人工血管的研发与应用进展

2/2人工血管的研发与应用进展

2023-07-1621:38你知道吗？在全世界范围内，心血管疾病已成为威胁人类健康的“第一杀手”！

心血管疾病因其高发病率和高死亡率已成为全球范围内重大公共卫生问题。《中国心血管健康与疾病报告2021》显示，我国心血管病人数达到3.3亿，每5例死亡中就有2例死于心血管病。我国正面临人口老龄化和代谢危险因素持续流行的双重压力，心血管病负担仍将持续增加。

人工血管：心血管疾病重要的微创介入器械

冠心病和外周血管疾病是动脉最常见的疾病之一。心血管疾病比较严重的患者，血管旁路移植术是冠心病和外周血管疾病目前治疗的重要手段。临床手术使用的桥血管多取自患者自身，因自身血管來源十分有限，且会带来二次创伤。因此，临床上需要大量的人工血管作为移植替代物。

由于血液容易凝固在人工血管內壁，如果人工血管太细就容易堵塞，这一直是开发人工血管的难题。小口径人工血管一直是心血管植介入器械领域最具挑战的研究方向之一，也是制约我国创新医疗器械发展的关键难题之一。

百优达人工血管

人工血管是许多严重狭窄或闭塞性血管的替代品，多以尼龙、涤纶(Dacron)、聚四氟乙稀(PTFE)等合成材料人工制造，适用于全身各处的血管转流术，大、中口径人工血管用于临床已取得满意的效果。

根据目前应用的情况，人工血管的应用主要集中在以下三个方面：

（1）血管置换：主动脉夹层、动脉瘤切除、血管病变、外伤导致的血管破裂等；

（2）血管搭桥：冠心病，胸、腹、骼、下肢动脉硬化、狭窄；静脉萎缩等；

（3）血液透析造瘘：肾病患者的可反复穿刺的血液透析通路等。

人工血管发展史：小口径人工血管已成焦点

人工血管的研发始于20世纪，各国研究者首先采用金属、玻璃、聚乙烯、硅橡胶等材料制成的管状物进行动物试验，但因短期内并发腔内血栓而未能在临床上广泛应用。

1952年Voorhees首先使用维纶制成人工血管，改变了以往人工血管无通透性缺点，带网孔的人工血管是一个巨大的改变。随后，各国研究者研究各种材料和加工方法生产有空隙的人工血管并用于动物试验和临床，绝大多数是采取医用高分子材料进行编织。

中国在50年代末，60年代初开始进行研究，相继使用尼龙(Nylon)、真丝、聚四氟乙烯等织造人工血管。现在多采用涤纶(Dacron)纤维编织人工血管，己大量应用于临床。

尽管大口径人工血管(内径>6mm)已取得了重大进展并广泛应用于临床治疗，但对于小口径人工血管(内径<6mm)，由于其口径小、流速慢、血压低、血流环境复杂而导致的内皮化不足和远期通畅率差，一直是临床上亟待解决的痛点问题。

2015年11月，日本国立循环器官疾病研究中心宣布，该中心研究人员成功研制出直径仅为0.6毫米的人工血管，有望应用于脑和心脏的血管搭桥手术等领域。国内外小口径人工血管大多处于科研或临床状态。

市场需求：人工血管高度依赖进口

据医械查医疗器械专业数据库显示，人工血管主要应用在冠状动脉疾病、静脉疾病、动静脉瘘、终末期肾脏疾病、心血管疾病等领域。在我国，随着人口老龄化进程加快，国内相关患者数量不断增加，人工血管市场需求不断增加。而我国人工血管现在基本依靠进口，可替代的国产品牌甚少。

亚太是最大的人工血管市场，约占55%的市场份额，其次是北美，约占40%的市场份额。进口人工血管售价在1-4万元之间，直径越小，费用越高，如同等长度的4mm内径人造血管费用大约是8mm的2-3倍，使用长度也会直接影响费用。

目前我国冠心病患者超过1100万，下肢动脉疾病患者超过4500万，血液透析患者超过69万，需要接受血管置换治疗的患者需求巨大，目前该市场尚是一片蓝海。小口径人工血管在临床可用于外周血管替换、心脏搭桥、动静脉瘘建立等手术，具有广阔应用前景。相关数据预测，到2023年，中国人工血管市场年需求量将达到283万根，市场空间巨大。

人工血管在国内一直被“四大家族”（迈柯唯、泰尔茂、巴德、戈尔）所垄断。由于技术垄断且“四大家族”为了满足欧美市场，迈柯唯关闭美国工厂，将生产基地搬到法国，以及新冠疫情出现，导致产能下降；泰尔茂人造血管也严重缺货，先后受到明胶涂层澳洲供应商破产、新冠疫情冲击。

近年来，我国人造血管市场需求逐渐释放。如2011年，安贞医院可能已是国内使用人造血管最多的医院，用量达600至800根。广东省人民医院作为南方用人造血管最多的一家医院，2020年用量达400根左右。国内人工血管供应降低，导致国内血管紧缺。在生物型人工血管领域，国产与国外差距相对要小于国外主要厂家把持的传统高分子血管。

迈柯唯进口人工血管

为扩大市场占有及加快交付，2022年5月，全球领先的人工血管制造商迈柯唯母公司洁定集团（GETINGE）宣布，在2020年投入了300万欧元提高其位于法国LaCiotat人造血管工厂的产能，进而提高了向客户的交付能力。针对于中国市场，预计2022年的全年交货量将比2021年增加50%，达到全年3万条血管的交付。

人工血管进展：新型人工血管成竞争焦点

按照口径大小，人工血管可分为大、中、小三种规格，通常称10毫米以上的为大口径，介于6-10毫米之间为中等口径，小于6毫米是小口径。理想的支架材料力学特性应尽可能与天然动脉相匹配，替代材料应该是弹性的，机械上有耐用性，可降解以及具有良好的生物相容性。

人工血管常用材料（来源：和义广业）

目前常见的人工血管制作材料主要有以下三种：

（1）天然高分子材料：天然高分子材料如胶原、明胶、海藻酸钠、壳聚糖等，一般具有无毒、亲水、细胞亲和性及生物相容性好等特点，特别适用于制备人工血管。缺点是力学性能欠佳，需进行一定处理后方可满足人工血管的材料需求；

（2）合成高分子材料：涤纶、聚四氟乙烯（PTFE）、聚氨酯（PU）、聚己内酯（PCL），聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等先后被应用于人工血管的研发。这类材料具有来源可控、质量稳定性高、加工简单及机械性能好等优点，目前对这类材料的研究与改良是热点方向；缺点主要是制作过程复杂，细胞在管壁上的粘附和生长较慢。

（3）动物源脱细胞基质材料：将同种或者异种来源的动物血管或肠系膜，通过酶处理、超声或离心技术处理成脱细胞基质后，制备成组织工程人工血管。这类材料具备良好的生物相容性和机械力学性能，理想的支架结构和形状，但强度和管壁顺应性不佳。

目前，多采用涤纶（Dacron）纤维编织大口径人工血管，且己大量应用于临床，但无法完全满足小口径人造血管的制造要求。膨体聚四氟乙烯（ePTFE）是应用最广泛的人造血管材料，占比接近60％，具有很好的生物相容性与抗凝性，但顺应性差，移植物通畅率仅为30％，完全不具备人体动脉的柔韧性与弹性。聚氨酯（PU）材料具有更优良的生物相容性，通畅率更好，可能突破小口径人造血管的难题，但在体内会出现降解和钙化现象。

根据当前人工血管的研发和应用进展情况，可将人工血管划分为三代：

第一代：主要是以涤纶（Dacron）纤维、膨体聚四氟乙烯（ePTFE）、聚氨酯（PU）材料等为主要材料合成的人工血管，并带有涂层处理，主要是大口径人工血管，已大量应用于临床，主要存在易感染、不易降解、不可自体修复等问题。

第二代：主要是使用组织工程技术制备的人工血管。这类可实现同种异体组织工程化，这类主要应用于小口径人工血管，可一定程度解决小口径血管面临的流速慢、内皮化不足、远期通畅率差等痛点，目前已经成为国内外研发的焦点。如新一代人造血管领域绝对领导者Humacyte公司开发的人类脱细胞组织工程血管，其不仅保留血管生物力学特征，同时剔除可导致免疫排斥反应的成分。

第三代：主要是电子血管。2020年报道的南方科技大学生物医学工程系相关领域教授和中国医学科学院阜外医院的相关领域研究者合作通过使用聚（L-丙交酯-co-ε-己内酯）（PLC）来封装液态金属以制造柔性和可生物降解的电路，开发了一种口径仅3mm的电子血管，这种电子血管可以将柔性电子与三层血管细胞集成在一起，以模仿和超越自然血管。

电子血管（来源：Matter）

人工血管：资本热捧、研发加速

由于人工血管产品属于技术高壁垒、投入巨大，前景广阔，资本市场十分关注：

2018年，血液透析领域企业费森尤斯就已以1.5亿美元收购了人工血管领导者Humacyte的部分股份。2021年，费森尤斯延长合作期限，向Humacyte追加2500万美元的投资。

2021年4月，领博生物获数千万元Pre-A轮融资，由博行资本投资，本轮融资将用于公司生物型人工血管的临床前研究及新产品的研发。

2022年6月，海迈医疗完成数千万天使轮融资，由华方资本独家投资，本次融资将主要用于早期团队搭建以及位于苏州工业园区桑田岛科创园组织工程与再生医学实验室建设。

2022年8月，远大医药以约1亿元投资海外人工血管创新企业Xeltis。

2023年3月，诺一迈尔（苏州）医学科技有限公司宣布完成数亿元B轮融资，由苏高新金控领投本轮融资主要用于组织工程领域多个创新医疗器械产品的临床试验，以及多个产品管线国际化战略的实施。

2023年6月，毅达资本完成对江苏百优达生命科技有限公司C+轮投资。融资资金将用于扩大人工血管的生产能力和新产品的临床投入。百优达研发的VASOLINE®人工血管已于2022年11月获国家药品监督管理局批准三类医疗器械注册证，这也是我国首款获批并实现量产“人工血管”，目前百优达人工血管的年产能可达到3万条，已在多家医院投入使用。

人工血管技术路线：组织工程技术方兴未艾

人工血管的研发应用涉及到材料研发、制备工艺、口径要求、技术指标等多个方面，受限于材料的研发和生产等制约，国内人工血管发展较为滞后。

常用的人工血管制备技术包括生物涂层技术、静电纺丝技术和组织工程技术，具体对比如下表：

人工血管制备技术一般包括三个步骤:

（1）选材：首先要考虑生物相容性和生物稳定性，如PET、膨化聚四氟乙烯（ePTFE）、PU等高分子材料

（2）纺织成型：包括机织、针织、编织、非织造、静电纺等；

目前用机器编织的人工血管有两种，机织和针织（又称线圈编织）。目前普遍采用的人工血管材料为涤纶及聚四氟乙烯，大多数使用的是针织人工血管。在几何形态方面，有直筒形，主要是较大直径适用，以及圆锥形（减少血栓）、分叉形（动脉连接处）等。

（3）后处理：后处理是非常重要的环节。包括紧密化、波纹化、表面涂层、功能化：（如加肝素）、包装和灭菌等。

让我们来看看目前最主流的第一代（ePTFE）和第二代（组织工程技术）人工血管的制备工艺对比：

膨体聚四氟乙烯（ePTFE）人工血管：

膨体聚四氟乙烯（ePTFE）是应用最广泛的人造血管材料，针对PTFE成型工艺通常包括：PTFE+助挤剂混合、预成型、拉伸、烧结和冷却。每个环节的工艺设计对ePTFE的结构及力学性能均有较大的影响，原料需选用超高分子量分散聚四氟乙烯树脂。

我国生产的聚四氟乙烯（PTFE）材料的人工血管大部分为通用型，质量不高，属于中低端产品，高端产品与西方发达国家仍有较大差距，ePTFE产品在国内尚无大规模工业化产品问世，主要依赖进口，价格较为昂贵。

新一代