医院培训课件：《肛肠科化疗方案及不良反应的预防与处理》

肛肠科化疗方案及不良反应的预防与处理

一、化学治疗在恶性肿瘤治疗中的地位化学治疗成为恶性肿瘤综合治疗的三大主要手段之一。外科医师应当掌握一定的肿瘤化疗知识。二、肿瘤细胞增殖动力学及化疗药物的分类1.肿瘤细胞生长率（GF）瘤体中不断分裂增殖的瘤细胞占整个瘤细胞的比例－－GF。GF高的肿瘤，瘤体增生迅速，对化疗药物的敏感性亦高。2.细胞增殖周期1.细胞增殖周期是指从一次细胞分裂结束至下一次细胞分裂结束所经历的全过程。由G0

期（静止期）、G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）及M期（有丝分裂期）药物3.CCNSA与CCSA根据化疗药物对各时相肿瘤细胞的敏感性不同，一般可将其分为两大类：细胞周期非特异性药物（CCNSA）与细胞周期特异性药物（CCSA）。一般而言，CCNSA能杀伤各时期的肿瘤细胞包括G0期细胞。作用特点为剂量依赖性。代表药物：阿霉素、奥沙利铂CCSA主要杀伤处于增殖期的细胞（S期和M期）作用特点为时间依赖性。代表药物：氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、紫杉醇根据肿瘤细胞增殖动力学原理，将CCNSA与CCSA联合应用，即联合化疗，可提高对肿瘤细胞的杀伤率。联合化疗：几种不同作用特点的药物按先后顺序给药的序贯疗法与几种药物同时使用的化疗。4.化疗药物的传统分类1）烷化剂：环磷酰胺2）抗代谢类药物：氨甲蝶呤、氟尿嘧啶3）抗生素类：阿霉素、表阿霉素4）植物类药物：长春新碱、紫杉醇、羟基喜树碱5）金属络合物类：卡铂、草酸铂（奥沙利铂）6）激素类及抗癌中药化疗增效剂甲酰四氢叶酸钙（亚叶酸钙），英文缩写：CF

、

LV大剂量本品与5-FU联合，可增强5-FU疗效，机制：CF在体内可有利于三元复合物（TS-dUMP-CH2FH4）的形成，导致DNA合成障碍适用于治疗消化系统肿瘤、乳腺癌的静脉化疗。三、化疗常见不良反应采取的措施近期毒性：药物外渗骨髓抑制消化道反应肝脏毒性肾脏毒性肺脏毒性神经毒性过敏反应……远期毒性性腺机能障碍、致畸胎作用、第二恶性肿瘤，等1.药物外渗（1）常用的抗癌药物按外渗引起局部组织损害程度的不同分为三类：1）腐蚀性药物：外渗后可引起组织发疱甚至坏死。常见的腐蚀性药物：更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、氮芥、丝裂霉素、长春碱、长春酰胺、长春新碱、诺维本2）刺激性药物：能引起注射部位或静脉径路疼痛，可有局部炎症反应、静脉炎、局部过敏反应等。常见的刺激性药物：博莱霉素、顺铂、

卡铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、依托泊苷、异环磷酰胺、5-氟尿嘧啶

、紫杉醇3）非刺激性药物：外渗后不对组织产生不良反应。（2）防治措施1）选择一条合适的静脉；2）用头皮针建立静脉通路；3）用一次性针筒冲入8~10ml生理盐水，检查注射部位有无红肿、疼痛、回血情况，确认静脉回血良好；4）确保静脉通畅后，才可接上稀释好的抗癌药物；5）缓慢注射，阻力要小；6）每注射1~2ml应检查有无回血；（3）外周静脉发生外渗的处理1）如果病人诉输注部位疼痛，即使没有外渗的征象，也应立即停止输液。2）根据需要原位保留针头。3）用针筒尽量吸出局部外渗的残液。4）使用相应的解毒剂。解毒剂经静滴给药时，量要适当，避免局部区域压力过大，皮下局部注射解毒剂时应先拔去针头。5）抬高肢体或注射部位48小时，病人应注意休息。6）必要时请外科会诊，清除坏死组织或考虑手术治疗。7）避免外渗部位受压。8）记录外渗液量、输注部位、药物浓度、病人症状及累及范围等。（4）中心静脉（CVC）发生外渗的处理1）一旦病人感觉CVC部位有不适、疼痛、烧灼感、肿胀、胸部不适或输液速度发生变化，应立即停止输液。2）如果是皮下埋泵，应评价针头的位置是否合适。3）尽可能回抽渗出液。如果渗出是针头滑出埋泵所致，尽可能通过针头吸出渗出液，如果无法吸出，则拔除针头，从皮下抽吸残留液。4）给予适当的解毒剂。通过埋泵输注解毒剂应避免液量过多引起局部压力过大，注射后应及时封泵。5）同外周静脉外渗处理6）~8）步骤。6）必要时拍正侧位胸片，确定渗液的原因及影响范围，并请外科会诊进行手术处理。（5）各种解毒剂及处理措施烷化剂：顺铂、氮芥局部解毒剂：1/6或1/3M硫代硫酸钠处理原则：用4~8毫升10%硫代硫酸钠和6毫升无菌注射用水配成1/6或1/3M溶液，外渗1mg氮芥或100mg顺铂需局部注射

2毫升该溶液。丝裂霉素局部解毒剂：50~99%（w/v）二甲基亚砜溶液处理原则：局部注射1.5毫升，每6小时1次，连用14天，避免覆盖，自然晾干。阿霉素、柔红霉素局部解毒剂：8.4%NaHCO35ml+DXM4mg处理原则：1）渗出部位iv注射，周围多点ip注射；2）立刻冷敷30~60分钟，然后每隔15分钟冷敷15分钟，连续1天。长春新碱/长春花碱局部解毒剂：热敷、透明质酸酶处理原则：立刻热敷30~60分钟，然后每隔15分钟热敷15分钟，连用1天。也可局部注射透明质酸酶150单位。鬼臼乙叉甙局部解毒剂：热敷处理原则：与长春碱类渗漏处理相同。立刻热敷30~60分钟，然后每隔15分钟热敷15分钟，连用1天。也可局部注射透明质酸酶150单位。2.骨髓抑制白细胞降低：血小板降低：红细胞减少：

分别会引起什么后果？（1）白细胞减少的主要危险因素：感染、发热。预防感染、粒细胞减少症性发热的措施：1）预防感染应采取措施减少由外源性微生物引起感染的危险性：医护人员检查病人前必须洗手，严防交叉感染；病人应避免食用或接触新鲜水果、蔬菜、花、其它植物、动物及其排泄物、疫苗接种过的人或患有传染性疾病（如水痘、带状疱疹、流感及普通感冒等）人群；病人自身应养成良好的卫生习惯，注意饮食卫生，做到饭后漱口及口腔护理，加强大小便后会阴部清洁，每天洗澡；预防皮肤和粘膜的创伤，正确处理伤口；酌情使用抗生素预防感染；2）粒细胞减少症性发热的处理

仔细检查以尽可能发现感染灶或感染来源。常规进行尿培养、血培养、中心静脉置管或可疑感染部位的培养。拍摄胸片，每天或隔天检查血常规。经验性应用广谱抗生素，并根据药敏试验结果即使调整抗生素。一般不主张输注白细胞，而是应用集落刺激因子，只有当中性粒细胞小于0.5×109/L、化疗或肿瘤引起骨髓增殖障碍者，并有合并严重的感染且广谱抗生素治疗无效时，才考虑输注浓缩白细胞。

通常白细胞<3.5×109/L，血小板<80.0×109/L不宜应用骨髓抑制的化疗药物，或调整化疗药物计量，以免发生严重骨髓功能障碍。（2）处理血小板减少症时应注意血小板<50.0×109/L可酌情应用泼尼松或止血敏等止血药预防出血。血小板低于20

109/L时或有出血时可考虑输注血小板；预防输血反应；输血小板后发生寒颤时应使用盐酸派替啶。3.消化道反应胃肠反应是化疗最常见的早期毒副反应主要表现为：恶心、呕吐腹泻粘膜炎（1）恶心呕吐引起恶心呕吐的抗癌药物及其强度分类极高度致吐药：呕吐发生率达90～100%，如顺铂、达卡巴嗪、氮芥、大剂量环磷酰胺(≥1000mg/m2)等。高度致吐药：呕吐发生率为60～90%，如亚硝脲类、多柔吡星、链脲霉素、卡铂、环磷酰胺(≤1000mg/m2)、甲基苄肼等。中度致吐药：呕吐发生率为30～60%，如异环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊甙、替尼泊甙、长春酰胺等。低度致吐药：呕吐发生率为10～30%，如博莱霉素、长春新碱、丝裂霉素、噻替哌、羟基脲、苯丁酸氮芥等。化疗引起的复发、难治性呕吐的处理用原来的止吐方案也能使部分复发性呕吐停止。治疗复发、难治性呕吐可行的方法是在原来的止吐方案上加用D2受体拮抗剂和（或）一种镇静剂如苯二氮卓类等药物（如安定等），对严重的难治性呕吐者，应该考虑加用治疗偏头痛的药物，如麦角胺咖啡因、西比灵、苯噻啶等。可以加用NK-1受体拮抗剂。（2）腹泻1）引起腹泻的主要抗癌药物

依利诺特肯、5-氟尿嘧啶、高剂量甲氨蝶呤、大剂量白消安、顺铂、阿霉素、阿糖胞苷等。2）引起腹泻种类早发性或急性腹泻

静脉给药时、给药后即刻或24小时内发生，伴腹部痉挛、绞痛、出汗、面红、全身不适、流涎、流泪及瞳孔缩小等“急性胆碱能综合征”的表现。迟发性腹泻

用药后第一个24小时后至下一个疗程开始的任一时间内发生，一般多在其输注后数天才发生，中位时间为用药后第5天。为类似于霍乱的分泌性腹泻，主要症状为稀便、水样便及异常肠蠕动，年龄超过65岁的老年人则更易发生。3）腹泻的处理（1）每天腹泻次数超过5次，或出现血性腹泻，立即停止化疗，并及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补足营养，以及给予止血治疗。（2）对大多数非感染性的分泌性腹泻，首选阿片类制剂止泻治疗，口服盐酸洛哌丁胺疗效较好，首次口服4mg，以后每腹泻1次再服2mg，直到腹泻停止，但每日剂量不能超过16mg，且须分次给予。（3）阿片制剂治疗无效的分泌性腹泻(不包括由肠梗阻、感染等引起的腹泻)可用奥曲肽治疗，权威机构推荐的剂量为每8h皮下注射奥曲肽100μg，以后可适当增加剂量，直到腹泻得到控制。对于接受高剂量化疗者可以每日给300μg滴注共48h，以后剂量可增加到2400μg/日。（4）常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗。（5）止泻的同时可使用各种粘膜保护剂如思密达等。（6）及时检查大便常规或培养，如提示感染，马上选用敏感抗生素抗感染治疗，一般不应用阿片类制剂止泻治疗。3）腹泻的处理（1）每天腹泻次数超过5次，或出现血性腹泻，立即停止化疗，并及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补足营养，以及给予止血治疗。（2）对大多数非感染性的分泌性腹泻，首选阿片类制剂止泻治疗，口服盐酸洛哌丁胺疗效较好，首次口服4mg，以后每腹泻1次再服2mg，直到腹泻停止，但每日剂量不能超过16mg，且须分次给予。（3）阿片制剂治疗无效的分泌性腹泻(不包括由肠梗阻、感染等引起的腹泻)可用奥曲肽治疗，权威机构推荐的剂量为每8h皮下注射奥曲肽100μg，以后可适当增加剂量，直到腹泻得到控制。对于接受高剂量化疗者可以每日给300μg滴注共48h，以后剂量可增加到2400μg/日。（4）常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗。（5）止泻的同时可使用各种粘膜保护剂如思密达等。（6）及时检查大便常规或培养，如提示感染，马上选用敏感抗生素抗感染治疗，一般不应用阿片类制剂止泻治疗。（3）粘膜炎（1）化疗前尤其是接受大剂量化疗前，应仔细检查病人口腔状况，明确有无隐性口腔感染、牙龈炎、溃疡、龋齿等，并在化疗开始前7~14天完成这些疾病的治疗，以免粒细胞减少时因这些潜在病灶而发展成脓毒败血症。（2）最好检测单纯疱疹病毒血清抗体滴度。（3）化疗后应每天检查口腔，行检查时压舌板表面应覆着凡士林纱布，以免损伤粘膜，尽量避免用牙刷等硬物清洁口腔。（4）在静注5-Fu前5分钟，让病人口含碎冰片或冰水持续30分钟，可明显减少口腔粘膜的血流量，降低该部位的5-Fu浓度，减少口腔粘膜炎症的发生率和程度，但对持续输注5-Fu或MTX者无明显疗效。（5）双盲试验表明，硫糖铝可减少DDP/5-Fu引起的口腔炎症，对预防化疗引起的口腔溃疡有一定的作用。（6）口腔炎病人应避免进刺激性、粗糙硬质、热、酸性等食物，建议进松软清淡食物。（7）每3~4小时用苏打盐水（5%碳酸氢钠与生理盐水1：1混合）漱口1次，可防止霉菌感染，或用其它无刺激性口腔清洁剂，如过氧化氢与生理盐水1：1混合液等进行口腔消毒。（8）口腔溃疡较轻时，可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗。（9）对中度或重度口腔疼痛者，可局部用药如利多卡因、硫糖铝、苯海拉明等，可单用或混合应用。苯佐卡因的疗效较好，也可一试。（10）口服抗菌、抗病毒类等药物预防感染。（11）口服维生素A、口服维生素E既可保护粘膜，又能促进愈合。（12）低能量的氦氖激光局部照射，对溃疡的愈合也有效。（13）含漱含有转化生长因子-β3、G-CSF或GM-CSF的漱口水也有不错的疗效。（14）对于重度口腔炎患者应住院治疗，应考虑使用麻醉类药物，并行镇痛、抗感染、输液、全胃肠道外营养等治疗。4.肝脏毒性通常表现急性过程，多为一过性血清谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高，或血清胆红素升高（黄疸）。容易引起肝损害的药物为大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、BCNU、阿霉素、依托泊甙等。长期使用甲氨蝶呤可引起肝纤维化、肝硬化。处理：对患者肝功能状况有全面评估，正确选择化疗药物及剂量。通常可应用10％葡萄糖、维生素C及维生素B、肝泰乐、联苯双酯等保肝药物治疗。5.过敏反应过敏反应程度分级1级：局部反应，荨麻疹直径小于6厘米2级：荨麻疹累及范围广，但直径小于6厘米；或严重的局限性荨麻疹直径大于6厘米3级：严重支气管痉挛，呼吸困难，胸闷，咳嗽，寒颤，呕吐，心动过速，躁动不安，血清病4级：严重低血压，休克，或上述任何症状合并有低血压和休克（心源性）1、2级过敏反应为局部过敏反应，3、4级过敏反应为全身过敏反应处理办法：1、2级用激素及抗组胺类药物抗过敏；3、4级按过敏性休克方案处理不良反应的停药指标用药时间超过一般显效时间，或积累剂量超过可能显效的剂量，继续用药有效的机会不大者；呕吐频繁影响病人进食或电解质不平衡时；腹泻超过每日5次，或有血性腹泻时；血象下降（如白细胞低于2000～3000/mm3，血小板低于5×104～8×104/mm3）；有时发现血象锐降，虽未以上水平但患者一般情况差也应及时停药观察，以免发生严重骨髓抑制；病人感染发热，体温超过38℃以上（由肿瘤引起的发热不在此例）者；出现并发症；出现重要脏器的毒性如心肌损害、中毒性肝炎、中毒性肾炎或膀胱炎、化学性肺炎或纤维变等。结直肠癌常用的化疗方案1.FOLFOX方案：是结直肠癌的标准化疗方案，以奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶为主要的化疗，每2周一次，共12次，持续6个月。2.卡培他滨：即希罗达，口服吸收后通过代谢转变成5-氟尿嘧啶，发挥抗癌作用。一般为：每次1.5g，2/日，吃2周，停1周，3周一个疗程，共持续6个月。3.XELOX方案：即希罗达+奥沙利铂，用法同上，持续6个月。4.5-Fu/CF方案：是各种化疗方案的基础，但目前已很少单独用于结直肠癌的化疗。5.FOLFIRI方案：以伊立替康代替奥沙利铂，常用于转移的或复发性结直肠癌的治疗。6.靶向治疗药物：爱必妥、安维汀等肛肠科常用化疗药物的不良反应奥沙利铂(Oxaliplatin)

是一种水溶性的铂类复合物，对肿瘤细胞有细胞毒作用，具有抗肿瘤活性是由于铂化后链间和链内形成加合物致DNA合成抑制，抗肿瘤活性不受DNA错配修复缺陷或复制旁路强化的影响，与顺铂和卡铂无交叉耐药。与其他抗肿瘤药物具有协同作用，尤其是与氟尿嘧啶(5-FU)，与5-FU的协同作用在对5-FU耐药的细胞株中也能保持。推荐剂量是一次130mg/m2，加入250-500ml5%葡萄糖溶液中输注2-6小时。主要不良反应：神经毒性

胃肠道反应骨髓抑制肝脏毒性全身异常一、神经毒性是奥沙利铂最常见的剂量限制性毒性。可引起两类不同的症状：1.短暂的急性综合征，出现在最初几次用药期间或用药后短时间内；2.是逐渐发展的剂量限制累积性感觉神经障碍。急性神经毒性的特征是快速发生的冷刺激诱发的远端感觉麻木和(或)感觉异常，患者可发生短暂的咽喉部感觉麻木，出现呼吸或吞咽困难的感觉，也可伴肢体或颌部肌肉收缩，表现为手或脚僵硬，握拳后不能放松，有时可影响腿部，感觉协调不能和功能障碍。约85%～95%的患者在使用后可发生短暂的急性神经毒性。这些症状常在用药间或用药后短时间内发生，通常是短暂而且轻微的，几小时或几天内可自行缓解。急性神经毒性在剂量为130mg/m2时比85mg/m2更常发生，与输液速度相关，输液持续时间从2小时增至6小时可预防急性假性喉痉挛的再次发生。奥沙利铂的剂量限制累积性感觉神经毒性，最初表现为肢体感觉麻木和感觉异常，2个治疗周期之间持续存在，随着累积剂量增加及强度增强，随后可发生感觉障碍，感觉协调不能和(或)精细感觉运动协调缺陷。使用奥沙利铂剂量累积到780～850mg/m2后约10%～15%患者逐步发展为诱发的累积性神经毒性。治疗停止后易恢复，75%的患者可在治疗中止后3～5个月内恢复。奥沙利铂的神经毒性不表现为耳毒性。

使用奥沙利铂治疗前应告知患者避免冷刺激，在治疗期间应注意保暖，避免冷空气或冰水的刺激，避免触摸冷物，避免进食冷饮、冷食物等。使患者了解神经毒性的急性症状是一过性的，持续时间较短，治疗过程中应常规询问患者可能存在的主观症状及部位，如感觉异常、感觉麻木、感觉过敏、疼痛、肌肉收缩或无力，肢体与口周部位的症状与冷刺激及输液时间的关系，症状持续时间及严重程度。如有呼吸困难或喉痉挛时，将输液持续时间从2小时延长至6小时常可预防复发，通常不需要下调剂量，决定剂量下调的主要决定标准在于症状是一过性的还是持续存在的，临床症状与冷刺激的关系，有无疼痛，有无功能障碍和(或)神经系统检查时有无感觉异常。可将剂量为每3周130mg/m2的治疗方案降至100mg/m2。如果神经系统检查异常，停止治疗一周期，按计划再下一个周期时重新开始治疗。预防性静脉使用葡萄糖酸钙1.0g，可减少急性感觉神经症状的发生并降低其强度，减轻累积性神经毒性，具体用法：在奥沙利铂给药前，予10%葡萄糖酸钙溶液10ml加5%葡萄糖液100ml缓慢静脉滴注，目的是减少神经细胞的能量需求，保护神经。二、胃肠道反应

与顺铂相比，奥沙利铂Ⅲ～Ⅳ度消化道反应少见，主要是轻度恶心和呕吐，通常为急性，用5-HT3拮抗剂可以控制(托烷司琼)，化疗前半小时使用。三、骨髓抑制

单用奥沙利铂时骨髓抑制不常见，也不严重，但用于联合化疗时，骨髓抑制作用较为明显，应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)效果较好[8]。化疗前予以小剂量激素预防治疗。四、肝脏毒性

肝脏毒性低，个别患者可出现一过性转氨酶升高，但多为轻度、非进行性的损害，无需停药，可同时应用保肝药物治疗，定期检查肝功能。五、全身异常

很常见发热（发热很常见，包括感染性-中性粒细胞减少合并或不合并发热，或免疫源性），疲劳，过敏/过敏性反应（常见过敏反应，如皮疹，尤其是荨麻疹，结膜炎、鼻炎等）。通常化疗前予以小剂量激素预防治疗。

卡培他滨（希罗达）

是5-FU的前体药物，它经肠道吸收后，被肝内羧酸酯酶水解为5’-脱氧-5氟胞苷（5’-DFCR）,后在肝脏和肿瘤组织中5’-DFCR经胞嘧啶脱氨酶转换为5’-脱氧-5氟胞苷（5’-DFCR）,5’-DFCR在肿瘤组织中经胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）催化生成5-FU。也就是说，卡培他滨需要在体内代谢后在肿瘤组织中生成5-FU而发挥抗肿瘤作用。推荐剂量为口服1250mg/m2，每日2次，餐后30分钟内用水吞服。主要不良反应：消化系统

手足口综合症神经系统一、消化系统

希罗达最常见的不良反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、胃炎等。近半数接受希罗达治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。每日腹泻4-6次或者夜间腹泻者为2级腹泻，每日腹泻7-9次或大便失禁和吸收障碍者为3级腹泻，每日腹泻10次以上或有肉眼血便和需补液者为4级腹泻。如发生2、3或4级腹泻，则应停用希罗达，直到腹泻停止或腹泻次数减少到1级时再恢复使用。3级或4级腹泻后再使用希罗达应减少用量。二、手足口综合症

几乎一半使用希罗达的病人中发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。多数为1-2级，3级综合征者不多见。多数不良反应可以消失，尽管需要暂时停止用药或减少用量，但无须长期停止治疗。三、神经系统

头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、