第三节-药代动力学2

1第二章作者：单位：药物代谢动力学一、药物的跨膜转运及药物运转体二、药物的吸收第一节药物的体内过程三、药物的分布四、药物的代谢五、药物的排泄四、药物的代谢第一节药物的体内过程代谢是指药物在体内发生化学结构的改变，又称为生物转化（biotransformation）。肝脏局部血流量高且含有大部分的代谢酶，是药物代谢主要器官，其他器官如肠、肾、肺、脑、皮肤、肠道菌群等也对药物也具有不同程度的代谢能力。代谢药物药理活性减弱或消失药理活性增强或产生毒性绝大多数少数第一节药物的体内过程（一）代谢的方式药物体内代谢分为Ⅰ相反应

（phaseⅠreaction）

和Ⅱ相反应

（phaseⅡreaction）。①Ⅰ相反应：是引入新的基团或除去原有小基团

（—OH、—COOH、—NH2或—SH）

的官能团反应，包括氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis）等反应。其主要由肝微粒体混合功能氧化酶系统（mixed-functionoxidasesystem）及存在于细胞质、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。该反应使大部分药物的药理活性灭活，但也有少数药物被活化而作用增强，甚至形成毒性的代谢物。四、药物的代谢第一节药物的体内过程Ⅰ相反应（1）氧化：氧化是最常见的代谢反应。氧化反应的类型有硫氧化、氮氧化、环氧化、胺氧化、烯氧化、醇氧化等。例如，苯巴比妥羟基化后形成对羟基苯巴比妥。（2）还原：主要反应类型有硝基还原、羰基还原、偶氮还原、脱卤还原、醛类还原等。例如，氯硝西泮（pàn）的硝基还原、水合氯醛的还原反应等。（3）水解：主要反应类型包括酯键水解、酰键水解、糖苷水解等。例如，阿托品被血浆中的酯酶水解、普鲁卡因胺被血浆中的酰胺酶水解等。许多组织中广泛存在蛋白酶及肽酶，它们能水解多肽类药物，随着蛋白质及肽类药物的不断增加，这些反应也越来越受到重视。四、药物的代谢第一节药物的体内过程Ⅱ相反应为结合（conjugation）反应，是药物或I相反应代谢产物与体内某些内源性小分子结合的反应，如葡糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、乙酰化、甲基化等反应；II相反应生成极性和水溶性更高的代谢产物，利于迅速排出体外。共性：①由体内提供结合基团或结合物；②多数结合基团或结合物需预先活化；③反应时需机体提供能量；④反应酶多数是非微粒体酶的专一性酶。四、药物的代谢第一节药物的体内过程（1）葡糖醛酸结合：是最多见的结合反应。尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）是糖基的活性供体，它主要与药物的—OH、—COOH、—NH2或—SH等结合，可生成不同类型的葡糖醛酸苷，其催化酶是尿苷-5′-二磷酸葡糖醛酰转移酶（UGT）。（2）硫酸结合：含有醇、酚、芳香胺等药物可作为硫酸结合的底物，硫酸转移酶（ST）是其催化酶。（3）乙酰化：某些药物的氨基在N-乙酰转移酶（NAT）催化下可与乙酸结合。与结合代谢后的常见结果相反，药物乙酰化后常使水溶性降低，易形成结晶。NAT的活性在人群中差异较大，其药物代谢速率可分为快代谢型和慢代谢型两类。四、药物的代谢第一节药物的体内过程（4）甲基化：甲基化包括N、O、S的甲基化，催化酶为甲基转移酶（methyltransferase）。甲基供体为S-腺苷蛋氨酸。甲基化反应生成的代谢产物极性降低，不利于排泄。（5）甘氨酸及谷氨酰胺结合：某些药物的羧基与辅酶A结合形成酰基辅酶A，然后在酰基转移酶催化下与甘氨酸及谷氨酰胺结合。甘氨酸主要与含羧基化合物结合。（6）谷胱甘肽结合：在谷胱甘肽-S-转移酶（GST）催化下，还原型谷胱甘肽与某些卤化有机物、环氧化物等结合，形成水溶性结合物。该结合物可进一步转化，最后形成硫醚氨酸而从胆汁或尿中排出。四、药物的代谢第一节药物的体内过程（二）药物代谢酶药物代谢依赖于代谢酶的催化，主要包括专一性酶和非专一性酶。1.专一性酶如胆碱酯酶、单胺氧化酶等，它们只能转化乙酰胆碱和单胺类等一些特定的药物或物质。2.非专一性酶是一种肝微粒体混合功能氧化酶系统（mixed-functionoxidasesystem），一般称为“肝脏微粒体细胞色素P450酶系统”，简称“肝微粒体酶”。该系统中最主要的是细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）。CYP450存在于肝脏中肝细胞内质网上，在肾、小肠黏膜、肾上腺、肺及皮肤等组织中也有CYP450存在。四、药物的代谢第一节药物的体内过程CYP450简介CYP450是一个基因超家族（superfamily）。一般认为，同一家族的氨基酸序列应有40%以上是一致的，而同一亚家族内蛋白质的氨基酸序列应有55%以上的一致性。CYP450基因超家族命名的原则是：以

CYP开头，其后所连接的阿拉伯数字表示基因家族，紧接的大写英文字母表示亚家族，最后的阿拉伯数字表示某个

CYP450酶的基因号码。肝药酶特性：①选择性低，不同亚型的

CYP450能催化同一底物，而多种底物可被同一种的

CYP450所代谢。②变异性大，个体差异大。③活性易受遗传、年龄、性别、疾病状态等多种因素的影响。四、药物的代谢第一节药物的体内过程（三）代谢的影响因素1.生理因素

（1）种属：同一种药物在不同物种间的代谢存在种属差异。（2）种族：药物代谢在人群中存在明显的个体差异。由种族或家族遗传特性所引起的遗传学差异可导致肝药酶活性在不同人群或个体的强弱差异。四、药物的代谢第一节药物的体内过程药物代谢酶的遗传多态性药物代谢酶的遗传多态性（geneticpolymorphism）是遗传学差异最重要的表现，指的是一个或多个等位基因发生突变而产生遗传变异，在人群中呈不连续多峰分布，导致代谢药物的能力明显不同。不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异，会改变药物的疗效或毒性。根据人体对某些药物代谢的强度与速度不同，可将人群分为强（快）代谢者与弱（慢）代谢者等。例如，主要由CYP2D6介导的异喹胍（kuíguā）的羟化代谢在人群中有快、慢代谢两种人群。四、药物的代谢第一节药物的体内过程（3）年龄：不同年龄阶段对药物的代谢可能有明显差异。例如，儿童的代谢功能尚未发育完全或代谢酶活性非常低，老年人的代谢功能减弱，多数情况下不仅药效高，而且容易产生毒性。（4）性别：性别对药物代谢的影响主要受激素的控制。例如，CYP3A4在女性体内的代谢活性可能高于男性。四、药物的代谢第一节药物的体内过程2.病理因素疾病状态能影响药物的代谢，而肝脏疾病是影响药物代谢的最主要病理因素。3.环境因素环境中存在的许多物质（如药物或食物等）可以使肝药酶活性增强或减弱，改变药物和代谢物的浓度，进而影响药物作用的强度与持续时间。代谢环节的药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节发生的药物-药物相互作用（drug-druginteraction，DDI）。四、药物的代谢第一节药物的体内过程根据对药物代谢酶的作用结果可分为：（1）酶诱导作用（enzymeinduction）：某些化学物质能提高肝药酶的活性，使药物代谢加快。酶诱导作用能够缩短药物的半衰期、加速药物的代谢、降低其血药浓度以及增加其代谢产物浓度。具有肝药酶诱导作用的化学物质称酶诱导药（enzymeinducer），如苯巴比妥等。四、药物的代谢第一节药物的体内过程根据对药物代谢酶的作用结果可分为：（2）酶抑制作用（enzymeinhibition）：某些化学物质能抑制肝药酶的活性，使药物代谢减慢。酶抑制作用可延长药物的半衰期、减慢药物的代谢、升高其血药浓度以及减少其代谢产物浓度。具有酶抑制作用的化学物质称为酶抑制药（enzymeinhibitor），如酮康唑等。四、药物的代谢临床上常用的CYP450诱导药与抑制药第一节药物的体内过程CYP450诱导药抑制药CYP3A4苯巴比妥、苯妥英钠、地塞米松、卡马西平、利福平、醋竹桃霉素、咪达唑仑酮康唑、孕二烯酮、西咪替丁、伊曲康唑、红霉素、三乙酰竹桃霉素、葡萄柚汁CYP2C9苯巴比妥、利福平磺胺苯吡唑、苯妥英钠、氟康唑、华法林、甲苯磺丁脲、三甲双酮CYP1A2奥美拉唑、兰索拉唑、咖啡因、肼屈嗪呋拉茶碱、氟伏沙明、环丙沙星、环苯贝特CYP2C19苯巴比妥、利福平氟康唑、氟伏沙明、S-美芬妥英CYP2E1异烟肼、乙醇双硫仑、红霉素、环孢素CYP2A6地塞米松、苯巴比妥、利福平香豆素、奎尼丁、丁呋洛尔、氟西汀CYP1A13-甲基胆蒽、二𫫇英7,8-苯并黄酮、美替拉酮CYP2C8利福平磺胺苯吡唑四、药物的代谢习题C

A

B

1苯巴比妥可使氯丙嗪血药浓度明显降低的原因是（

）A.增加氯丙嗪与血浆蛋白的吸收B.减少氯丙嗪的吸收C.诱导肝药酶使氯丙嗪代谢增加D.降低氯丙嗪的生物利用度2机体最重要的代谢器官是()A.肝脏

B.肾脏

C.肺

D.胃肠道3下列关于肝药酶的叙述，错误的是()A.活性有限

B.专一性较高C.个体差异大

D.可代谢多种药物一、药物的跨膜转运及药物运转体二、药物的吸收第一节药物的体内过程三、药物的分布四、药物的代谢五、药物的排泄第一节药物的体内过程排泄是指药物或其代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。肾脏是机体最主要的排泄器官，其次是胆管、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。五、药物的排泄排泄药物代谢产物被动转运主动转运多数少数肾排泄胆汁排泄其他第一节药物的体内过程（一）肾排泄肾的药物排泄机制肾排泄肾小球滤过近曲小管分泌肾小管重吸收血肾小管腔血肾小管腔药物肾排泄五、药物的排泄第一节药物的体内过程不同药物通过肾脏排泄时可能的三种途径：①单纯经肾小球滤过，即无肾小管分泌及重吸收过程。如菊粉、氨基糖苷类抗生素等。②肾小球滤过+肾小管重吸收，但无肾小管分泌。如葡萄糖等一些营养物。③肾小球滤过、肾小管分泌及重吸收过程皆有。最多见，如多数弱酸性或弱碱性药物。五、药物的排泄第一节药物的体内过程1.肾小球滤过肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）是指单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量。GFR受肾血流量、肾小球有效滤过压及肾小球滤过膜的面积和通透性等因素的影响。外源性物质菊粉（inulin）和内源性物质肌酐（creatinine）的清除率与肾小球滤过率相近，因此临床上常以单位时间肌酐或菊粉的肾清除率来代表肾小球滤过率。影响药物从肾小球滤过的主要因素是药物与血浆蛋白的结合程度及肾小球滤过率，肾小球滤过率降低或药物的血浆蛋白结合程度高均可使滤过药量减少。五、药物的排泄第一节药物的体内过程2.近曲小管分泌肾小管分泌为主动转运过程，主要在近端肾小管细胞进行。肾小管上皮细胞主要有两类转运系统，即有机酸与有机碱转运系统，分别转运弱酸性和弱碱性药物。分泌机制相同的两药合用，可发生竞争性抑制。例如，丙磺舒与青霉素合用时，青霉素血浆浓度升高、疗效增强，就是由于丙磺舒竞争性地抑制了肾小管的有机阴离子转运体（OAT），从而抑制了青霉素自肾小管的分泌所致。五、药物的排泄第一节药物的体内过程因此，在临床上改变尿液pH是解救药物中毒的有效措施。肾小管重吸收取决于药物的理化性质尿液pH弱酸性药物苯巴比妥、水杨酸弱碱性药物氨茶碱、哌替啶及阿托品碱化尿液酸化尿液药物解离增加重吸收减少排泄增加解毒中毒转运方式：

①主动重吸收；

②被动重吸收。3.肾小管重吸收五、药物的排泄第一节药物的体内过程（二）胆汁排泄药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢物后，可经胆汁排泄。药物从胆汁

排泄是一个复杂的过程，包括肝细胞对药物的摄取、贮存、转化及向胆汁的主动

转运过程。胆汁清除率高的药物在临床用药上有一定的意义，如氨苄西林、利福平、头孢哌酮、红霉素等，主要经胆汁排泄，其胆汁浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，故可用于抗胆道感染。五、药物的排泄第一节药物的体内过程胆汁排泄的影响因素①药物的理化性质：②肝肠循环（hepato-enteralcirculation）：指由胆汁排入十二指肠的药物可经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉入肝，重新进入体循环的过程。肝肠循环明显的药物口服后其血药浓度-时间曲线呈现“双峰”或“多峰”现象。肝肠循环的临床意义视药物经胆汁的排出量而定。药物从胆汁排出量多，肝肠循环能延迟药物的排泄，使药物作用时间延长。若中断肝肠循环，半衰期和作用时间都可缩短，利于某些药物解毒。如洋