β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类作用机制：作用于青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），最重要的PBP是转肽酶，抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡。

从β-内酰胺类的作用机制可理解β-内酰胺类抗生素的作用特点：

对G+菌的作用强；为繁殖期杀菌剂；对真菌无效；对人体毒性小。β-内酰胺类耐药机制最常见的耐药机制是细菌产生β-内酰胺酶第一节

青霉素类抗生素

（Penicillinantibiotics）

一、天然青霉素

青霉素

PenicillinG

体内过程

1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；

2、分布：主要分布于细胞外液，能广泛分布关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；

3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌。

合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除，延长作用时间。抗菌作用青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用。窄谱抗生素：敏感菌株包括革兰阳性菌（G+菌）、革兰阴性球菌（G-球菌）及螺旋体。但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的β-内酰胺酶不稳定。1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等5、放线菌临床应用

首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。

1、

血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；

2、

肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；

3、

G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；

4、

脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；

5、

钩端螺旋体病、梅毒、回归热；

6、

放线菌病不良反应青霉素的毒性很低，但应特别警惕其过敏反应。过敏反应：用药前应详细询问病史、用药过敏史及家族过敏史；必须进行青霉素皮肤过敏试验，更换批号时应重作皮试；做好急救准备，如肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药物等。（1）天然青霉素与半合成青霉素类之间有完全交叉过敏；（2）头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉过敏二、半合成青霉素天然青霉素：抗菌谱窄，不耐酸、不耐酶，过敏反应。半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。1、耐酸青霉素：苯氧青霉素类，包括青霉素V（penicillinV）和非奈西林（phenethicillin）耐酸，可口服；不耐酶，对耐药金葡菌无效；抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染。2、耐酶青霉素：为异噁唑类青霉素，包括苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林（cloxacillin）、双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）等。抗菌作用以双氯西林最强。耐酸：可口服，严重感染时采用肌肉或静脉给药。耐酶：主要用于耐青霉素G的金葡菌感染；3、广谱青霉素：氨苄西林（ampicillin）、匹氨西林（pivampicillin）、阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄西林）广谱：易于通过G-菌的外膜，对G+和G-菌均有杀菌作用。耐酸：可口服，不耐酶：对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效，可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：羧苄西林（carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）、呋苄西林（furbenicillin）以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）该类药物皆为广谱青霉素，对G+菌和大多数G-杆菌特别是对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性；但均不耐酸，不耐酶，不能口服，对产酶菌（耐药金葡菌）无效。5、主要作用于G-菌的青霉素：美西林（mecillinam）、匹美西林（pivmecillinam）和替莫西林（temocillin）特点：对G+菌的作用差；对G-菌的作用强，对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定；主要用于G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。第二节

头孢菌素类

第一代头孢菌素：头孢噻吩（cefalothin）、头孢唑啉（cefazolin）、头孢氨苄（cefalexin）；对G+菌包括耐药金葡菌的抗菌作用强于第二至第四代；对G-菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；对青霉素酶较稳定，但对各种β-内酰胺酶稳定性远比二至四代差；组织穿透力差，脑脊液浓度低；对肾脏有一定的毒性。主要用于耐药金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮肤、软组织感染等。第二代头孢菌素：头孢呋辛（cefuroxime）、头孢孟多（cefamandole）、头孢克洛（cefaclor）、头孢丙烯（cefprozil）等；前二者为注射制剂，后两者为口服制剂。对G+菌作用比第一代稍逊；对G-菌作用比第一代强；对铜绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效；对多种β-内酰胺酶比较稳定；肾脏毒性降低。主要用于敏感阳性和阴性菌，尤其是产酶耐药的阴性菌所致的呼吸道感染、胆道感染、骨关节感染及皮肤软组织感染、泌尿道感染、妇产科感染及耐青霉素淋球菌感染等。第三代头孢菌素：头孢噻肟（cefotaxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他定（ceftazidime）、头孢哌酮（cefoperazone）对G+菌抗菌作用不及1~2代；对G-菌抗菌作用明显超过1~2代，包括肠杆菌科、铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强作用；对多种β-内酰胺酶特别对G-杆菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定；体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；对肾脏基本无毒性；主要用于重症耐药G-杆菌感染。第四代头孢菌素：头孢匹罗（cefpirome）、头孢吡肟（cefepime）、头孢利定（cefolidin）、头孢噻利（cefoselis）对G+菌的作用比第三代增强；具有第三代头孢菌素对革兰阴性菌较强的抗菌作用；对β-内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定；有些药物如头孢地嗪还能增强机体防御功能，刺激吞噬细胞杀菌作用；无肾脏毒性；主要用于重症耐药G-杆菌感染，特别是威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染及免疫功能低下的重症；为提高疗效，铜绿假单胞菌感染可合用抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素或氨基苷类抗生素；厌氧菌混合感染可合用甲硝唑。第三节

其他β-内酰胺类

一、碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem）和美罗培南（Meropenem）1、抗菌谱广，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌有强效（亚胺培南作用最强）；2、不仅对β-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用；但不耐酸不能口服3、亚胺培南易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用；4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。二、单环β-内酰胺类氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌有效，对G+球菌、厌氧菌无效，为窄谱抗生素；2、对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定，3、主要用于G-需氧菌所致感染，可用于对青霉素类过敏的患者（与青霉素等无交叉过敏性）三、β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（Clavulanicacid）、舒巴坦（Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）1、本身无或有微弱的抗菌活