥氮平：半衰期33小时，1A2、2D6代谢喹硫平：半衰期6小时，3A4代谢氨磺必利：半衰期17小时，代谢少，直接肾脏排泄阿立哌唑：半衰期75小时，2D6、3A4代谢2024/9/2417105共一百零六页精神科药物(yàowù)治疗2024/9/2418105共一百零六页精神科药物(yàowù)治疗抗抑郁药MAOIs（吗氯贝胺等）TCAs（阿米替林、氯米帕明等）SSRIs（氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、帕罗西汀）文拉法辛度洛西汀NaSSAs（米氮平）SARIs（曲唑酮）褪黑激素(jīsù)受体激动、5HT拮抗剂噻柰普汀圣约翰草2024/9/2419105共一百零六页SSRI五朵金花的分子结构(fēnzǐjiéɡòu)模拟图SRICYP1A2CYP2C193激动(jīdòng)Sigma-1受体抑制褪黑素降解与其他受体亲和力低2SRINRIm-AChNOSCYP2D6SRINRI5HT2CCYP2D6CYP3A4SRIDRISRI舍曲林西酞普兰氟西汀帕罗西汀氟伏沙明StahlSM.EssentialPsychopharmacology[M].2000:235-237.WestenbergHG.IntJClinPract.2006;60(4):482-91.vonBahrC.EurJClinPharmacol.2000;56(2):123-7.抑制5-HT再摄取20共一百零六页抗躁狂(zàokuánɡ)药（心境稳定剂moodstabilizer,MS）的定义APA：心境稳定剂是具有抗躁狂和抗抑郁双重作用的药物(1994)，但在2002年第二版中，因未对心境稳定剂的概念形成共识，没有给出确切定义《规范》：心境稳定剂是指一类具有缓解双相障碍躁狂和（或）抑郁的急性发作(fāzuò)的作用，并可预防其复发，但不会促使转相或发作频率增加的药物。2024/9/2421105共一百零六页心境(xīnjìng)稳定剂（MS）的定义

严格意义上心境稳定剂符合下列四项标准有效控制(kòngzhì)躁狂发作有效控制抑郁发作有效预防躁狂复发有效预防抑郁复发BauerMS.etal.AmJPsychiatry.2004;161:3-18.2024/9/2422105共一百零六页心境(xīnjìng)稳定剂的种类传统（公认）的MS：锂盐、丙戊酸盐、卡马西平候选的MS：拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、第二代抗精神病药物(yàowù)（奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮、阿立哌唑）美国FDA批准用于双相障碍的药物：碳酸锂、丙戊酸盐、奥氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑和拉莫三嗪托吡酯和加巴喷丁的疗效有待于进一步研究证实2024/9/2423105共一百零六页锂盐（Lithium）2024/9/2424105共一百零六页有关(yǒuguān)资料Cade于1949年首次发现锂盐能减轻躁狂症状对躁狂的治疗作用急性躁狂的疗效为60-80%预防抗抑郁剂转躁效果较好（转躁率10-12%），优于单用抗抽搐剂或不用(bùyòng)MS者（转躁率约45%）对抑郁的治疗作用对双相抑郁有效，被APA推荐为一线药物对单相抑郁也有一定疗效（56%-96%）对难治抑郁有增效作用预防双相障碍的复发，尤以双相I型首选预防自杀作用用锂时，自杀行为下降85.7%停用锂，自杀危险增加7.5倍2024/9/2425105共一百零六页有关(yǒuguān)资料维持治疗期间血锂应在0.6mmol/L以上不足之处

起效慢（10－14天）对混合状态及快速循环型效果不佳（分别为35%、25%）对严重躁狂、控制兴奋及严重行为障碍效果差对过去躁狂发作4次以上者效果不好与酚噻嗪类合用增加后者的血药浓度，与SSRI合用增加发生5-羟色胺综合征的危险维持治疗患者认知损害和体重增加是最烦人(fánrén)的不良反应安全性差：治疗量与中毒量接近，可引起甲状腺及肾功损害，对孕妇和儿童的影响较大2024/9/2426105共一百零六页适应(shìyìng)证（规范）躁狂或轻躁狂的急性发作及其维持治疗预防双相抑郁的复发及自杀作为(zuòwéi)抗抑郁药的增效剂，治疗难治性抑郁及双相抑郁发作控制激越、冲动行为2024/9/2427105共一百零六页禁忌证（规范(guīfàn)）甲状腺功能低下、心肾功能不全、12岁以下儿童、哺乳妇女及孕妇禁用脑器质疾病、严重躯体疾病及低钠血症慎用老年(lǎonián)及体弱者酌情减量2024/9/2428105共一百零六页临床(línchuánɡ)应用（规范）剂量：成人1000~2000mg/d血浓度：急性(jíxìng)治疗期0.6~1.2mmol/L维持治疗期0.4~0.8mmol/L老年人不超过1.0mmol/L2024/9/2429105共一百零六页注意事项（规范(guīfàn)）中毒早期表现：双手细微震颤变为双手或四肢粗大震颤、共济失调、定向(dìnɡxiànɡ)障碍（血锂超过1.4mmol/L）低盐饮食及失水可增高血锂浓度，增加中毒可能。相反则可影响疗效。长期服用应定期检查甲状腺功能和肾功能药物相互作用氨茶碱、咖啡因可促进锂排泄吡罗昔康可使锂浓度增加锂可降低氯丙嗪的血浓度2024/9/2430105共一百零六页丙戊酸盐（Valproate）2024/9/2431105共一百零六页有关(yǒuguān)资料1966年丙戊酸钠用于治疗双相障碍对各型的治疗作用双相躁狂的疗效41-71%（Bowden等，1994；Pope等，1991）抑郁急性期的疗效42%，预防45%（Calabrase等，1993）混合状态急性期的疗效80%，预防80%快速循环躁狂相的疗效70%，预防80%对严重躁狂的效果(xiàoguǒ)优于锂盐预防双相障碍复发的效果与锂盐相似，但耐受性较好起效较锂盐快，5天后达到有效剂量（Bowden等，1996）有效血浓度应达到有效抗癫痫血药浓度（50～125

g/ml）2024/9/2432105共一百零六页有关(yǒuguān)资料不足之处对双相抑郁效果微弱，不如锂长期(chángqī)服用增加体重药物相互作用：与卡马西平合用时，两者血浓度均降低，与第一代抗精神病药、TCAs及MAOs合用时，本药效果降低丙戊酸盐与锂盐均是美国目前使用最为普遍的心境稳定剂。丙戊酸盐的疗效与碳酸锂相当，是碳酸锂疗效不佳或不能耐受患者较为理想的替换药物2024/9/2433105共一百零六页适应(shìyìng)证（规范）躁狂(zàokuánɡ)或轻躁狂(zàokuánɡ)的急性发作及维持治疗混合发作及快速循环发作及维持治疗2024/9/2434105共一百零六页禁忌证（规范(guīfàn)）造血系统疾病，如血小板减少、白细胞减少禁用肝功能不全、孕妇(yùnfù)、哺乳期禁用肾功能不全减量慎用6岁以下不宜使用2024/9/2435105共一百零六页临床(línchuánɡ)应用（规范）剂量治疗量：600~1200mg/d最大量：1800mg/d维持量：视病情适当减量联用其他(qítā)心境稳定剂、老年人应适当减量有效血浓度50~100

g/ml2024/9/2436105共一百零六页注意事项（规范(guīfàn)）治疗前查血常规、肝功能、肾功能，治疗中每月查血常规一次、每两月查肝肾功能一次出现过敏皮疹、血小板减少或出血、白细胞减少及谷丙转氨酶增高，应停药给予对症处理中毒症状：明显(míngxiǎn)的呕吐、腹泻、肌无力、四肢震颤、共济失调、嗜睡或昏迷药物相互作用与氯硝西泮合用可引起癫痫失神发作与阿司匹林合用使本药血浓度增加与抗凝血药合用增加出血危险与卡马西平合用两药血浓度均降低与多种第一代抗精神病药合用可降低本药疗效与三环抗抑郁剂及单胺氧化酶抑制剂合用可降低本药疗效2024/9/2437105共一百零六页药品(yàopǐn)说明书（赛若菲-圣德拉堡，2008）剂量（抗躁狂）维持量：1000~2000mg/d（德巴金，500mg/片）最大量：3000mg/d血浓度(nóngdù)：50~125

g/ml禁忌对丙戊酸盐、双丙戊酸盐、丙戊酰胺或本品过敏者急性肝炎患者慢性肝炎患者有严重肝炎病史或家族史者，特别是与用药相关的肝卟啉症患者患有尿素循环障碍疾病的患者2024/9/2438105共一百零六页药品(yàopǐn)说明书（赛若菲-圣德拉堡，2008）注意事项肝损多发生在治疗的前6个月，通常在第二至第12周及多药联合抗癫痫治疗期间治疗前及治疗后的前6个月内应定期测定肝功能反映蛋白合成、特别(tèbié)是凝血酶原时间的检验关系最密切。如存在异常低下的凝血酶原时间、特别是合并其它异常（纤维蛋白原和凝血因子显著降低；胆红素增加及转氨酶升高）时需停药注意产生嗜睡的危险，驾驶员或机械操作者服用时应注意药物相互作用禁止与圣约翰草合用可抑制拉莫三嗪的代谢，联用可使严重皮肤反应的风险增加可使卡马西平活性代谢产物的血浓度增加2024/9/2439105共一百零六页卡马西平（Carbamazepine）2024/9/2440105共一百零六页有关(yǒuguān)资料1971年卡马西平用于治疗双相障碍可用于治疗急性躁狂发作适用于碳酸锂治疗无效、或快速循环发作、或混合性发作患者(huànzhě)可与碳酸锂合用，但剂量适当减小没有证据表明卡马西平对双相抑郁有治疗作用不足之处常见眩晕感、头痛、思睡、共济失调少见皮疹，但严重抑制造血系统：白细胞、血小板减少、再障贫血肝酶的诱导剂，与其他药合用时会降低后者的血药浓度2024/9/2441105共一百零六页适应(shìyìng)证（规范）同丙戊酸盐2024/9/2442105共一百零六页禁忌证（规范(guīfàn)）造血系统疾病禁用心、肝、肾功能损害(sǔnhài)

禁用小脑病变禁用孕妇及哺乳妇禁用青光眼及老年患者慎用2024/9/2443105共一百零六页临床应用(yìngyòng)（规范）剂量治疗量：600~1200mg/d维持量：300~600mg/d与锂盐合用应减量有效(yǒuxiào)血浓度6~12

g/ml2024/9/2444105共一百零六页注意事项（规范(guīfàn)）定期检查血常规、肝肾功能及心电图严重不良反应：白细胞减少、再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮、剥脱性皮炎、心脏传动阻滞或充血性心力衰竭药物(yàowù)相互作用氟西汀可升高本血药浓度苯巴比妥、苯妥英、氯硝西泮、丙戊酸盐可降低本药血浓度与锂盐、氟哌啶醇、硫利达嗪合用可增加神经毒性与氯氮平合用可增加白细胞减少的发生2024/9/2445105共一百零六页药品(yàopǐn)说明书（偌华，2007）剂量（抗癫痫）范围：400~1600mg/d常用：400~600mg/d禁忌过敏房室传导阻滞血清铁严重异常(yìcháng)有骨髓抑制史或急性间歇性卟啉症严重肝功能不全2024/9/2446105共一百零六页药品(yàopǐn)说明书（偌华，2007）注意事项建议血液学检测在服药后第一个月每周一次、后5月每月一次、以后每年2~4次服药期间应定期检查肝功能服药期间应定期进行完整的尿液分析和BUN检查驾驶车辆或操纵机器时应小心药物相互作用具有肝脏单胺氧化酶系统的诱导作用具有肝药酶的诱导作用可升高(shēnɡɡāo)本药血浓度的药有：红霉素、竹桃霉素、交沙霉素、异烟肼、维拉帕米、地尔硫卓、右丙氧芬、维洛沙秦、氟西汀、西咪替丁、乙酰唑胺、达那唑、地昔帕明、烟酰胺2024/9/2447105共一百零六页MS作用(zuòyòng)机制的研究进展锂盐、丙戊酸、卡马西平三者都可增加边缘系统GABA-B受体，减少GABA和DA的周转，抑制肌醇转运肌醇耗竭锂盐是肌醇单磷酸酶的非竞争性抑制剂，用药5天内即可耗尽游离的肌醇肌醇耗竭可影响与肌醇循环相关的神经递质和第二信使系统的功能水平(shuǐpíng)锂盐仅影响已激活的肌醇循环系统，而对此系统的基本功能并无影响，故对健康人的心境影响较小2024/9/2448105共一百零六页MS作用(zuòyòng)机制的研究进展糖原合成酶激酶的抑制锂盐和丙戊酸均可抑制糖原合成酶激酶-3（GSK-3），后者是Wnt蛋白信号通路的抑制剂，该通路影响神经元的信号传导Wnt信号和肌醇循环的作用均可导致(dǎozhì)蛋白激酶C的激活，说明以上两种机制存在共同效应锂盐和丙戊酸盐一个新的作用靶位点，即“神经保护蛋白”Bcl-2，长期使用锂盐和丙戊酸盐可使大鼠前额叶Bcl-2水平显著升高。提示心境稳定剂的长期效应可能与其神经营养和保护作用有关。2024/9/2449105共一百零六页MS作用(zuòyòng)机制的研究进展神经营养因子可通过细胞外信号调节激酶（ERK）通路来影响神经发育、神经末梢(shénjīnɡmòshāo)生长、神经元存活和突触适应性锂盐可激活前额叶神经元ERK通路，使齿状回新生细胞增加25％左右，且大部分新生细胞表达神经元皮层特异性的核蛋白丙戊酸盐也可激活前额叶神经元ERK通路，并使皮层神经元的神经末梢生长、神经元发育和存活明显改善2024/9/2450105共一百零六页拉莫三嗪（Lamotrigine）目前(mùqián)已在30多个国家批准用于双相障碍治疗2002年被APA推荐为双相抑郁的一线用药对各型的治疗作用双相抑郁疗效为51%（200mg/天），优于锂盐，转躁率低双相躁狂疗效与锂盐相似（Calabrese等，1991）预防双相Ⅱ型复发的效果与锂盐相似，耐受性优于锂盐，长期用药脱落率低于锂盐快速循环型的维持治疗效果为51%（Calabrese等，2000）难治性抑郁有增效作用2024/9/2451105共一百零六页拉莫三嗪（Lamotrigine）口服易吸收，2.5h血药浓度达峰值，半衰期约24h。主要代谢物为N-葡萄糖醛酸结合物主要不良反应有皮疹（9%）、头痛头昏、共济失调、复视、困倦、无力、恶心及眼球震颤严重不良反应是Stevens-Johnson综合症：一种(yīzhǒnɡ)过敏性红斑病（皮肤、粘膜、心肌），发生率1‰，有致命危险对药酶没有影响。但卡马西平、苯妥英钠等可加速其代谢，使半衰期缩短至14h；而丙戊酸盐可减缓其代谢，使半衰期延长至59h，增加皮疹发生率治疗剂量50mg～200mg/d，常小剂量开始（12.5mg/天），缓慢加量减少药物不良反应的出现，单次或多次服用2024/9/2452105共一百零六页拉莫三嗪说明书（葛兰素史克，2005）用量用法（抗癫痫）：1~2周25mg/d，3~4周50mg/d，维持量100~200mg/d不良反应皮疹(pízhěn)的发生率高达10%，一般发生在前8周严重的、潜在威胁生命的皮疹：Stevens-Johnson综合征、Lyell综合征（中毒性表皮坏死溶解），发生率为1‰，危险因素为12岁以下儿童、初始剂量太高和加量过快、联用丙戊酸钠禁忌：过敏者药物相互作用丙戊酸盐可使本药血浓度升高卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、利福平可降低本药血浓度2024/9/2453105共一百零六页精神科药物(yàowù)治疗2024/9/2454105共一百零六页精神科药物(yàowù)治疗2024/9/2455105共一百零六页益智(yìzhì)药谷氨酸受体拮抗剂（美金刚）胆碱酯酶抑制剂（安理申、诗乐普）促脑代谢(dàixiè)（茴拉西坦、吡拉西坦、二氢麦角碱）2024/9/2456105共一百零六页精神科药物(yàowù)治疗儿童精神药理学（用药特点）药物治疗的一般原则：诊断要正确药物适应症选择合适的药剂量个别化剂量的调节维持(wéichí)用药争取患者与父母或老师的配合2024/9/2457105共一百零六页2024/9/2458现代抗焦虑药物的神经(shénjīng)生物学进展

随着分子生物学和影像学技术的发展，极大地提高了对焦虑的神经生物学机制及治疗药物的认识，促进了焦虑障碍临床药物治疗学的进步，

与此相关的神经生化学、神经内分泌学、神经电生理和神经影像学等技术已经(yǐjing)成为当前药物治疗作用机制研究的重要手段。105共一百零六页2024/9/2459现代抗焦虑药物(yàowù)神经生物学进展1.γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid，GABA)能2.5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能3.5-HT和NE再摄取抑制剂4.多巴胺(dopamine，DA)能5.胆囊收缩(shōusuō)素-B(CCK-B)受体拮抗剂6.促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）拮抗剂7.N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂8.其他作用途径的抗焦虑药物

105共一百零六页2024/9/24601.γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid，GABA)能GABA由谷氨酸合成，是中枢神经系统(xìtǒng)中含量最多、最重要的抑制性神经递质，GABA神经受体是脑内分布最广泛的神经受体，目前根据其受体结构和介导方式的差异可分为GABA-A、GABA-B、GABA-C三种类型。105共一百零六页2024/9/2461GABA-A受体与苯二氮卓类配体75%的GABA-A受体具有苯二氮卓(benzodiazepines，BZD)结合(jiéhé)位点，由α亚基与β亚基和γ亚基以1：2：2的化学计量比结合组成，形成“GABA-BDZ-Cl复合体”。BZD结合位点分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。105共一百零六页2024/9/2462GABA-A受体与苯二氮卓类配体电生理实验证明，它能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应。苯二氮卓类药物与之结合时，引起受体蛋白发生构象变化，促使氯离子通道开放氯离子内流，引起突触后膜超极化和神经元的抑制效应，从而产生抗焦虑的作用。根据(gēnjù)与BZD结合位点的作用表现，相应的配体分为完全激动剂、部分激动剂、反向激动剂和拮抗剂四种。105共一百零六页2024/9/2463GABA-A受体与苯二氮卓类配体

由于BZD结合位点分布广，影响机体(jītǐ)多种生理功能，其完全激动剂的作用也较为广泛，如安定、氟硝西泮不但有明显的抗焦虑作用，也有较强的镇静、肌松、运动不协调等副作用。近年来开发的具有选择性作用于BZD结合位点的一些药物属于部分激动剂，如Ren等发现6-羟基黄酮与含有α2、α3亚基所形成“GABA-BDZ-Cl复合体”在抗焦虑中具有更多优势。105共一百零六页2024/9/2464GABA-A受体与苯二氮卓类配体

外周组织也存在GABA-BZD结合位点,称为外周型BDZ受体，不同的苯二氮卓类药在中枢和外周的亲和力有一定差异。目前发现的在线粒体细胞膜外侧存在BZD结合位点，此类BDZ结合受体已命名为线粒体-地西泮结合抑制剂(DBI)复合受体(mDRC)。mDRC和相应的配体结合通过调节神经类固醇的合成，间接调节GABA和谷氨酸递质的传导，发挥(fāhuī)抗焦虑作用。105共一百零六页2024/9/2465GABA-A受体与神经(shénjīng)类固醇神经类固醇主要包括孕烯诺龙、脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸酯衍生物、孕酮、雌激素、糖皮质激素和睾酮等。神经类固醇参与焦虑、抑郁等应激情绪反应的调控，也参与学习记忆、惊厥、睡眠、进食、神经再生和生物(shēngwù)昼夜节律等的调节。105共一百零六页2024/9/2466GABA-A受体与神经(shénjīng)类固醇

神经类固醇在中枢系统的作用不同于经典的类固醇激素，它主要通过细胞膜受体其作用。这些膜受体有：GABA受体、NMDA受体、5-HT3受体、σ受体和甘氨酸受体。在抗应激作用中，神经类固醇主要通过以下途径发挥作用：①激活GABA-A受体；②抑制(yìzhì)HPG轴和HPA轴；③拮抗内源性皮质酮。105共一百零六页2024/9/2467GABA-A受体与神经(shénjīng)类固醇有人用功能核磁共振对经期妇女进行观察，发现杏仁核的神经活动增加，并与焦虑症时的神经活动变化相同，给予孕酮能够抑制(yìzhì)该部位的兴奋性，这提示孕酮可能通过调节GABA-A受体作用治疗经前期情绪障碍。105共一百零六页2024/9/2468GABA-A受体与神经(shénjīng)类固醇进一步研究发现，怀孕大鼠类固醇激素浓度会影响海马(hǎimǎ)区突触外GABA-A受体的不同亚基的表达发生改变，即δ亚基升高、γ2亚基降低，产后α4亚基表达升高。这说明在齿状回颗粒细胞层，由于脑中神经类固醇激素水平的变化导致GABA-A受体不同亚基表达变化，从而表现出焦虑作用。105共一百零六页2024/9/2469GABA-A受体与神经(shénjīng)类固醇天然神经类固醇由于它们在体内迅速代谢，没有临床应用价值(jiàzhí)，因此神经类固醇经结构修饰后的类似物已成为寻找新型抗焦虑药物的新途径。105共一百零六页2024/9/2470GABA-B受体及配体GABA-B受体是一种G蛋白偶联受体，它是由7个亚单位(dānwèi)组成的跨膜受体，能选择性地被氯苯氨丁酸激活，不受苯二氮卓类影响。105共一百零六页2024/9/2471GABA-B受体及配体大鼠十字高架迷宫实验结果显示，给予GABA-B受体激动剂巴氯芬(BACL)后，开臂时间增加，表现出抗焦虑作用(zuòyòng)，而给予GABA-A受体激动剂异鹅羔胺（MUSC）后，则表现出焦虑样行为。105共一百零六页2024/9/2472GABA-B受体及配体通过食物抑制试验，两种激动剂都降低了进食潜伏期，表现出抗焦虑的作用，提示二种受体激动剂的抗焦虑作用不同(bùtónɡ)，且BACL更具量效依赖关系。105共一百零六页2024/9/2473GABA-B受体及配体近来有研究者开始关注GABA-B受体变构增强(zēngqiáng)剂，CGP7930是一种变构增强剂，具有双向调节海马区CAI突触传导的作用。通过微电极记录分析发现，它能增强对BACL诱导的突触抑制调制作用，同时没有明显的突触兴奋作用，这说明与GABA-B受体的激动剂相比，GABA-B受体的增强剂可能更值得探讨.提示其变构增强剂可能为新型抗焦虑药的研发提供了新思路。105共一百零六页2024/9/2474GABA-B受体及配体最新研究发现GABA-B受体拮抗剂也有抗焦虑的作用。这有可能与GABA-B受体分布于神经末梢有关，突触后GABA-B受体表现出抑制，突触前GABA-B受体表现出兴奋，作为(zuòwéi)异受体或者自身受体发挥着激动或者拮抗的作用。105共一百零六页2024/9/24752.5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能5-HT在焦虑障碍的神经生物学机制中占有重要的地位。不同类型的应激导致5-HT在前额叶皮层、伏隔核、杏仁核和外侧下丘脑的代谢更新加快。5-HT能的释放可能诱发焦虑同时(tóngshí)也具有抗焦虑作用，这取决于作用部位以及受体亚型。就目前的研究来看，与抗焦虑作用密切相关的主要有5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3等受体。105共一百零六页2024/9/2476

5-HT1A受体激动剂5-HT1A受体在突触前膜和突触后膜均有分布，突触前膜5-HT1A受体属自身受体,主要位于中缝核5-HT能神经元胞体和树突处，对5-HT系统(xìtǒng)起负反馈调节作用，其激活能抑制5-HT神经元电活动，减少突触前膜5-HT的释放。105共一百零六页2024/9/2477

5-HT1A受体激动剂动物实验证明,突触前膜5-HT1A选择性拮抗剂WAY100635能缓解NMDA受体拮抗剂地佐环平造成的猴认知功能的损害。5-HT1A受体是5-HT系统神经传递的重要调节因素，其功能失调与焦虑密切相关。动物实验证实：5-HT1A基因缺陷的小鼠出现焦虑样行为增多。正电子发射断层摄影术(PET)研究发现惊恐障碍（PD）和社交焦虑障碍(SAD)患者(huànzhě)的5-HT1A受体结合率降低，创伤后应激障碍(PTSD)患者中5-HT1A受体的结合率不受影响。105共一百零六页2024/9/2478

5-HT1A受体激动剂5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮和坦度罗酮，与5-HT1A受体具有较强的亲和力，能够(nénggòu)激活突触前5-HT1A受体，抑制神经元放电，减少5-HT的合成与释放，同时对突触后5-HT1A受体具有部分激动作用而发挥抗焦虑作用。相对而言坦度罗酮无明显的DA拮抗作用，比丁螺环酮显示出更强的抗焦虑作用，因这类药物无耐受性和依赖性，停药后无戒断反应，与其他苯二氮卓类药物无交叉耐受,临床的应用逐渐增多。105共一百零六页2024/9/2479

5-HT2A和5-HT2c受体拮抗剂

5-HT2A和5-HT2c受体均是一种典型的G蛋白(dànbái)偶联受体。动物实验证实均与焦虑和行为异常有关。动物实验研究发现基底外侧核的5-HT2A受体的激活可发生焦虑。105共一百零六页2024/9/2480

5-HT2A和5-HT2c受体拮抗剂

用微点阵(diǎnzhèn)分析单个延长应激（SPS）大鼠和对照组大鼠的杏仁核受体基因表达，在SPS的7天后用实时PCR（IT-PCR）检测发现5-HT2c受体在SPS大鼠杏仁核的表达过度，给予选择性的5-HT2c受体拮抗剂FR260010可以显著抑制SPS大鼠的增强反应。因此，杏仁核的5-HT2c受体与焦虑及行为异常的发展密切相关。105共一百零六页2024/9/2481

5-HT2A和5-HT2c受体拮抗剂

近年正在研制(yánzhì)的5-HT2受体拮抗剂富马酸德伦环烷（deramciclanefumarate）被认为是新一类的抗焦虑药，这类拮抗剂也为治疗创伤后精神障碍提供了新的途径。105共一百零六页2024/9/2482

5-HT3受体拮抗剂

5-HT3受体由4～5个亚基围成的离子通道，是5-HT受体家族(jiāzú)唯一的配体门控离子通道受体。105共一百零六页2024/9/24835-HT3受体拮抗剂大鼠和人脑的放射自显影研究证实在杏仁外侧核的5-HT3受体密度很高，在大多数焦虑(jiāolǜ)实验将5-HT3受体拮抗剂注射到大鼠的基底外侧核可以产生抗焦虑样的效应。105共一百零六页2024/9/24845-HT3受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂L365260、奥丹西隆等在试验(shìyàn)中已显示出与地西泮有相同的抗焦虑作用，因而这类药物正在成为抗焦虑药研究的一个重要方向。105共一百零六页2024/9/24853.5-HT和NE再摄取(shèqǔ)抑制剂

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIS）、去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSAS）、三环类抗抑郁药（TCAS）等在治疗各种焦虑障碍时均显示(xiǎnshì)出相当程度的抗焦虑作用。105共一百零六页2024/9/2486

5-HT和NE再摄取(shèqǔ)抑制剂这些药物的抗焦虑作用目前认为主要是通过增强5-HT功能抑制(yìzhì)杏仁核的过度兴奋作用有关，或者是通过激活α1受体，上调5-HT功能抑制杏仁核的兴奋性促使焦虑缓解。105共一百零六页2024/9/24874.多巴胺(dopamine，DA)能DA向前额叶皮层中部的投射路径似乎对应激最为敏感。应激的强度和时间上的增加(zēngjiā)可以引起其他接受DA投射神经核DA的释放和代谢的增强。105共一百零六页2024/9/2488多巴胺(dopamine，DA)能脑毁损实验提示在焦虑-恐惧神经回路中，前额叶皮层中部DA神经的毁损或DA递质释放减少会延迟条件化恐惧反应的消除。增强前额叶皮层中部DA的释放有利于消除恐惧反应。有研究发现，惊恐障碍患者表现出对DA激动剂阿片(āpiàn)吗啡的反应更明显。SPECT研究显示，社交焦虑障碍患者的DA受体结合减少。105共一百零六页2024/9/2489多巴胺(dopamine，DA)能研究提示，前额叶皮层中部的DA释放在一定范围内能够促进调节性反应,促进条件化记忆的消除，而过度的释放则可以产生习得性无助行为，而释放的减少可延迟条件化恐惧反应的消除，因而认为选择性DA激动似乎具有特定的抑制焦虑(jiāolǜ)反应作用。105共一百零六页2024/9/24905.胆囊(dǎnnáng)收缩素-B(CCK-B)受体拮抗剂CCK受体有A、B两种亚型，在中枢主要CCK-B受体，介导神经元放电、疼痛和焦虑。另有大量研究证实，CCK-8s(硫酸化的8肽缩胆囊素)和CCK-4同时(tóngshí)调节焦虑，但二者之间相互拮抗。CCK-B受体拮抗剂具有阻断由CCK-4诱发的焦虑反应。105共一百零六页2024/9/2491胆囊(dǎnnáng)收缩素-B(CCK-B)受体拮抗剂有研究发现，给人注射CCK-4会产生类似焦虑和惊恐等特殊感觉。Bradwejn等通过给惊恐障碍患者和健康人分别注射CCK-4，结果(jiēguǒ)一定剂量的CCK-4诱发惊恐发生率病例组100%，对照组仅47%，提示CCK是人类正常焦虑反应的调节剂和中介者。105共一百零六页2024/9/2492胆囊(dǎnnáng)收缩素-B(CCK-B)受体拮抗剂在动物及人体内使用(shǐyòng)CCK-B受体激动剂能够促进肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌升高。应该说CCK-B受体拮抗剂具有长效抗焦虑作用，该类化合物作用选择性高、疗效好，是很有研究前景的新型抗焦虑药。105共一百零六页2024/9/24936.促肾上腺皮质激素释放(shìfàng)因子（CRF）拮抗剂

CRF在下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴在焦虑相关的行为和应激反应中具有重要(zhòngyào)作用，应激增加了下丘脑的CRF水平，从而激活了HPA轴、增加了可的松和DHEA的释放。105共一百零六页2024/9/2494促肾上腺皮质激素释放(shìfàng)因子（CRF）拮抗剂

含有CRF的神经元遍布整个大脑，包括前额叶、扣带回、杏仁核的中心核、伏隔核、中脑(zhōngnǎo)导水管周围灰质、脑干含有NE神经的蓝斑核以及含有5-HT细胞体的背侧中缝核。这些不同区域的CRF分泌直接激活了靶器官。105共一百零六页2024/9/2495促肾上腺皮质激素释放(shìfàng)因子（CRF）拮抗剂

急慢性应激均可增加蓝斑和脑室(nǎoshì)周围下丘脑区域的CRF水平，受CRF影响的行为，如增加声音惊吓反应、活动增加（不安）等在动物模型上均可能被观察到，和慢性焦虑患者症状类同。CRF在杏仁核的中央神经元和邻近的纹状体末端神经元“汇合处”起着重要的调节作用，这些区域和前脑、脑干结构直接相联。105共一百零六页2024/9/2496促肾上腺皮质激素释放(shìfàng)因子（CRF）拮抗剂

CRF通过已激动的杏仁核中央神经元加强双向的传输，促进和加剧焦虑、惊恐的生理、情绪和认知症状。CRF系统活动性增强，内脏感觉的刺激很快地传送到大脑皮层，产生了灾难性评价，灾难性认知通过杏仁核中央神经元的过度活动很快地引起一个自动反应，导致行为(xíngwéi)和生理变化，这样构成了焦虑状态的症状。105共一百零六页2024/9/2497促肾上腺