《药理学》教学教程-第23章-调血脂药与抗动脉粥样硬化药

第二十三章

调血脂药与抗动脉粥样硬化药概述1.血脂：血浆和血清中所含的脂类，包括胆固醇（CH)、三酰甘油（TG）、磷脂（PL）和游离脂肪酸(FFA）等。2.调血脂药：通过调节血浆脂质和脂蛋白紊乱，治疗高血脂症及产生抗动脉粥样硬化作用。3.动脉粥样硬化(AS)：是心脑血管病的主要病理基础。AS主要发生在大及中动脉，特别是冠状A、脑A和主A。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。

第一节调血脂药常用药分类：1.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药（他汀类调血脂药）：如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等；2.苯氧酸类药（即贝特类调血脂药）：如吉非贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特3.胆汁酸结合树脂：盐酸及烟酸衍生物、普罗布考等。调血脂药的分类调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸类血管内皮保护药主要降低总胆固醇（CH)和低密度脂蛋白（LDL）的药；主要降低三酰甘油(TG）和极低密度脂蛋白（VLDL）的药；其他调血脂药一、他汀类

洛伐他汀(Lovastatin)

辛伐他汀(simvastatin)

普伐他汀(pravastatin)

氟伐他汀(fluvastatin)

阿伐他汀(atorvastatin)

美伐他汀（Mevastatin）目前治疗高胆固醇症的主要药物一、他汀类【体内过程】

口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多数药物首关消除作用明显。洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏内转化后才有活性。洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全，易受食物的影响。本类药物大部分经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆汁从粪便排泄，少量经肾脏排泄。

一、他汀类【药理作用】1.调节血脂作用机制：（1）竞争性抑制HMG-COA还原酶活性，使肝脏胆固醇合成受阻；（2）使细胞内胆固醇库耗竭；（3）肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体代偿性合成增加，促血浆低密度脂蛋白(LDL)、中间密度脂蛋白(IDL)被摄入肝脏，降低血浆低密度脂蛋白(LDL)、中间密度脂蛋白(IDL)水平；（4）胆固醇减少，极低密度脂蛋白（VLDL）合成减少，极低密度脂蛋白（VLDL）、减少又可间接引起高密度脂蛋白（HDL）的升高。

一、他汀类【药理作用】2.非调节血脂作用（1）抑制血小板聚集和提高纤溶活性；（2）改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩血管物质的反应性；（3）抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和凋亡；（4）降低血浆C反应蛋白、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；（5）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成等作用，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。一、他汀类【临床应用】用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性IIa、IIb和III型高脂血症、多基因性高胆固醇血症。对病情严重者可与胆汁酸结合树脂配伍使用。也可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器官移植后的排异反应。2型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症首选药一、他汀类【不良反应与注意事项】⒈副作用很少而轻。

⒉大剂量可出现胃肠道反应、头痛、皮肤潮红或皮疹。⒊偶有无症状性转氨酶升高，极个别致肌酸磷酸激酶（CPK）增高,停药2～3个月可恢复。4.偶有横纹肌溶解症以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。表现为肌痛、肌酸激酶(CPK↑,CPK升高是RL的标志)

严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。注意①定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断；②肌痛应查CPK；③与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。一、他汀类拜斯亭事件

2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。二、胆汁酸结合树脂类常用药物：考来烯胺、考来替泊等【药理作用】1.减低TC、LDL水平，且呈剂量依赖性，对TG和VLDL的影响较小；对HDL无影响。2.在肠道与胆汁酸络合，阻断胆汁酸的肝肠循环及肠道重吸收；3.使HMC-COA还原酶活性增加，肝脏胆固醇合成增多，与HMC-COA抑制药合用，可增强其降脂作用。

二、胆汁酸结合树脂类【临床应用】1.IIa型高脂血症的首选药，对IIa型高脂血症需配合降低三酰甘油的药物如氯贝丁酯、盐酸等；2.对纯合子家族性高脂血症无效。【不良反应与注意事项】1.胃肠道反应：恶心、腹胀、便秘等2.长期应用，可导致高氯性酸血症和脂溶性维生素缺乏。3.可引起TG显著增高。注意：因其可引起TG显著增高，严重高三酰甘油血症患者禁用。

三、贝特类氯贝丁酯（clofibrate，安妥明）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。新型的贝特类：

非诺贝特（fenofibrate，立平脂）

苯扎贝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎贝特脂）

吉非贝齐（gemfibrozil，诺衡、吉非罗齐）

环丙贝特（ciprofibrate，环丙降脂酸）三、贝特类【体内过程】1.口服吸收快而完全；2.代谢：肝脏（大部分）3.排泄：大部分经肾脏从尿中排泄，少量经消化道排泄。肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度三、贝特类【临床应用】1.用于治疗以TG↑、VLDL↑为主的高血脂症，如原发性TG血症；2.用于Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血症；3.可用于伴2型糖尿病的高脂血症。吉非贝齐：主要用于Ⅳ型高脂蛋白血症。非诺贝特：为血清高TG血症的首选药，可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。

环丙贝特：Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血症。苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。

三、贝特类【不良反应与注意事项】1.胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。2.乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。3.轻度一过性转氨酶升高。4.偶有肌痛、尿素氮↑、转氨酶↑，停药可恢复。5.氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。氯贝丁酯的注意事项：①肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。②避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）③避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性→出血倾向）

四、烟酸类及烟酸衍生物【药理作用】1.调血脂作用：抑制脂肪组织中的脂肪分解、抑制肝脏TG酯化；2.升高HDL。【临床应用】

广谱调血脂药，对II、III、IV、V型高脂血症及低HDL血症均有效，也可用于心肌梗死。与他汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用作用更好。

四、烟酸类及烟酸衍生物【不良反应】治疗量有明显副作用1.可引起头、胸部皮肤潮红及瘙痒，与阿司匹林合用可减轻症状。2.大剂量，引起胃肠反应：如呕吐、腹胀、腹泻，甚至胃溃疡。3.可见血糖升高、尿酸增加。注意：消化道溃疡病、糖尿病、肝功能异常者禁用。痛风患者慎用。

第二节抗氧化剂氧自由基是体内氧化代谢产物，可损伤血管内膜，使血管内皮细胞功能障碍，可通过多个环节促进动脉粥样硬化的发生及发展：①损伤血管内皮细胞，促单核细胞、中性粒细胞粘附与转移；②促进泡沫细胞形成，泡沫细胞是AS进程中最重要病理学标志；③促进巨噬细胞增殖、退化，进一步凋亡为泡沫细胞；④促血管内皮细胞、平滑肌细胞增生和移行；⑤促血小板黏附、聚集、血栓形成；⑥促血管收缩；⑦刺激炎症因子表达，加剧AS的炎症反应。

第二节抗氧化剂普罗布考【体内过程】口服吸收差，与食物同服可增加其吸收。90%以原形从粪便排出。【药理作用】抗氧化作调血脂作用

抗动脉粥样硬化作用

第二节抗氧化剂普罗布考【临床应用】主要用于Ⅱ型、特别是Ⅱa型高脂蛋白血症治疗，也可以用于降低某些Ⅲ型高脂蛋白血症患者体内胆固醇的含量对糖尿病、肾病继发高胆固醇血症也有效。

【不良反应】主要为胃肠道反应偶见嗜酸性粒细胞增多、血管神经性水肿、感觉异常、血糖升高、肝功能异常等。第三节多烯脂肪酸类【临床应用】

适用于高TG血症，对心肌梗死的患者的预后有改善作用。亦可用于糖尿病并发高脂蛋白血症等。

第四节血管内皮保护剂【常用药物】硫酸多糖（polysaccharidesulfate）从动物脏器或藻类中提取肝素（heparin）硫酸类肝素（heparansulfate）硫酸软骨素A（chondroitinsulfateA）硫酸葡聚糖（dextransulfate）

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