心血管领域重回主赛道小核酸药物表现抢眼

心血管领域药物重回主赛道小核酸药物表现抢眼2024.052024.05目目录01心血管领域投资交易事件交易趋势、管线交易特征、重大交易事件02心血管领域药物研发趋势全球首次获批新药、全球药物研发情况、国内药物研发情况03小核酸在心血管领域研发进展及挑战发展历程/研发趋势、心血管领域研发重点、挑战及代表企业04总结与展望数据范围l报告中「心血管病」纳入主要依据为国家心血管病中心《心血管病健康与疾病报告》中纳入疾病以及高脂血症等l数据来源：除外特殊说明，数据主要来源为Insight数据库，截止时间：2024.4.30心脏疾病：如冠心病、心律失常、瓣膜性心脏病、心肌病、心力衰竭、先心病等脑血管病：如缺血性卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血等肺血管病：如肺动脉高压、肺血栓栓塞心血管病其他血管相关：如主动脉疾病、外周动脉疾病、深静脉血栓形成等血压相关：高血压、低血压血脂相关：高脂血症等2Source：国家心血管病中心《中国心血管2Source：国家心血管病中心《中国心血管中国心血管病（CVD）流行病学数据ll2020年，心血管病是我国城乡居民的首要死亡原因，分别占农村、城市死因的48.00%和45.86%。由于我国居民中不健康饮食、身体活动不足和吸烟等与CVD密切相关的不良生活方式流行，有心血管危险因素的人群巨大，人口老龄化加速，我国CVD发病率和死亡率仍在升高，疾病负担下降拐点尚未出现。l心血管病给居民和社会带来的经济负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。 肺源性心脏病500万人，心房颤动487万人，风湿人，外周动脉疾病4530万人，高血压2.45亿人33目目录0101020203030404心血管领域投资交易事件交易趋势、管线交易特征、重大交易事件心血管领域药物研发趋势全球首次获批新药、全球药物研发情况、国内药物研发情况小核酸在心血管领域研发进展及挑战发展历程/研发趋势、心血管领域研发重点、挑战及代表企业总结与展望历经多年「沉寂」，随着多款大笔收购，投资趋势重回心血管领域l从2019年开始，心血管领域交易金额有了大幅提升，投资趋势重回心血管领域l从交易类型占比看，大额金额交易主要来源于企业并购：2019年诺华以97亿美元收购TheMedicinesCompany；2020年BMS以131亿美元收购MyoKardia；2021年默沙东以115亿美元收购Acceleronl布局已取得成果：诺华收购获得的乐可为、BMS收购获得的玛伐凯泰、默沙东收购获得的Winrevair分别在2021年、2022年、2024年上市，并拥有20多亿美元的的潜力销售峰值交易金额占比交易数量占比交易金额占比交易数量占比00交易总金额统计交易总金额数量注：企业并购指收购某企业；管线交易指双方企业针对某药品的权益/许可进交易总金额统计交易总金额数量聚焦心血管领域管线交易，大手笔布局集中在大型MNC企业 交易金额占比交易数量占比442427171371471216335注：数据仅包含管线交易，双方企业针对某药品的权益/许可进行交易；不包含企业并购指收购、某企业技术/工具平0未包含其它大型收购交易：如未包含其它大型收购交易：如2021年，默沙东以总价值约合115亿美元收购Acceleron制药公司，加强心血管领域管线；2020年，BMS以131亿美元收购MyoKardia，加速扩展百时美施贵宝的心血管产品组合等0箕星药业海森生物康哲药业云顶新耀联注：仅部分交易公示交易金额，交易总额仅统计有公布交易金额6从2019年起，除外医药行业整体交易下滑的2022年，非化药管线交易金额占比大幅提升；核酸药物交易量在2023年提升迅猛；交易品种靶点聚焦在高脂血通路重要的PCSK9，以及心血管系统中发挥重要作用的PPAR靶点2016-2023年全球心血管领域管2016-2023年全球心血管领域管2016-2023年全球心血管领域管线2016-2023年全球心血管领域管线单抗单抗62核酸73细胞疗法基因疗法43218877666666655555444444 FactorXa 222210042222210042 4449 /977从心血管领域全球重磅交易事件看，投资聚焦在FIC、对因治疗、技术突破等未满足需求高价值领域成分类别交易时间项目名称加速扩展百时美施贵宝的心血管产品组合成分类别交易时间项目名称加速扩展百时美施贵宝的心血管产品组合FIC疗法：玛伐凯泰依据肥厚性心肌病（HCM）的致病机理开发，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，从而改善HCM患者的心肌收缩功能亢进，进而改善患者心肌舒张功能化药2020-10-05加强心血管领域管线化药2020-10-05加强心血管领域管线转让/收购此次收购将把乐可为添加到诺华的产品线中转让/收购此次收购将把乐可为添加到诺华的产品线中对因治疗：对因治疗：Winrevair成为第一个可以改变治疗肺动脉高压（PAH）疾病进程的治疗打开阻塞或狭窄的血管，让更多的氧气流通Winrevair被证明可以调节血管细胞增殖，逆转血管和右心室重授权/许可4165上海舶望制药诺华授权/许可4165上海舶望制药诺华ziltivekimab抗体寡核苷酸偶联技术突破：乐可为基于独特的小干扰核酸（siRNA）技术，乐可为能从源头上阻断3700ChemoCentryx安进制药转让/收购TAVNEOS®授权/许可转让/收购转让/收购1700IonisAkcea89国内交易聚焦心血管领域企业：技术平台、心血管垂直领域成分类别交易时间项目名称授权/许可授权/许可成分类别交易时间项目名称授权/许可授权/许可4165477.5400Cytokinetics箕星药业授权/许可omecamt舶望制药专注于siRNA药物发现和开发，行业领先的siRNA平台技术RADS，基于这个平台，药物在某些适应症上可以实现临床上一年给药一次的预期效果。与诺作，将加强和扩展诺华在心血管和代谢疾病（CVM）合作金额达41亿美元授权/许可转让/收购授权/许可授权/许可箕星药业转让/收购授权/许可箕星为中国心血管和眼科患者提供一流的创新疗法的海森生物和LIBTherapeutics达成开发和商业化达成战略合作，制药公司，致力于为数百万心血管疾病患者和3000万家族性高胆固醇血症(FH)患者提供新型、安全、方便的皮下和口服PCSK9抑制剂新疗法目目录0101020203030404心血管领域投资交易事件交易趋势、管线交易特征、重大交易事件心血管领域药物研发趋势全球首次获批新药、全球药物研发情况、国内药物研发情况小核酸在心血管领域研发进展及挑战发展历程/研发趋势、心血管领域研发重点、挑战及代表企业总结与展望近5年首次获批心血管新药中，适应症集中在高脂血症，在肺动脉高压、高血压、心肌病有多款FIC药物上市高血压高血压IDORSIA脑血管病JPIDORSIA心衰US默沙东制药心衰US默沙东制药Minnebro®Esaxerenone高血压JP第一三共高脂血症USEsperion高脂血症再生元制药肥厚性心肌病US肥厚性心肌病US肺动脉高压默沙东家族性乳糜微粒血症综合征高脂血症USEsperion高脂血症诺华赛斯美赛斯美®海博麦布高脂血症海正信必乐®托莱西单抗注射剂信必乐®托莱西单抗注射剂高脂血症信达国内先必新®依达拉奉+右旋莰醇缺血性卒中先声近5年，全球在研心血管领域管线总体呈现上升趋势，肺动脉高压管线数量在2019年开始激增2021年达到峰值；高脂血症以及高血压管线则出现持续增长趋势2019年~2023历年相关管线数量2019年~2023历年相关管线数量—心血管疾病6698u临床早期u临床中后期0 u临床早期n临床中后期u506515555250111167228380 2828 850 7 8近5年，全球在研心血管领域趋势及类型分布，在高脂血症药物中有超一半的管线为非化药类别的品种，以核酸药物最为突出11心脏病脑血管肺血管高脂血症22近5年，国内在研心血管领域管线总体呈现上升趋势，高脂血症以及抗血栓形成管线则出现持续增长趋势，高脂血症管线数超越脑卒中2019年~2023历年相关管线数量2019年~2023历年相关管线数量—心血管疾病4242321950心脏疾病国内管线数/全球管线0 9530肺血管疾病5051521250 8 444513671450214502302254近5年，国内在研心血管领域趋势及类型分布，在高脂血症药物中核酸药物管线比例远超与其他药物，且高于全球管线比例173.3%血压心脏病脑血管血压ANGPTL3ANGPTL32未来值得期待的心血管病药物及创新疗法心脏相关疾病心脏相关疾病Aficamten(Cytokinetics）症状性梗阻性肥厚型心肌病(HCM)的突破性治疗药，潜在新一代心肌肌球蛋白抑制剂用于治疗急性心肌梗死（AMI）。速效、可逆、高选择性的P2Y12抑制剂，患者可自行注射，有可能成为首个治疗复发性急性心肌梗死的自控药物Apabetalone(Resverlogix，海普瑞参股企业）ee一种具有表观遗传作用机制的小分子治疗候选药物，是同类疗法中第一个获得FDA针对心血管适应症的突破性疗法认定的疗法。Apabetalone可以预防患有2型糖尿病的高危心血管疾病患者的主要不良心脏事件高血脂高血脂APOC3：经基因验证的降低甘油三酯的靶点针对载脂蛋白APOC3信使核糖核酸的反义寡核苷酸，能显著降低甘油三酯、载脂蛋白B和non-HDL-C水平Plozasiran(Arrowhead）以APOC3为靶标的小干扰核糖核酸（siRNA）药物，其通过沉默APOC3促进TRL分解代谢和肝脏清除，从而靶点脂蛋白(a)Lp(a)水平受后天因素影响较小，靶向Lp(a)降脂疗法成为心血管疾病防治的重要突破点之一作为针对心血管疾病潜在Lp(a)的反义寡核苷酸类药物拟用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者，以降低冠状动脉心脏病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建的风险高血压高血压一种皮下注射用RNA干扰治疗药物，靶向肝脏合成的血管紧张素原探索了长效降压药物临床应用的可能性。目前高血压的治疗仍以口服用药为主血栓形成血栓形成FXIa抑制剂能够降低静脉血栓的发病率而对出血并没有明显影响，是一种新型的抗血栓药物新一代口服凝血因子XIa抑制剂，有望成为重磅抗凝血疗法。3期研究项目评估的所有三种适应症：缺血性卒中、急性冠状动脉综合征和心房颤动Abelacimab（Anthos，黑石、诺华合办相比于抗凝药物利伐沙班Abelacimab表现出了降低患者出血事件发生率的压倒性优势。Abelacimab是一种新型、高选择性的全人源单克隆抗体，可将凝血因子XI锁定在非活性状态，从而对FXI及其活化形式FXIa产生双重抑制活性其他研究：近期不及预期的研究ACC2024ACC2024，EMPACT-MI研究结果公布，该研究显示，相比安慰剂，在心梗后2周内给予SGLT2抑制剂恩格列净10mg/日，不能降低首次心衰住院或全因死亡的复合终点风险。SGLT2抑制剂已被证明对慢性心衰和其他高危人群有明显的获益，因此研究其在心梗后早期的作用备受关注。尽管EMPACT-MI的主要终点为阴性，但对心衰住院的探索性分析结果仍取了宝贵经验ACC2024，AEGIS-II试验的完整结果公布，结果显示CSL112相较安慰剂未显著降低CV死亡、MI或卒中的发生风ACC2024，AEGIS-II试验的完整结果公布，结果显示CSL112相较安慰剂未显著降低CV死亡、MI或卒中的发生风险，但其发生率在数据上均较低。急性心肌梗死后早期复发心血管（CV）事件发生率高，尤其是冠状动脉多支病变患者。载脂蛋白A-I（ApoA-I）介导的巨噬细胞胆固醇外排是胆固醇逆向运输的第一步，动脉粥样硬化斑块中的胆固醇被转运到肝脏排泄。CSL112是一种血浆来源的人ApoA-I静脉制剂，可增加胆固醇外排能力（CEC）。虽然该研究未能到达主要终点，但其数据支持以下假设：HDL-C通过增强胆固醇外排在减少随后的冠状动脉斑块破坏事件（如心脏病发作）中发挥作用2023年11月19日，拜耳宣布将提前终止asundexian用于预防有卒中风险的房颤患者发生卒中或体循环栓塞的III期OCEANIC-AF研究，研究期间发现，asundexian与阿哌沙班相比「疗效较差」。公司将「继续在OCEANIC-STROKE研究中研究asundexian」。早期停止OCEANIC-AF的决定不会影响卒中试验的设计和Asundexian是一种新型口服抗凝FXIa抑制剂，通过抑制XIa因子，预防病理性血栓形成，进而防止缺血性事件复发。拜耳将asundexian视为公司的下一代重磅抗凝药物期试验中期数据，结果显示，中期疗效未能达到主要终点的三项指标。CardiAMP是首个利用患者自身细胞治疗心衰的综合治疗手段，在治疗时首先进行确认。然后通过一种专有的干细胞导管介入微创手术，将患者的自体骨髓干细胞输送到患者的心脏，从而刺激患者自身的愈合，实现治疗心衰。CardiAMP被认为是第一个获得美国食品和药物管理局突破性设备地位的心脏细胞疗法，旨在刺激身体的自然愈合反应，激起有益的旁分泌反应，可以修复受损的心脏Source：心力衰竭细胞疗法CardiAMP未达临床3期主要终点；EMPACT-MI研究：SGLT2i未能降低急性心梗后心衰住院和死亡风险；AEGIS-II试验：急性心肌梗死后使用ApoA-I提高HDL无济于事；拜耳宣布提前终止口服Xia因子抑制剂asundexian国内预计在2024年获批的心血管领域新药集中在高脂血症，国外已经获批的梗阻性肥厚型心肌病新药玛伐凯泰已获批，此外还有2款高血压药物、1款抗血栓形成药物预计获批企业梗阻性肥厚型心肌病全球上市状态企业梗阻性肥厚型心肌病全球上市状态美国：批准上市2022-04-28瑞卡西单抗原发性高血压原发性高血压原发性高胆固醇血症混合型高脂血症原发性高胆固醇血症混合型高脂血症伊努西单抗伊努西单抗原发性高血压目目录0101020203030404心血管领域投资交易事件交易趋势、管线交易特征、重大交易事件心血管领域药物研发趋势全球首次获批新药、全球药物研发情况、国内药物研发情况小核酸在心血管领域研发进展及挑战发展历程/研发趋势、心血管领域研发重点、挑战及代表企业总结与展望小核酸药物在近40年的发展中，经历过高开低走，最终通过迭代核酸化学修饰和递送技术，已上市产品在多领域展现极佳疗效负面事件期试验因免疫毒性终负面事件期试验因免疫毒性终止负面事件硫代膦酸修饰，大幅活性和递送效率修饰/递送奖负面事件ASOASO发现ASO现象用于治疗巨细胞病毒ASO20102002200320062009201020022003200620092023.08201920182016201320122011202020142023.082019201820162013201220112020发性高胆固醇血症或混合性血脂异常于治疗纯合子家族性Waylivra上市，用于治疗家族性乳糜发性高胆固醇血症或混合性血脂异常于治疗纯合子家族性Waylivra上市，用于治疗家族性乳糜辉瑞和雅培终止ASO负面事件ASO修饰/递送ASOASOASO修饰/递送治疗急性肝卟啉症负面事件负面事件治疗高胆固醇血症及混合性血脂异常Source：Insight数据库；https:饰的产品亡而终止小核酸疗法的治疗领域集中在罕见病，用于心血管领域的治疗初见曙光企业获批地区Eplontersen企业获批地区EplontersenTTRASO-GalNAc遗传性转甲状腺素淀粉样变性美阿尔尼拉姆|诺和诺德NedosiransiRNA-GalNAc1型原发性高草酸尿症美Archemix|安斯泰来Izervay适配体地图状萎缩美托夫生SOD1ASO脊髓性肌萎缩症美阿尔尼拉姆|赛诺菲*VutrisiranTTRsiRNA-GalNAc遗传性转甲状腺素淀粉样变性美日欧SareptaTherapeuticsCasimersenASO杜氏肌营养不良症美诺华|阿尔尼拉姆英克司兰钠PCSK9siRNA-GalNAc高胆固醇血症@中美日欧阿尔尼拉姆|DicernaLumasiranHAO1siRNA-GalNAc1型原发性高草酸尿症美欧日本新药株式会社维托拉生ASO杜氏肌营养不良症美日SareptaTherapeuticsGolodirsenASO杜氏肌营养不良症美企业获批地区阿尔尼拉姆GivosiranALAS1siRNA-GalNAc肝卟啉症美日欧Ionis|PTCTherapeuticsVolanesorsenAPOC3ASO-GalNAc家族性高乳糜微粒血症@欧阿尔尼拉姆|GENESIS|赛诺菲*帕替司兰TTRsiRNA-LNP遗传性转甲状腺素淀粉样变性美日欧Ionis|PTCTherapeutics|葛兰素史克*InotersenTTRASO遗传性转甲状腺素淀粉样变性美欧诺西那生SMN2ASO脊髓性肌萎缩症中美日欧SareptaTherapeutics依特立生ASO杜氏肌营养不良症美AIMImmunoTechRintatolimodTLR3双链RNA慢性疲劳综合征阿根廷b贾兹制药|日本新药株式会社去纤苷/核酸混合物肝静脉阻塞症美日欧Ionis|Kastle|赛诺菲*米泊美生aApoBASO纯合子型家族性高胆固醇血症@美Nektar|辉瑞|辰巳化学|安斯泰来|PRPharmaceuticals培加尼布VEGFA适配体年龄相关性黄斑变性美日欧福米韦生aCMVASO巨细胞病毒性视网膜炎美欧*交易终止，a已撤市，b美国不批准，@全球心血管领域小核酸研发的适应症集中于高脂血症，靶点集中于PCSK9、AGT和APOC3ll小核酸在心血管领域的应用中，适应症集中于高脂血症，以高甘油三酯和高胆固醇血症为重点，中国企业的布局与全球发展趋势一致，但都集中在早期临床阶段l中国企业在研管线49个，TOP10靶点的集中度为71%；境外企业在研管线106个，TOP10靶点的集中度为36%全球心血管领域小核酸疗法所有适应症的研发阶段分布全球心血管领域小核酸疗法所有适应症的研发阶段分布3341421235329351 7临床前早期临床阶段.临床II期11631321221321213652PCSK9降脂通路，首款siRNA药物英克司兰钠（乐可为）首破局llPCSK9的失活可促进LDL-C的溶酶体内降解，使在不影响mRNA表达的情况下降低LDL-C蛋白水平。因此，PCSK9是脂质代谢的关键酶，也是高胆固醇血症及其相关心血管疾病的革命性治疗靶点lPCSK9单抗因半衰期短，所以给药频率高，患者依从性低；首款获批的siRNA药物乐可为，半年一次的给药频率，有效改善了PCSK9单抗的依从性低问题ll英克司兰钠是一种长效、皮下注射的合成药物siRNA，针对与三触角GalNAc缀合的PCSK9l三项大型临床试验ORION-9/10/11临床结果显示，英克司兰钠可长时效下实现LDL-C的降低效果，对高血脂患者的心血管事件一级和二级预防都起到很好的效果ORION-10PCSK9在siRNA展现出明显的降LDL-C疗效，其他小核酸是否能延续该效果还有待确认项目依洛尤单抗阿利西尤单抗托莱西单抗英克司兰钠 (n=27564)TERM(n=2341) l据统计，现全球共计55个靶向PCSK9的项目在研，依旧是以抗体类为主l小核酸相关研究聚焦在siRNA，ASO、肽核酸技术也有涉及，但疗效待确认类别类别项目企业全球研发进度特点未达预设的-70%AT04A、FB6001溶酶体靶向嵌合体：CFHR3/AT04A、FB6001溶酶体靶向嵌合体：CFHR3/PCSK9靶向LYTACAPOC3/ANGPTL3抑制剂直击TRLs代谢，多种临床应用放光彩APOC3/ANGPTL3抑制剂临床应用统计APOC3/ANGPTL3抑制剂临床应用统计APOC3/ANGPTL3机制介绍APOC3/ANGPTL3机制介绍ll根据在研临床试验统计，APOC3/ANGPTL3抑制剂都可以有效改善混合性高脂血症、胰岛素抵抗/糖尿病、代谢相关脂肪性肝病、乳糜微粒血症综合症和高甘油三酯血症性lANGPTL3抑制剂有效性覆盖更多，可更有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，在混合性动脉粥样硬化性血脂异常症和更严重的家族性高胆固醇血症中有更广泛的应用l在抑制ANGPTL3和APOC3方面，核酸可能比单抗疗法更有效，siRNA通过RISC的内在作用模式，皮下给药的频率更低，也可能比ASO更具价格优势l甘油三酯脂蛋白（TRLs）增加可导致高甘油三酯血症和增加动脉粥样硬化性等心血管疾病的风险，另外严重的乳糜微粒血症还可引起急性胰腺炎l载脂蛋白C-III(APOC3)主要在肝中合成，少量在肠中合成，通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）以及低密度脂蛋白受体（LDLR）的活性来调节脂质代谢l血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)仅在肝脏中合成，可以通过抑制LPL活性而调节脂质代谢；研究表明，抑制APOC3、ANGPTL3基因表达，可显著降低TRLs水平，减少心血管疾病风险，是改善TRLs代谢新靶点图APOC3和ANGPTL3抑制体循全球首款APOC3抑制剂药物Volanesorsen批准上市，为全球FCS患者提供生存希望APOC3竞争格局APOC3竞争格局全球首款APOC3抑制剂-Volanesorsen全球首款APOC3抑制剂-Volanesorsenll共4款进入临床的积极项目，目前进展最快项目为GalNAc-ASO，Ionis于2024/5/7日向FDA提交上市申请用于治疗FCSl另外三款皆为GalNAc-siRNA，其中仅Plozasiran布局国内市场l家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)是一种由LPL功能受损引起的罕见疾病，以严重高甘油三酯血企业OlezarsenGalNAc-ASOIoPlozasiranGalNAc-siRAPOC3siRNAGalNAc-siRNAlVolanesorsen是Ionis开发的GalNAc-ASO药物，用于抑制APOC3生成，于2019年5月被企业OlezarsenGalNAc-ASOIoPlozasiranGalNAc-siRAPOC3siRNAGalNAc-siRNAll维亚臻2023/7/25宣布完成国内III期临床试验首l2024/4/7，SHASTA2试验结果公布lPlozasiran在SHTG患者可以安全有效降低TG和APOC3的水平，有望成为治疗SHTG的新选择，也进一步为III期临床提供指导l需要进一步的研究来确定Plozasiran是否有利于调节SHTG相关并发症临床代号APPROACHCOMPASS干预药Volanesorsen安慰剂Volanesorsen安慰剂家族性高乳糜微粒血症家族性高乳糜微粒血症家族性高乳糜微粒血症ANGPTL3抑制剂可有效降低LDL-C，其中小核酸药物更具优势全球首款靶向ANGPTL3单抗-依维苏单抗全球首款靶向ANGPTL3单抗-依维苏单抗再生元制药的依维苏单抗再生元制药的依维苏单抗evinacumab-dgnb早在2021年获FDA批准上市，作为其他低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低疗法的辅助疗法，用于治疗12岁及以上纯合子家族性高胆固醇血症的成人和儿童患者依维苏单抗关键临床结果依维苏单抗关键临床结果登记号登记号NCT03399786干预药依维苏单抗安慰剂依维苏单抗适应症纯合子型家族性高胆固醇血症适应症纯合子型家族性高胆固醇血症lsiRNA可显著降低ANGPTL3和TGs水平，更低的皮下给药的频率和价格，提供了后期优势l靶向ANGPTL3的ASO药物Vupanorsen因为non-HDL-C和TG降低幅度不支持其继续进行高甘油三酯血症的开发有效降低LDL-CSolbinsiranZodasiranSHR-1918混合型高脂血症混合型高脂血症不稳定性、递送效率低小核酸技术极大填补高脂蛋白(a)血症市场空缺，为治疗带来希望l现有针对高l现有针对高Lp(a)血症的研究仅有9项，无获批药物可用，存在极大的市场空缺l现有研究集中在小核酸领域的研发，进展较快的两项III期研究为高脂蛋白(a)血症的治疗带来希望企业lLp(a)由含有载脂蛋白B的LDL样颗粒组成，与纤溶酶原样共价连接糖蛋白载脂蛋白(a)(apo(a))l以他汀类、PCSK9为代表的大部分药物均是对LDL-C效果更好，而Lp(a)效果不佳；血浆分离术也仅仅只能实现最多70%的降Lp(a)效果l新兴的Apo(a)反义疗法通过聚焦Lp(a)通路，可将治疗上限提升至80%以上厦门甘宝利生物上海舶望制药Zerlasiran基因编辑:ASO-GalNAcASO-GalNAcI期II期II期II期多款小核酸项目布局高Lp(a)血症，Olpasiran展现出明显的长期有效性，ASO有效性有待观察l相比于小分子化药Muvalaplin的降Lp(a)水平：-65%(14-day)，小核酸在该疾病上的治疗效果更显著l基于现有已发布的有效性结果，ASO相关项目的短期有效性呈现出明显的降Lp(a)效果，但长期有效性还需要观察ASO-ASO-GalNAc代号/登记号分期（N)ZerlasiranALPACAR-36036-week:-97.4%/-101.1%/-10036-week:-97.4%/-101.1%/-100靶向AGT的高血压疗法革命，蓝海抢占各显神通SBP1l核心优势：Alnylam的(ESC+)GalNAc偶联技术实现不频繁的皮下给药，具有更高的选择性，可能实现强直性血压控制，显示出在整个24小时内持续持久的血压降低效果，持续长达l目前市场上大多数抗血压药物作用在肾素-血管紧张素系统（RAS皆以口服用药为主，当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量，过度激活的RAS是产生高血压的原因之一l高血压耐药（TRH）是一种难治性高血压，即尽管使用了3-4种降压药，但血压仍BP≥140和≥90mmHg。其中，每5个高血压患者中就有1名TRHl血管紧张素原（AGT）是肾素的底物，是RAS系统中最上游的激素，研究表明，抑制AGT的生成可抑制下游血管紧张素II的表达，从而达到降低血压的效果。AGT被认为是直击源头的高血压疗法，目前无上市药物推测六个月。推测 l2024/1上海舶望宣布与诺华公司达成两个心血管领域两个RNAi项目的许可和战略合作，交易总额高达4165百万美元l据Insight数据库推测，交易项目包括BW-00163，补充了诺华AGT靶点产品线图肾素-血管紧张素-醛固酮系统l下一代LICA药物lION904与第一代IONIS-AGT-LRx相比，其给药频率较低小核酸药物研发面临多项挑战，创新递送技术成主要研发思路，国内多家企业紧跟全球前沿进度l小核酸药物的研发需要经过适应症和靶点筛选、序列设计、化学修饰、药物递送、工艺放大等过程，其中化学修饰和药物递送是该限制该技术应用和发展的关键l目前，核酸类药物存在的主要问题是体内稳定性差、难以跨越屏障或跨膜和体内的靶向性弱，现有研发思路主要通过改善药物递送系统来解决l我国小核酸药物行业起步较晚，尚无国产小核酸药物上市，国内存在明显的生产壁垒，但已有多家企业从多角度布局小核酸研发，紧跟全球前沿进度下游适应症和靶点筛选序列设计化学修饰药物递送核酸单体和试剂：下游适应症和靶点筛选序列设计化学修饰药物递送核酸单体和试剂：新药研发与药品生产："eogen要工艺放大第三方研发、生产服务提供商：工艺放大第三方研发、生产服务提供商：靶向递送技术的快速迭代，助力小核酸的快速发展l药物递送系统是小核酸药物研发企业的核心壁垒之一l其中目前已上市的小核酸药物递送系统有脂质纳米颗粒（LipidNanoparticle，LNP）递送系统和N-乙酰化的半乳糖胺（GalNac）缀合递送系统。但LNP和GalNac技术都已被专利保护，突破专利具有较大的壁垒，而开发新的递送系统有很高的技术门槛，导致很多核酸药物厂商倾向于去取得已有递送系统的专利授权包封效果、体内外表达效果好，体内安全性高现多应用于mRNA疫苗领域作用时间长；肝脏靶向性高效局限性：仅能用于靶向肝脏细胞 R ofsiRNAoverextendedReceptorrecyclingbacktocellperiodAlnylam公司拥有GalNAc技术的专利权抗体偶联核酸：可实现主动靶向性Source：Insight数据库，企业官网，https:Ionis-ASO领域龙头企业，核酸化学修饰领导者lIonis成立于1989年，作为ASO药物研发龙头企业，有5种已上市药物和10多种处于中期或后期开发的药物l核苷酸化学修饰技术平台：Ionis公司在ASO药物的开发取得了非常多的进展，并且布局了较为完善的专利保护，并且继第二代的2'-MOE修饰技术之后，Ionis公司还开发了2.5代的cEt技术和配体共轭反义LICA技术，不断优化药物分子l在ASO的修饰位点用MsPA骨架取代，可以通过增加稳定性从而改善作用时间lIonis早在探究siRNA机制,并得到几项重点修饰结构，如MOEVP和2'-F,2'OMe,MOE,DNA,FHNA，并且个性化打造每个项目，评估多种方法并提出最佳分子lsiRNA优化策略：最大限度地提高效力，增加稳定性和减少2'-F核苷含量增强对特定目标的效力扩展到肝脏以外l限制性多肽提供抗体样结合位点和小型药物支架结合组成「自行车」结构，用于药物运输载体优势：低分子量更小，易简化生产将ASO和siRNA更有效地递送到骨骼肌和心肌通过血脑屏障的潜能，使得未来神经学药物能够通过血脑屏障输送Alnylam-siRNA龙头企业，GalNAc递送系统重要突破lAlnylam成立于2002