医学课件新生儿惊厥7

新生儿惊厥

NeonatalSeizures

四川大学华西妇女儿童医院神经科罗蓉新生儿期的定义

足月儿：生后28天

thefirst28daysoflifeinaterminfant.早产儿：孕44周

thistermusuallyisapplieduntilgestationalage44weeks新生儿期惊厥的特点新生儿期惊厥的发生高于其他年龄组新生儿惊厥多为急性症状性常发生于生后10天内，大多数仅有数天发作新生儿期惊厥的持续存在常提示神经后遗和新生儿死亡的增加病因决定预后及指导治疗策略

新生儿惊厥病因（1）HIE：惊厥常出现在生后72小时，可有微小发作、阵挛发作、全身性发作（subtle,clonic,orgeneralizedseizures）颅内出血：蛛网膜下腔出血常较良好；脑室内出血常见微小发作代谢紊乱：低血糖、低血钙、低血镁颅内感染遗传代谢病：惊厥常出现在72小时后脑畸形：常发作于新生儿期后无脑回、巨脑回、多小脑回可在新生儿期出现惊厥新生儿惊厥病因（2）大量的研究发现：主要原因：缺氧缺血性脑病、颅内出血、脑梗塞、脑膜炎和先天性发育异常次要原因：遗传代谢性疾病、低血糖、低钙血症和低镁血症少见原因：吡哆醇依赖、撤药综合征和新生儿良性家族性惊厥此外，还有约2％～5％新生儿惊厥为特发性新生儿惊厥急性症状性新生儿期起源的癫痫良性新生儿惊厥综合征新生儿发作分类（Volpe,1989)微小发作Subtleseizures：阵挛发作Clonicseizures:

局灶性Focal

多灶性multifocal强直性发作Tonicseizures

局灶性强直发作Focaltonicseizures：全身性强直发作Generalizedtonicseizures：肌阵挛发作Myoclonicseizures:

局灶性肌阵挛发作Focalmyoclonicseizures

多灶性肌阵挛发作multifocalmyoclonicseizures

全身性肌阵挛发作Generalizedmyoclonic微小发作Subtleseizures表现为：眼部的异常运动：阵发性斜视、眼球震颤、眨眼口－颊－舌异常运动：面肌抽动、吐舌、咀嚼、吸吮、噘嘴、打哈欠异常的肢体运动：上肢划船样、击鼓样、游泳样动作，下肢踩单车样、踏步样动作植物神经功能异常：心率和（或）呼吸大幅度波动、呼吸暂停、血压增高、阵发性面红或苍白等

最常见的表现形式阵挛发作Clonicseizures表现：一种较慢的、有节律的（1～3次／s）阵挛性运动①局灶性阵挛型：由身体的一侧开始，从一侧的肢体、颈部、躯干、面部开始播散到同侧身体的其他部位。发作时神志清楚，常提示颅内存在一个潜在性的局灶性病灶或代谢性异常②多灶性阵挛型：发作时多个肌群阵发性节律性抽搐，具有迁移性特点。常表现为多个肢体或多个部位同时或先后交替、或阵挛性抽搐快速地从一侧发展到另一侧，无一定的顺序强直性发作Tonicseizures

①局灶性：表现为一侧肢体僵硬的姿势，或躯干或颈部不对称的姿势，②全身性：表现为持续的姿势异常，如“去皮层强直”或“去大脑强直”肌阵挛发作Myoclonicseizures①局灶性：上肢屈肌的抽搐②多灶性：身体几个部位不同步的抽搐③全身性：上肢和下肢的屈肌同时抽搐，较前两型更常见新生儿脑电图的特点与脑的成熟过程密切相关：准确计算孕龄；不能以判断儿童的标准判断新生儿电-临床分离：电发作不伴临床发作；临床发作不伴电发放背景活动的损伤严重程度是判断神经发育预后的较好指标之一新生儿发作分类（Mizrahi,1997)临床发作与皮层电活动一致，病理生理学机制符合癫痫性发作局灶阵挛：单灶性、多灶性、一侧惊厥、躯干性（轴性）局灶强直：躯干不对称姿势、肢体异常姿势、持续眼偏斜肌阵挛：全身性、局灶性临床发作与皮层电活动缺乏一致性，病理生理学机制推测为非癫痫性发作肌阵挛：全身性、局灶性、节段性全身性强直运动性自动症：口-颊-舌运动、眼部运动、行进性运动电发作而无临床发作鉴别诊断

---Jitteriness

Jitteriness没有眼球的偏转；刺激下易出现、易被被动运动肢体所阻断；动作像颤抖；没有自主神经的改变

Seizures伴有眼球的偏转；非刺激下出现；动作像阵挛而非颤抖样；常伴有自主神经的改变良性新生儿惊厥

BenignNeonatalConvulsions定义：指生后28天内出现的惊厥，且不伴神经或其它医学异常，发作常在数天内消失，也可持续数月，没有神经后遗症的发生（回顾性诊断）包括：良性家族性新生儿惊厥：不常见

Benignfamilialneonatalseizures(BFNC)良性特发性新生儿惊厥：常见

Benignidiopathicneonatalseizures(BINC)BINC诊断标准39周孕Apgarscore评分5分钟>9分Presenceofaseizure-freeintervalbetweenbirthandtheonsetofseizures肌阵挛和或呼吸暂停发作Clonicand/orapneicseizures无病因学发现正常智力运动发育(回顾性)新生儿期后无发典型出现在生后5天（4-6天），发作常为多灶性（multifocal）EEG:60%rolandic放电交替性或不连续性theta样尖波.左右半球常不对称，对刺激无反应

BFNC诊断标准神经体检正常无病因学异常正常智力运动发育(回顾性标准)阳性新生儿或婴幼儿期惊厥家族史发作在新生儿期或早婴期典型出现在生后48-72小时，2-6月消失EEG:发作间期EEG正常（50-70%）或局灶异常.25%可见theta样尖波thetapointualtérnant。发作期EEG常常局灶起源的为高波幅(200-400µV)全导放电

20q13.3（KCNQ2）、8q24（KCNQ3）基因突变良性新生儿惊厥的EP风险BFNC:11-16%（11-20%）以后发生EPBINC：<2%.也有报道散发或在正常人群发生范围内一些家系研究证实，未受影响的同胞发生EP的风险增加治疗一、病因治疗纠正电解质紊乱.怀疑遗传代谢病应停止喂养….二、AED治疗关于新生儿惊厥的AED治疗需要使用AED吗？选择什么药物？药物剂量？药物治疗时间？需要使用AED吗？AED治疗可阻止再发作和缩短ES时间对良性新生儿惊厥而言，尽管癫痫是良性的，一般认为还是应该治疗，尤其是BINC.Althoughtheseizuresarebenign,generalagreementexiststhattheyshouldbetreated,particularlybenignidiopathicneonatalconvulsions药物治疗时间AgeneralrecommendationistouseAEDsfor3months.（3-6月）Ifthepatientremainsseizurefreethenmedicationsmaybetaperedgradually.（发作停止，逐渐减药停）Ifthepatientison2AEDsthenoneshouldbetaperedfirstbeforeconsideringwithdrawingtheother.（使用2种者，一个一个减停）EEG有助于停药：EEGmaybehelpfulindecidingwhentostopAEDsIfseizuresrecur,thenthepatientshouldbeplacedbackonAEDs.ThepatientmaybeplacedontheoriginalAED,orcarbamazepinemaybeconsidered（抽搐再次发作，需使用AED）选择什么药物？首选phenobarbital,benzodiazepines,andfosphenytoin

除了可静脉使用和在新生儿有长期使用的经验外，无其它理由说明比新药更好当静脉或液体制剂能获得后，由于其多重作用机制和神经调节/神经保护作用，某些新的AED将是更好的选择

GABA-Aagonists(barbituratesandbenzodiazepines)在新生儿应慎用

phenobarbitalandbenzodiazepines的主要不良是在新生儿易过量和镇静作用大理证据显示GABA-Aagonists可能对未成熟脑不利.VPA和苯妥英是不太适应新生儿valproateandphenytoinarelessappropriate.VPA在新生儿及婴幼儿出现肝损伤的高风险Generally,valproateinveryyoungpatientsisreservedforseriousconditionsthatdonotrespondtotherapywithothermedications,becausethehighriskofhepaticcomplicationsmustbeoutweighedbytheriskoftheseizuresthemselves,asituationthatnormallyisnotunderconsiderationinabenigncondition.Avoidphenytoinbecauseofcardiacadverseeffects,thehighpossibilityofextravasationinneonates,andproblemswithreliableabsorptionifadministeredPO.在选择药物时特别注意的是良性综合征，因此，应选择没有或少不良反应的药物

Themostimportantconsiderationinchoosinganantiepilepticmedicationinthesepatientsistorememberthatthesyndromeisbenign.Therefore,anymedicationchosenshouldhavenoriskofseriousadverseeffects.药物剂量？注意：新生儿的药代学和药效学不同于婴幼儿新生儿的药理学是复杂的，从新生儿到婴幼儿期肝、肾功是一个走向成熟的变化过程，宫内窘迫的存在可影响生后该过程正常新生儿肾小球滤过率(GFR)波动范围较大，在1-4mL/min之间，并随肾皮质的成熟而快速增加肝血流随出生时静脉导管的关闭而变化，葡萄苷酸化的成熟是缓慢的。母亲暴露于药物的新生儿可能有较高的cytochromeP-450enzymes活性，而未暴露于药物的新生儿则有较低的活性，并随phenobarbital的应用而快速增加Phenobarbital

Loadingdose:20mg/kg/dIV

Maintenancedose:5-8mg/kg/dIVPhenytoin

Initialdose:20mg/kg/dIV

Maintenancedose:5-8mg/kg/dIVLorazepam

0.05-0.1mg/kgIV,followedby0.05-mg/kgincrementsuntilseizurescontrolledPyridoxine(VitB6)50-100mgIVwithEEGmonitoringtodetermineresponseTopiramate(Topamax)Initialstartingdose:1-3mg/kg/dPO;incrementof1-3mg/kgq3-4dMaintenancedose:upto9mg/kg/daythough20mg/kg/dayisusedforinfantilespasmsOff-LabelUseofAntiepilepticDrugsfortheTreatmentofNeonatalSeizures适应症外应用抗癫痫药物治疗新生儿惊厥FayeS.Silverstein,MD*andDonnaM.Ferriero,MD†PEDIATRICNEUROLOGY2008Vol.39No.2在过去10年的儿童神经病学的治疗实践中，几种新型抗癫痫药物得到了广泛的接受并应用，而且一些报道也表明其中某些抗癫痫药物正在应用于新生儿惊厥的治疗为了了解这种临床实践的进展，学者收集了儿童神经病学专家对于新型抗癫痫药物治疗新生儿惊厥的建议。提到托吡酯和左乙垃西坦这两种药物比其他新型抗癫痫药物更被推荐使用，所以我们焦点集中在这两种药物上

Methods

Surveysweredistributedatthe2007AnnualMeetingoftheChildNeurologySociety.Responsesfrom55pediatricneurologistswereanalyzed.Thirty-ninepracticedintheUnitedStates,11inCanada,and5inothercountries.

Results

Over70%(40/55)recommendedthetreatmentofneonatalseizureswithoneorbothoflevetiracetamandtopiramate

onlyonerespondentindicatedthatsuchtreatmentwasnotimplemented.

47%(26/55)recommendedlevetiracetam55%(30/55)recommendedtopiramate16(29%)advisedtreatmentwithbothdrugs14(25%)recommendedtopiramate,butnotlevetiracetam10(18%)recommendedlevetiracetam,butnottopiramate17(33%)indicatedthattheyhadrecommendedtreatmentwithothernovelagents.Themostfrequentlycitedagentswerevalproicacidin4cases,andlidocaine,zonisamide,andoxcarbamazepineeachin3casesResultsNosideeffectswerereportedinlevetiracetam-treatedneonatesThe9citedsideeffectsintopiramate-treatedinfantsincludedmetabolicacidosis(4cases)withtransienthyperammonemiainone,andirritabilityorfeedingproblems(5cases)

Discussion

Manypracticalchallengesmustbeaddressedtoimplementclinicaltrialsofnewantiepilepticdrugsinneonates.Arecentsurveyofneurologistsandneonatologistssuggestedthatitwouldbeimpossibletoconductaplacebocontrolledtrialwithanewanticonvulsantdruginthecurrentmedicalenvironment.对于治疗新生儿惊厥，新的抗癫痫药物需要更多的临床试验，这是一个挑战一项调查表明很多神经学者和新生儿专家认为在目前的医疗环境下，不可能对新的抗癫痫药物进行安慰剂对照试验Discussion

Rigorouslong-termfollow-upisalsoessentialtoidentifydeleteriousandbeneficialtreatmenteffects.Experimentaldata,obtainedinneonatalrodents,suggestthatlevetiracetamandtopiramatemaybesaferthantheconventionallyusedantiepilepticdrugs(phenobarbital,phenytoin,andbenzodiazepines)inneonates.Althoughdataregardingthepotentialsafetyoftheseagentsareencouraging,therearenodataabouttheireffectsonbraindevelopment.严格、长期的后续研究是验证治疗效果有害性和有效性的关键。从新生啮齿动物实验中获得的数据表明在新生儿惊厥治疗上托吡酯（topiramate）比其他抗癫痫药物要安全一些。虽然这些药物的安全性数据是令人满意的，但还没有这些药物对脑部发育的相关数据Discussion

Refractoryneonatalseizuresremainasignificantclinicalproblem.Therewillcertainlybeopportunitiestoperformtherapeutictrialsofnewagents.Thesystematicclinicalevaluationofsafetyandpharmacokineticsintheappropriatestudypopulationsmustprecedeanyanalysisofefficacy,andthisisparticularlychallenginginneonates.难治性新生儿惊厥是一个重要的临床难题。在这一方面，