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文档简介

揭开GPRC5D靶点的神秘面纱,助力多发性骨髓瘤药物开发前言多发性骨髓瘤属于第二大常见的血液系统恶性肿瘤,起源于骨髓造血组织的浆细胞恶性增殖。首发症状表现为非特异性,如腰疼、反复感染等,造成误诊、漏诊率较高,且难治愈易复发。目前临床上的治疗有靶向治疗、放疗、化疗、干细胞移植等,靶向CD38、BCMA免疫疗法显著,但仍有部分病人会复发。因此开发下一代疗法迫在眉睫,靶向GPRC5D在临床试验中表现良好,具有极大潜力。01GPRC5D与多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(MultipleMyeloma,MM)是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤,会导致广泛的骨骼破坏、骨质减少及病理性骨折。虽然目前已有能够缓解病情的药物,但无法痊愈且易复发。随着用药的增多,复发间隙会变短,恶性程度会加重,可能会发展为复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)。目前MM的治疗主要采用CD38单抗联合蛋白酶抑制剂、免疫调节剂的方法。靶向BCMA免疫疗法效果较好,相关的ADC、CAR-T疗法先后获批上市。但是目前尚未解决MM患者获得缓解后仍会复发的难题,尤其是BCMA低表达或阴性的患者治疗效果不乐观,还需寻找新的治疗靶点解决MM治疗的难题。GPRC5D(Gprotein-coupledreceptorclassCgroup5memberD)是一种G蛋白偶联孤儿受体,属于7次跨膜蛋白。在正常组织表达有限,通常仅限于毛囊,但在MM细胞中却特异性高表达。研究发现,GPRC5DmRNA的表达量与浆细胞负荷和基因畸变相关。数据显示65%的多发性骨髓瘤患者中GPRC5D有超过50%的表达阈值。GPRC5D激活多个信号通路,包括细胞增殖、生存和迁移的途径,促进MM细胞的生长和扩散。GPRC5D已被证明独立于BCMA在骨髓瘤细胞表面表达,并已被确定为该适应症的替代免疫治疗靶抗原。因此,针对GPRC5D的靶向治疗成为MM治疗的新方向。GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞中特异性表达(源自:Smithetal)02靶向GPRC5D药物的研发进展GPRC5D作为一种全新的MM治疗靶点,目前已有双抗、ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等药物形式。强生Talquetamab(JNJ-64407564)已获得FDA的突破性疗法和孤儿药认定,获批上市时间为2023年1月24日。近期南京维立志博自主研发的GPRC5D/CD3双特异性抗体LBL-034治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)临床试验分别获得NMPA和FDA的批准,受到业内人士的广泛关注。部分在研GPRC5D药物名称靶点适应症类型研发进度TalquetamabCD3、GPRC5DMM双抗批准上市RG6234CD3、GPRC5DMM双抗临床Ⅰ期GPA-0039CD3、GPRC5DMM双抗临床前Ori-CAR-017GPRC5DMM、实体瘤CAR-T临床Ⅰ期BMS-986393GPRC5DMMCAR-T临床Ⅰ期RD-138GPRC5DMMCAR-T临床Ⅰ期MCARH-109GPRC5DMMCAR-T临床Ⅰ期LM-305GPRC5DMMADC临床Ⅱ期SNC-112BCMA、GPRC5DMMCAR-NK临床前FT-555CD38、FCGR3B、GPRC5D、IL-15MMCAR-NK临床前数据源自药融云数据库03义翘神州助力GPRC5D药物开发GPRC5D作为7次跨膜蛋白,结构非常复杂,抗原制备、抗体开发和活性分析等都具有很大的挑战。基于多次跨膜蛋白开发平台,义翘神州成功制备出VLP、去垢剂、Nanodisc三种形式的GPRC5D跨膜蛋白产品,满足动物免疫、ELISA、SPR、BLI检测、CAR阳性率检测及细胞实验等不同的应用场景,全面支持GPRC5D药物开发。GPRC5D跨膜蛋白产品货号表达宿主制备平台活性24447-HNAH1HEK293VLP已检测24447-HNAHHEK293VLP已检测24447-HNAH-BHEK293VLP已检测5A4669-M25HHEK293VLP已检测24447-H18H-DDHEK293去垢剂已检测24447-H18H-NAHEK293Nanodisc已检测✦义翘神州GPRC5D产品验证数据如上,GPRC5D跨膜蛋白产品均为HEK293表达,产品经ELISA、SPR、BLI验证,具有高生物活性及高批间一致性,欢迎客户选购。VLP形式的GPRC5D靶点蛋白,具有天然的完整构象,还有荧光标记和生物素标记蛋白供选择。HumanGPRC5D-VLP(FullLength)Protein(Cat:24447-HNAH)高活性:ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-VLP(FullLength)Proteinat5μg/mL(100μL/well)bindsanti-GPRC5Dantibody.高批间一致性:ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-VLP(FullLength)Proteinat5μg/mL(100μL/well)bindsanti-GPRC5Dantibody.HumanGPRC5D-DetergentProtein(His&FLAGTag)(Cat:24447-H18H-DD)高活性:ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-DetergentProtein(His&FLAGTag)at5μg/mL(100μL/well)onNickelcoatedplatebindsanti-humanGPRC5Dantibody.高亲和力:BLILoadedanti-GPRC5DantibodyonProteinABiosensorbindsHumanGPRC5D-DetergentProtein(His&FLAGTag)withanaffinityconstantof58.1nMasdeterminedinBLIassay.HumanGPRC5D-NanodiscProtein(His&FLAGTag)(Cat:24447-H18H-NA)高活性:ELISAImmobilizedHumanGPRC5D-NanodiscProtein(His&FLAGTag)at5μg/mL(100μL/well)canbindanti-HumanGPRC5Dantibody.高亲和力:SPRCapturedanti-GPRC5Dantibodyonanti-HumanIgGFcviaCM5ChipbindsHumanGPRC5D-NanodiscProtein(His&FLAGTag)withanaffinityconstantof9.609nMasdeterminedinaSPRassay.【参考文献】1.Smith,etal.GPRC5DisatargetfortheimmunotherapyofmultiplemyelomawithrationallydesignedCARTcells.Sciencetranslationalmedicine,20192.Pillarisetti,etal.AT-cell-redirectingbispecificG-protein-coupledreceptorclass5memberDxCD3antibodytotreatmultiplemyeloma.Blood,20203./janssen-presents-new-data-talquetamab-first-class-gprc5dxcd3-bispecific-antibody-suggesting-durable4.TatsushiKodama,etal.Anti-GPRC5D/CD3BispecificT-Cell-RedirectingAntibodyfortheTreatmentofMultipleMyeloma.MolCancerTher,2019.5.ChariA,MinnemaMC,etal.Talquetamab,aT-Cell-RedirectingGPRC5DBispecificAntibodyforMultipleMyeloma.NEnglJMed,2022.doi:10.1056/NEJMoa22045916.JoshuaLi,etal.TheMoleculePagesdatabase.Nature.20027.Hauser,etal.TrendsinGPC

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