生药的化学成分及其生物合成

五、醌类化合物醌类化合物—具有不饱和酮结构分布—分子中连接助色团，作为色素而存在。应用—抗菌抗癌等生理活性；

--染料和指示剂的母体。结构类型:四种类型基母核主要有苯醌萘醌菲醌蒽醌。苯醌类(benzoquinones)对苯醌P-quinone邻苯醌O-quinone信筒子醌辅酶Q10萘醌类(naphthoquinones)α-(1,4)萘醌β-(1,2)萘醌amphi-(2,6)萘醌胡桃醌juglon：存在于植物胡桃的叶及未成熟果实中。橙色针状结晶；具有抗菌、抗癌及中枢神经镇静作用。兰雪醌：具有抗菌、止咳、祛痰作用。紫草素：具有止血、抗炎、抗菌等作用胡桃醌兰雪醌紫草素菲醌类(phenanthraquinones)邻菲醌对菲醌丹参醌类成分具有——抗菌及扩张冠状动脉的作用。临床上——治疗冠心病、心肌梗塞、治疗由金黄色葡萄球菌引起的疾病。丹参新醌丙丹参醌I蒽醌类(anthraquinones)

依据其还原程度的不同，将其分成三类：1.蒽醌衍生物根据-OH在母核上分布的位置不同分两类：大黄素型（-OH在羰基的两侧）茜草素型（-OH在一侧苯环上）大黄酸茜草素2.蒽酚（或蒽酮）衍生物依其还原程度的不同而分为蒽酚和蒽酮。蒽醌蒽酮蒽酚3.二蒽酮类衍生物依据聚合度分——二蒽酮类衍生物。蒽醌类长时间贮存蒽酮游离基二蒽酮番泻苷A

泻下醌类鉴别Bornatrager’s反应：生药粉末0.1g置试管中，加碱液数毫升浸出，滤液显红色，加盐酸酸化，红色转为黄色，加乙醚2-3ml振摇，醚层显黄色，分取醚层，加碱液振摇，醚层褪为无色，水层显红色。该反应主要鉴别羟基蒽醌及具有游离羟基的蒽醌苷类化合物，而蒽酚、蒽酮、二蒽酮类化合物需要氧化成羟基蒽醌后才能呈色。

a-羟基蒽醌

红色b-羟基蒽醌红色无色亚甲蓝显色试验：用于PPC和TLC的喷雾剂，苯醌类和萘醌类经显色后呈蓝色斑点。可借此与蒽醌类化合物区别。与金属离子的反应蒽醌类化合物如果含有a-酚羟基或邻位二酚羟基结构时，可与Pb+、Mg2+等金属离子形成络合物。与Pb+形成的络合物在一定的pH值下可析出沉淀，可用于精制该类化合物。如果母核上有1个a-羟基或1个b-羟基，或二个OH不在同环时，显橙黄-橙色；如已有1个a-OH，并有另一个OH在邻位时，显蓝色-蓝紫色，若在间位时显橙红-红色，在对位时则显紫红色-紫色。试验时可将羟基蒽醌衍生物的醇溶液滴在滤纸上，干燥后喷以0.5%的醋酸镁甲醇溶液，90℃加热5分钟即可显色。橙黄~橙色兰~兰紫橙红~红紫红~紫六、香豆素类香豆素类化合物是苯丙素类化合物的一种衍生物，由苯丙酸经氧化、环合生成。邻羟桂皮酸的内酯。具有芳甜香气。分布：在高等植物中，芸香科和伞形科中含的多，还有豆科、兰科、木樨科、茄科、菊科等，少数发现于动物和微生物中。按香豆素母核不同的取代基分类：①羟基香豆素类②呋喃香豆素类③吡喃香豆素类羟基香豆素类指只有苯环上有取代基的香豆素。绝大多数香豆素在C7位都有含氧官能团存在，因此，7-羟香豆素可以认为是香豆素类成份的母体。呋喃香豆素类(furocoumarins)(线型和角型)香豆素核上的异戊烯基常与邻位酚羟基（7-羟基）环合成呋喃或吡喃环，前者称为呋喃香豆素。补骨脂内酯线型：补骨脂内酯型6,7-呋喃骈香豆素型白芷内酯角型：异补骨脂内酯型7,8-呋喃骈香豆素型吡喃香豆素类(pyranocoumarins)(线型和角型)香豆素C-6或C-8异戊烯基与邻酚羟基环合而成2,2-二甲基-α-吡喃环结构，形成吡喃香豆素。花椒内酯线型：6,7-吡喃骈香豆素型邪蒿内酯角型：7,8-吡喃骈香豆素型香豆素类的生理功能植物激素样作用光敏作用——可引起皮肤色素沉着。如补骨脂内酯(psolalen)具有光敏活性作用，用于治疗白斑病。抗菌、抗病毒作用。奥斯脑(osthole)来源于蛇床子和毛当归具有抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的药理活性。平滑肌松弛作用。滨蒿内酯(scoparon)是生药茵陈蒿平肝利胆、松弛平滑肌的主要活性成分。抗凝血作用。海棠果内酯(callophylloide)具有很强的抗凝血作用。奥斯脑

补骨脂内酯

海棠果内酯

香豆素类鉴别紫外光的照射下显蓝色荧光羟基香豆素在紫外光(365nm)下有强的荧光，呋喃香豆素较弱，但也能在紫外光下显示蓝、紫、棕、绿、黄等色。七、黄酮类黄酮类化合物(flavonoids)，是一类存在于天然界的、具有2-苯基色原酮（2-phenyl-chromone）结构的化合物。它们分子中有一个酮式羰基，第一位上的氧原子具碱性，能与强酸形成钅羊盐，其羟基衍生物多具黄色，故又称黄碱素或黄酮。目前此类化合物已远远超过这个范围，主要是指两个苯环中央通过三碳链连接形成C6-C3-C6基本骨架的一类化合物的总称。

色原酮

2-苯基色原酮

C6-C3-C6目前已发现的天然黄酮类化合物约有2000余种，它们大多是由基本结构衍生的化合物，常有-OH与-OCH3等取代基。根据中央三碳链的氧化程度，B-环连接位置（2-或3-位）以及三碳链是否构成环状等特点，将主要的天然黄酮类化合物分类如下：

黄酮类

黄酮醇类

二氢黄酮类

二氢黄酮醇类

花色素类

双苯吡酮类(flavones)(flavonol)(flavanones)(flavanonols)(anthocyanidins)(xanthones)

黄烷-3-醇类

异黄酮类

二氢异黄酮

查耳酮类

二氢查耳酮

橙酮类(flavan-3-ols)(isoflavones)(isoflavanones)(chalcones)(dihydrochalcones)(aurones)两分子黄酮按C—C或C—O—C键方式连接而成的双黄酮类化合物。黄酮类化合物的颜色与分子中是否存在交叉共轭体系及助色团(-OH，-CH3等)的类型、数目以及取代的位置有关黄酮、黄酮醇及其甙类多显灰黄至黄色;

查耳酮为黄至橙黄色;

而二氢黄酮、二氢黄酮醇、异黄酮类因不组成交叉共扼体系或共轭很少，故不显色或显微黄色。黄酮类成分普遍存在于植物界黄酮醇类最为常见，约占总数的三分之一，其次为黄酮类，约占总数的四分之一。黄酮类成分最集中的是被子植物，类型最全，结构最复杂，含量也高。主要分布于高等植物的水龙骨科、银杏科、小檗科、豆科、芸香科、唇形科、菊科和鸢尾科等植物中，在菌类、藻类、地衣类等低等植物中少见。黄酮类化合物的生物活性：防治高血压、脑血管破裂及动脉硬化的辅助治疗剂。如芦丁、橙皮苷(hesperidin)具有维生素P样作用，能降低血管脆性，用于防治高血压、脑血管破裂和动脉硬化的辅助治疗剂。防治冠心病。银杏双黄酮(ginkgetin)、槲皮素、葛根黄素(puerarin)、芦丁(rutin)等均具有扩张血管作用，用于治疗冠心病。降低血脂及胆固醇的作用。如山楂黄酮、山奈酚(kaempferol)等具有降低血脂及胆固醇作用。保肝作用，用于治疗急、慢性肝炎、肝硬化及多种中毒性肝损伤等症。如黄芩苷(baicalin)、水飞蓟素(silybin)有很强的保肝作用，用于治疗急、慢性肝炎、肝硬化及多种中毒性肝损伤。解除平滑肌痉挛作用抗菌作用。如甘草苷元(isoliquiritigenin)及大豆素（daidzein）具有解除平滑肌痉挛作用。止咳平喘与祛痰作用雌性激素作用有一定的抗癌活性从南美产药用植物VerbenalittoralisH.B.K.分离到的verbenachalcone是一种由二分子二氢查耳酮通过C-O-C连接形成的双黄酮类化合物，具有增强脑神经成长因子(NGF)活性的药理作用，有望开发成治疗老年痴呆症的药物。

verbenachalcone芦丁

水飞蓟素

黄酮类鉴别反应1.盐酸-镁粉还原反应取生药粉末少许置于试管中，用乙醇或甲醇数毫升温浸，滤液加镁粉少许振摇，滴加数滴浓盐酸。黄酮类、二氢黄酮类、黄酮醇、二氢黄酮醇类显红~紫红色，异黄酮类、查耳酮类、花色素类及部分橙酮不显色。本反应机理为生成阳碳离子所致。2．金属盐类试剂的络合反应具有下列结构单元的黄酮类化合物与铝盐、镁盐、铅盐、锆盐等试剂反应，生成有色络合物。常用的试剂有三氯化铝、醋酸铅、醋酸镁、二氯氧化锆等。八、萜类和挥发油（一）、萜类

萜类化合物(terpenoids)是以异戊二烯(isoprene)为基本单位的聚合体及其衍生物。凡是由甲戊二羟酸(mevalonicacid)作为前体物生合成的，分子式的通式为(C5H8)n的衍生物均称为萜类化合物。萜类化合物种类繁多，自然界已经发现约22000种。分类碳原子数通式（C5H8）n分布半萜单萜倍半萜二萜二倍半萜三萜四萜5101520253040n=1n=2n=3n=4n=5n=6n=8植物叶挥发油挥发油树脂、苦味质、植物醇海绵、植物病毒、昆虫代谢物皂苷、树脂、植物乳汁植物胡箩卜素1.单萜类(monoterpenes)分子式为C10H16，其分子中含2个异戊二烯单位。有时为含氧衍生物（醇类、醛类、酮类等），多具较强的香气和生物活性。通常按其结构的碳环数分类，主要有直链型、单环型和双环型三类。单萜类化合物常存在于高等植物的腺体、油室和树脂道等分泌组织内，其沸点较低，可随水蒸气蒸馏出来。香茅醇香叶醛l-薄荷醇薄荷酮樟脑l-龙脑斑毛素龙脑生药称为冰片，具有发汗、兴奋、镇痉和防止虫蛀蚀等作用，它和苏合香脂配合制成苏冰滴丸代替冠心苏合丸治疗心绞痛、冠心病。樟脑有局部刺激作用和防腐作用，可用于神经痛、炎症、跌打损伤的擦剂和强心剂。斑蝥素可作为皮肤发赤、发泡和生发剂，其半合成产物N-羟基斑蝥胺(N-hydroxycantharidimide)具有抗癌活性。常用作芳香剂、矫味剂、皮肤刺激剂、防腐剂、消毒剂及祛痰剂等。2.倍半萜类(sesquiterpenes)

分子式为C15H24，其分子中含3个异戊二烯单位。其含氧衍生物也常具较强的香气和生物活性。该类成分有挥发性，通常分为直链型、单环型、二环型和三环型等。有时可按倍半萜的含氧基分为倍半萜醇、醛、内酯等。青蒿素

双氢青蒿素

a-山道年特别是倍半萜内酯具有抗炎、解痉、抑菌、强心、降血脂、抗原虫和抗肿瘤等活性。从黄花蒿ArtemisiaannuaL.中分离到的青蒿素(qinghaosu,arteannin,artemisinin)具有很强的抗疟原虫的生物活性，临床上用于治疗恶性疟疾。其经结构改造的半合成衍生物双氢青蒿素(dihydroqinghaosu)、蒿甲醚(artemether)、青蒿琥珀酸单酯(artesunate)等具有抗疟效价高、原虫转阴快、速效、低毒等特点，现已制成多种制剂应用于临床。从菊科植物茴蒿Artemisia

cinaBerg.分离到的

-山道年(-santonin)具有强力驱蛔虫作用，但服用过量可产生黄视疟毒性，已被临床淘汰。3.二萜类(diterpenes)分子式为C20H32，其分子中含4个异戊二烯单位。二萜类成分仅少数存在于挥发油中，如樟油中的樟二萜烯(camphorene)。紫杉醇

银杏内酯A紫杉醇(taxol)是从红豆杉等植物中分离到的抗肿瘤化合物，临床上用于治疗卵巢癌、乳腺癌和肺癌。银杏内酯类化合物具有抑制血小板活化因子的药理作用。（二）挥发油挥发油(volatileoils)又称精油(essentialoils)，是一种常温下具有挥发性、可随水蒸气蒸馏、与水不相混溶的油状液体。大多数挥发油具有芳香气味。挥发油所含成分复杂，主要由萜类（单萜、倍半萜）、芳香族化合物、脂肪族化合物等组成。挥发油为多种类型成分的混合物，一种挥发油往往含有几十种到一、二百种成分，其中以某种或数种成分占较大的分量。存在于植物的腺毛、油室、油细胞或油管中。桂皮醛茴香醚甲基丁香酚我国野生与栽培的芳香植物约有56科、136属300种松科：油松、马尾松；柏科：侧柏叶；木兰科：厚朴、辛夷、五味子、八角茴香；樟科：肉桂、樟木、山苍子；芸香科：陈皮、橙皮、枳实、花椒、吴茱萸、香橼；桃金娘科：桉叶、丁香；伞形科：当归、小茴香、川芎、蛇床子、阿魏、防风唇形科：薄荷、留兰香、紫苏、广藿香、荆芥、香薷；败酱科：甘松、缬草、蜘蛛香；菊科：茵陈、白术、苍术、木香；姜科：砂仁、豆蔻、草果、莪术、姜、高良姜、益智。挥发油理化特性大多数挥发油为无色或淡黄色油状透明液体。比重为0.850～1.070。易溶于醚、氯仿、石油醚、二硫化碳和脂肪油等有机溶剂中，能完全溶于无水乙醇。挥发油的比旋光度在+97°～-117°之间，挥发油都具有强的折光性，折光率在1.430～1.610之间。折光率常因贮藏日久或不当而增高。当有杂质时，折光率就会改变。挥发油的鉴别挥发油的显色剂有：①10%硫酸（萜类化合物经脱水等作用而显荧光或呈色）；②香草醛-浓硫酸（或盐酸）试剂（可使萜类化合物呈不同颜色）；③二甲氨基苯甲醛试剂（可使萜类化合物呈蓝色）等。气相色谱气-质联用（GC-MS）则定性、定量均可使用。生理活性:精制的挥发油，如桉叶油、薄荷油等。挥发油具有发散解表、芳香开窍、理气止痛、祛风除湿、活血化瘀、祛寒温里、清热解毒、解暑祛秽、杀虫抗菌等作用。薄荷油用驱风健胃，当归油镇痛，柴胡油退热，土荆芥油驱肠虫，茵陈蒿油抗霉菌等。某些挥发油具抑制肿瘤作用，如莪术油。此外，挥发油还广泛应用于香料、食品与化妆品等的生产。。九、其他成分（一）木脂素木脂素(lignans)是由苯丙素氧化聚合形成的一类化合物，有二聚物、三聚物或四聚物。母核主要有以下构造：木脂素生物活性鬼臼毒素(podophyllotoxin)及其衍生物具抗肿瘤的活性生药五味子中含有的五味子素甲(schisantherinA)及其同系物是一类联苯环辛烯类木脂素，具有保肝、降低血清谷丙转氨酶的药理作用，临床上用于治疗慢性肝炎。五味子酚(schisanhenol)具有抗脂质过氧化和清除氧自游基作用，五味子素醇甲具有中枢神经镇静作用。；厚朴酚(magnolol)和和厚朴酚(honokiol)具有镇静和肌肉松弛作用。牛蒡子甙(arctiin)对风热感冒有效等。

五味子素甲R=CH3

厚朴酚

五味子酚

R=H（二）环烯醚萜类环烯醚萜(iridoids)是由二个异戊二烯构成的含有10个碳原子的一类单萜化合物，具有环戊烷环烯醚萜(iridoid)和环戊烷开裂的环烯醚萜(secoiridoid)两种基本骨架的单萜类化合物。环烯醚萜骨架裂环环烯醚萜骨架京尼平苷梓醇环烯醚萜类生物活性龙胆苦苷(gentiopicrin)具利胆、抗炎、促进胃液分泌及抗真菌等活性，可用于治疗黄疸等。生药山栀子主要成分栀子苷(gardenoside)和京尼平苷(geniposide)具有显著的生物活性，京尼平苷具有泻下作用和促进胆汁分泌的利胆作用。地黄的降血糖的活性成分为梓醇，该化合物还具有利尿和缓下功效。（三）奥类衍生物奥类（Azulenoids）是具有五元环与七元环并合形成的芳环骨架的倍半萜类化合物。植物中的倍半萜奥类化合物主要是其氢化衍生物。新疆雪莲Saussureainvolucrate含有的大苞雪莲内酯(involucratolactone)，圆叶泽兰Eupatoriumrotundifolium中的抗癌活性成分泽兰苦内酯(euparotin)等都属于奥类衍生物。泽兰苦内酯大苞雪莲内酯（四）氨基酸、肽与蛋白质氨基酸(aminoacids)：是广泛存在于动植物中的一种含氮有机物质。多肽类(peptides)：一般指由2～20个氨基酸组成的物质，具直链或环状结构。20个以上氨基酸组成的多肽与蛋白质无明显界限。蛋白质(proteins)：是一类由20个以上的氨基酸通过肽键结合而成的大分子化合物，广泛分布于生物界，是一切生命活动的物质基础。

脂类

脂肪酸及其酯类称为脂类生药学

第八讲主讲教师：王广树学时56

第三节

植物化学成分的生源与生物合成一、概述二、生源与生物合成研究的基本方法三、基本生源生物合成途径抗癌药物——紫杉醇紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxusbrevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物年代进展

1958开始大规模植物药研发筛选

1967发现紫杉醇抗癌活性

1968从红豆杉中分离出紫杉醇

1971完成结构鉴定

1979发表作用机制

1983临床Ⅰ试验

1985临床II期

1991临床III期

1992FDA批准上市紫杉醇研发过程被认为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖药源问题红豆杉主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol含量低树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗。寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取,产紫杉醇的非红豆杉植物。化学合成

全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DABⅢ和Baccatin

Ⅲ作为半合成原料获得紫杉醇药源问题解决办法（二）生物方法

组织和细胞培养微生物发酵生物合成

研究阶段:

红豆杉生物合成途径基本明确

10种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产代谢产物在生物体内是由何种物质，经过什么新陈代谢途径形成的？许多植物学、生物学、药学、生物化学等研究工作者，根据各种天然产物的化学结构和生物化学反应，来推测构成这些物质的最初的结构单位(buildingblock)或称为前体(precursor)以及形成途径，再用实验方法加以证实。生源(bigenesis):探讨次生代谢物在生物体内的合成前体,即由哪些基本的结构单元所产生。生物合成(biosynthesis):研究次生代谢物在生物体内的合成途径，即阐明从前体经一系列中间体直至形成最终产物的过程。生物假说的提出多数情况下，结构相似意味它们在生物合成上可能为同一起源，这对开展植物化学分类学研究，寻找新的药用资源很有好处。人们就很早注意到天然化合物结构之间的联系以及它们与重要一次代谢产物之间的关系。Wallach，Ruzicka

异戊烯单元萜类化合物Winterstein，Trierα-氨基酸生物碱生物合成研究的意义有助于天然产物的结构鉴定有助于天然产物的仿生合成

仿生合成（biomimeticsynthesis）：在一个天然产物的体内生物合成途径被阐明后，按照其生源合成途径，模仿生物合成步骤对其进行化学合成的方法称之为仿生合成。有利于定向合成所需的天然产物与植物化学分类的关系生物合成研究的基本方法二次代谢产物是从一些一次代谢产物通过生物合成途径，其中包括有机化学中最简单的反应及一些重排而形成。大多数二次代谢产物是由一到二个简单的重复单位而形成。在研究生物合成前先根据现有理论提出一个假设，然后通过各种实验证实。（一）同位素示踪技术放射性同位素稳定性同位素（二）分离器官和组织方法（三）突变系和生物合成抑制剂的使用（四）催化酶及其基因的研究最主要的方法是饲喂一个假设前体到有机体，然后分离代谢产物，观察这一前体是否已经结合到代谢产物中。一般是比较最后代谢产物的相对得率来断定前体是否被结合。为了可靠地确定前体是否被结合，前体最好要被标记。

同位素示踪技术标记方法有两种，即放射性同位素标记（14C、3H）和稳定同位素标记（13C、15N、18O、2H）。放射性同位素标记采用高灵敏度的闪烁计数器测定；稳定同位素标记采用质谱和核磁共振测定，后者灵敏度低于前者。

放射性同位素标记3H和14C是最常使用的放射性同位素，他们被广泛地利用来追踪前体是否进入代谢产物，决定一个前体的各个氢或碳原子的归宿。稳定同位素标记稳定同位素的天然丰度为13C：1.1％，2H：0.015％，15N：0.36％，18O：0.2％。稳定同位素在有机分子中按天然丰度存在，使得此标记方法必须标记超过天然丰度足够量才能得到可靠结果。分离器官和组织方法从植物分离出器官或组织后进行培养可以消除来自植物其他部分的干扰。这种方法不仅可以用于思维标记化合物的试验，还可以测定特殊化合物的合成部位。条件易控不受季节的限制可重复突变系和生物合成抑制剂的使用突变系:缺乏某种特定酶的微生物突变体系。由于某种催化酶的缺乏,某一特殊阶段的代谢将被阻断。催化酶及其基因的研究任何生物合成途径的有力证据及有关反应细节的了解，最后可通过分离、纯化和鉴定催化生物合成各个阶段的酶来实现。克隆催化酶基因，体