伊达比星的临床应用课件

内容艾诺宁产品介绍艾诺宁在AML（Non-APL）的临床应用艾诺宁在APL的临床应用1伊达比星的临床应用9/16/2024产品

急性白血病慢性白血病淋巴瘤（NHL）其他AMLALLAPLCMLCLL滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤毛细胞白血病复发难治AML伊达吡星√√√

√氟达拉滨

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√克拉屈滨

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√√√√为适应症√为非适应症2伊达比星的临床应用9/16/2024艾诺宁

：新一代蒽环类药物BermanE,etal.Blood1991;77(8):1666-1674.柔红霉素艾诺宁独特的化学结构柔红霉素的蒽环结构4位的甲氧基移除，使艾诺宁抗肿瘤活性和亲脂性增强。3伊达比星的临床应用9/16/2024艾诺宁：作用机制艾诺宁为细胞周期非特异性的细胞毒药物嵌入DNA双链的碱基间，断开DNA双螺旋结构，抑制DNA聚合酶和核酸合成，抑制DNA链的延伸、复制和转录，细胞死亡；抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，促使DNA链断裂，使细胞停留在细胞周期的G2期，DNA裂解，细胞凋亡。4伊达比星的临床应用9/16/2024药理学和药代动力学优势抗肿瘤活性强，作用时间长伊达比星和其代谢产物（伊达比星醇）有同样的抗肿瘤活性，两者抗瘤活性均强于柔红霉素1。伊达比星醇有更长的半衰期，长达72小时3,在体内抗肿瘤作用时间长。降低原发耐药导致的诱导治疗失败体外试验表明：和DNR相比，耐药细胞对伊达比星显示较低程度的交叉耐药。临床研究证明：伊达比星可以显著降低初治AML原发耐药的发生2。可以透过血脑屏障，进入中枢神经系统伊达比星醇可穿过血脑屏障4，治疗CNSL。1、AmesMM,SpreaficoF.Leukemia1992;6(Suppl1):70-75.2、BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-32733、产品说明书;4、JoelMetal.CancerResearch1990;50:6525-65285伊达比星的临床应用9/16/2024对CCRF-CEM的生长抑制率（%）对CCRF-CEM的DNA破坏率（%）伊达比星及代谢产物均有抗肿瘤活性AmesMM,SpreaficoF.Leukemia1992;6(Suppl1):70-75.伊达比星伊达比星代谢物*柔红霉素阿霉素代谢物柔红霉素代谢物阿霉素100806040200百分比10014.352.12.11.23.30.90.1CCRF-CEM人类白血病细胞株1001001006伊达比星的临床应用9/16/2024BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-3273.CEM：淋巴细胞敏感细胞株；CEM-VBL：淋巴细胞耐药细胞株HL-60：髓细胞敏感细胞株；HL-60/RV+：髓细胞耐药细胞株淋巴细胞白血病细胞株髓细胞白血病细胞株IDAIDADNRDNRIDAIDADNRDNRCEM-VBLCEMHL-60/RV+HL-60100806040200ControlGrowth%伊达比星对多药耐药细胞作用7伊达比星的临床应用9/16/2024BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-3273.显著降低AML病人的原发耐的机率MSKCC研究US多中心研究SEG研究IDADNRP值IDADNRP值IDADNRP值入组606097111103106完全缓解48(80%)35(58%).00568(70%)65(59%).0874(69%)63(55%).08原发耐药8(13%)21(35%).0066(6%)22(20%).00413(13%)26(25%).038伊达比星的临床应用9/16/2024ArcamoneF,CancerResearch1985;45:5995-5999.静脉注射伊达比星15mg/m2后的平均血浆浓度伊达比星伊达比星代谢产物血浆浓度（ng/ml）5010511482436487296小时代谢产物半衰期时间更长9伊达比星的临床应用9/16/2024CCSG研究显示，伊达比星静脉注射后18-30小时，脑脊液中伊达比星与伊达比星活性代谢产物的药物检出率分别为9.5%和95.2%JoelMetal.CancerResearch1990;50:6525-6528代谢产物可穿过血脑屏障9.5%95.2%n=21脑脊液中药物检出率%伊达比星伊达比星代谢产物伊达比星醇10080604020010伊达比星的临床应用9/16/2024内容艾诺宁产品介绍艾诺宁在AML（Non-APL）的临床应用艾诺宁在APL的临床应用11伊达比星的临床应用9/16/2024法国ALFA-9801研究患者来源：1999年12月-2006年9月间入组的478例50-70岁的初发非M3的AML患者(中位年龄60岁)，比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效第一组柔红霉素80mg/m2d1-3阿糖胞苷200mg/m2d1-7第二组伊达比星12mg/m2d1-3阿糖胞苷200mg/m2d1-7第三组伊达比星12mg/m2d1-4阿糖胞苷200mg/m2d1-7巩固第一疗程柔红霉素80mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4巩固第一疗程伊达比星12mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4巩固第二疗程柔红霉素80mg/m2d1-2阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4巩固第二疗程伊达比星12mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4第1次随机分组+挽救治疗CRCRCR无后续治疗rIL-2维持第2次随机分组PautasC,etal.JClinOncol2010;28(5):808-814.12伊达比星的临床应用9/16/2024伊达比星方案比大剂量柔红疗效更好13伊达比星的临床应用9/16/2024AML92研究化疗流程图（芬兰白血病研究组）研究方案特点诱导治疗和巩固治疗都使用伊达比星进行治疗巩固治疗多次中大剂量的阿糖胞苷联合化疗对327例非移植患者进行10年生存随访KoistinenP,etal.EurJHaematol2007;78(6):477-486.*<60岁初治患者伊达比星12mg/m2IVD1,3,5巯基嘌呤75mg/m2POBIDD1(-7)-9初始原发AML患者中位年龄48(16-65)岁(N=327)阿糖胞苷50mg/m2IV推注D1100mg/m2IV滴注D1(-7)-9伊达比星8mg/m2IVD6-8阿糖胞苷1.5g(1.0g)/m2IVBIDD1-5**米托蒽醌12mg(8mg)/m2IVD2-5依托泊苷100mg/m2IVD1-4阿糖胞苷1.0g(0.5g)/m2IVBIDD1-4安吖啶115mg/m2IVD1-5阿糖胞苷3.0g/m2BIDD1-2伊达比星8mg/m2IVD6-8阿糖胞苷1.5g(1.0g)/m2IVBIDD1-5第1疗程诱导治疗第2疗程*第3疗程第4疗程第5疗程*如第1疗程达到CR则视第2疗程为巩固治疗，如第1疗程未达到CR则视第2疗程为再次诱导治疗**首轮87例患者接受阿糖胞苷2.0g(1.5g)/m2治疗[括号中为≥56岁患者的剂量]14伊达比星的临床应用9/16/2024诱导治疗结果Koistinenetal,EJH,2007,0902-444115伊达比星的临床应用9/16/2024OS（1）Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441未移植202例病人中位生存时间：2.2年5年生存率：43％，10年生存率：37%16伊达比星的临床应用9/16/2024OS（2）Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441P=NS5年生存率10年生存率＜60岁患者45%38%≥60岁患者39%31%17伊达比星的临床应用9/16/2024Sweden研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临床研究，为同期瑞典进行的最大规模的AML临床研究患者来源：1997年1月～2003年6月间入组的279例初发的非M3的AML患者，中位年龄51岁（18～60岁）；涉及瑞典的18家医院和4家骨髓移植中心；覆盖全国一半人口，约350万；入组患者占同期AML患者的77%。研究目的：以标准IA方案诱导治疗AML，按危险分层进行大剂量Ara-C联合方案巩固及干细胞移植，长期随访疗效数据。Sweden研究EurJHaematol2009;83(2):99-107.18伊达比星的临床应用9/16/2024Sweden研究WahlinA,etal.EurJHaematol2009;83(2):99-107.原发/继发AML患者(N=279)中位年龄：51岁(18-60岁)IA方案伊达比星12mg/m2/d×3阿糖胞苷200mg/m2/d×7高危：安吖啶100mg/m2/dD2、4阿糖胞苷3g/m2BIDD1、3、5安吖啶150mg/m2/d×5阿糖胞苷100mg/m2/d×7依托泊苷110mg/m2/d×5未CRCR中低危：阿糖胞苷3g/m2BIDD1-3、5-6伊达比星8mg/m2/d×3+阿糖胞苷800mg/m2/d×3+依托泊苷150mg/m2/d×3高危：阿糖胞苷3g/m2BIDD1-3、5-6中低危：安吖啶100mg/m2/dD2、4阿糖胞苷3g/m2BIDD1、3、5巩固治疗第1疗程巩固治疗第2疗程巩固治疗第3疗程诱导治疗中位随访期：90(61–137)个月入组患者中93%为中高危患者CR19伊达比星的临床应用9/16/2024伊达比星方案的总缓解率高达80%WahlinA,etal.EurJHaematol2009;83(2):99-107.20伊达比星的临床应用9/16/2024214年总生存率伊达比星的临床应用9/16/2024伊达比星方案是高缓解率和高生存率的保障不同年龄段、不同危险程度，伊达比星经多个国际临床验证，CR率均≥80%多个国际多中心临床研究证实标准剂量的伊达比星CR率≥

80%22伊达比星的临床应用9/16/2024小结—AML（Non-APL）伊达比星全程治疗AML缓解率高、生存率高药物作用机制证实，伊达比星是更具优势的蒽环类药物；伊达比星全程治疗AMLCR率可达82%，5年OS43%，10年OS可达37%；相对于柔红霉素，伊达比星的累积心脏毒性风险低；NCCN指南和《急性髓系白血病中国诊疗指南》推荐：伊达比星用于AML一线治疗。23伊达比星的临床应用9/16/2024艾诺宁定位：AML全程治疗的关键药物诱导治疗首选艾诺宁足剂量一个疗程巩固治疗至少再使用艾诺宁足剂量一个疗程维持治疗（第五疗程）建议使用艾诺宁足剂量一个疗程24伊达比星的临床应用9/16/2024内容艾诺宁产品介绍艾诺宁在AML（Non-APL）的临床应用艾诺宁在APL的临床应用25伊达比星的临床应用9/16/2024艾诺宁＋全反式维甲酸(ATRA)

APL(M3)的最佳治疗26伊达比星的临床应用9/16/2024APL的临床特征①早幼粒细胞浆内充满异常颗粒②常伴有出血倾向，发生率达72%～94%，严重者出现

DIC；③90%的患者出现特异性染色体t（15；17）（q22；q12）

改变；④对化疗敏感，但早期死亡率高，尤其在细胞毒药物化

疗时，约有10%～20%患者死于出血；⑤维A酸诱导APL细胞分化，砷剂诱导细胞凋亡；⑥持续缓解时间较长，是可治愈的恶性疾病。27伊达比星的临床应用9/16/20242000年以“诱导分化+伊达比星”研究结论成为国际

公认的个体化分层治疗的标准PETHEMA协作组(LPA96)和GIMEMA协作组(AIDA0493)联合研究显示：初始白细胞和血小板计数不同的患者，生存数据存在显著差异。自2000年联合研究结果公布后，后续LPA99/2005和AIDA2000研究，以APL2000等所有研究均依据此标准进行分层治疗。并成为NCCN指南的分层标准SanzMA,etal.Blood2000;96:1247-1253.NCCNGuidelineTMAcuteMyeloidLeukemiaGuidelineVersion2.2011.28伊达比星的临床应用9/16/2024为什么要按危险度分层治疗LPA96PFSEFSaccordingtopresentingWBCcount高WBC患者复发率高LPA96_Blood_199929伊达比星的临床应用9/16/2024低危中危高危WBC（×109/L）≤10≤10＞10PLT（×109/L）＞40≤40不定JointStudyofPETHEMAandGIMEMA

SanzMA,etal.Blood2000;96:1247依据什么标准进行分层治疗30伊达比星的临床应用9/16/2024LPA96不分层与LPA99分层治疗的比较LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，加大了伊达比星用药剂量62.5%MTZ（米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。Blood.2004;103:1237LPA993年随访Blood.2008;112:3130LPA995年随访31伊达比星的临床应用9/16/2024LPA96、LPA99的DFS与CIR的比较LPA99中3年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为9%和88%。这一结果优于LPA96研究的结果（P值分别为0.02及0.03）Blood.2004;103:1237LPA993年随访Blood.2008;112:3130LPA995年随访32伊达比星的临床应用9/16/2024加大IDA剂量后，3年累积复发率降低50%通过增加伊达比星剂量，中高危患者复发率下降50%全体患者复发率下降47%Blood.2004;103:1237LPA993年随访Blood.2008;112:3130LPA995年随访33伊达比星的临床应用9/16/2024LPA99研究高危患者5年复发率仍高！不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P<.0001。如何进一步降低高危组复发率？如何优化中低危治疗方案？Blood.2008;112:3130LPA995年随访34伊