肝细胞癌靶向治疗的进展

原发性肝癌的规范化治疗叶胜龙复旦大学中山医院复旦大学肝癌研究所上海市肝肿瘤临床医学中心癌变与侵袭原理教育部重点实验室HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤

－第三位最常见肿瘤相关性死亡原因瘤种新发病例（万）20022008排名死亡病例（万）20022008排名肺癌135.0160.91118.0137.81乳腺癌115.0138.3241.145.85结直肠癌100.0123.4352.960.94胃癌93.499.0470.073.72前列腺癌67.990.4522.125.89肝癌*62.674.9659.869.53

ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74-108

JemalA,etal.CACancerJClin2011;61:69-90

*

包括HCC及胆管细胞癌（<10%）肝癌新发和死亡病例

2008全球

中国新发病例

男523,000(5)293,000(56.0%)

女226,000(7)109,000(48.2%)

总749,000(6)402,000(53.7%)死亡病例

男477,000(2)267,000(56.0%)

女217,000(6)105,000(48.4%)

总694,000(3)372,000(53.6%)肝癌--我国癌症第二杀手死亡率

(1x105)原发性肝癌治疗难点肝内播散和远处转移手术切除率低(20%)术后复发率高肝硬化---肝功能失代偿肝炎病毒复制与激活原发性肝癌的治疗肝切除术肝移植术介入治疗---肝动脉化疗栓塞消融治疗---瘤内注射、射频、微波、激光、高强度聚焦超声、冷冻放射治疗化学药物治疗生物治疗、分子靶向治疗中医药治疗参与肝癌治疗的科室？

肝外科,普外科,器官移植科,肿瘤科,化疗科,普内科,消化科,肝病科,感染(传染)科,放射(介入)科,放疗科,超声科,核医学科,中医科,生物治疗科,老年科,特需治疗科,康复科……卫生部医政司《原发性肝癌诊疗规范》定稿会(2011.1上海)慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US)发现结节无结节诊断HCC，进入治疗流程＜1cm每3个月,复查US保持不变病灶增大/声像改变进入其他按病灶大小诊断的流程≥1cm一种动态增强检查(CT/MRI/US造影)无典型表现典型表现AFP-AFP+典型表现

AFP+

AFP-

动态增强CT或MR平扫+动态增强有结节无结节无典型表现按病灶大小进入随访或其他诊断流程AFP+影像学随访/2-3月(AFP+US)/6月另一种动态增强检查明确诊断不能明确穿刺活检或DSA检查排除肝癌明确诊断不能明确影像学随访肝细胞癌诊断流程HCCPS0~2PS3~4Child-PughA/BChild-PughC全身状况肝功能肝外转移无有血管侵犯肿瘤数目肿瘤大小无有≤3cm＞3cm≥4个2~3个支持治疗支持治疗肝移植TACE放疗分子靶向系统化疗等TACE手术切除+消融手术切除TACE+消融肝移植手术切除消融≤3cm肝移植治疗选择TACE手术切除放疗分子靶向系统化疗1个肝癌多学科综合治疗模式≤5cm＞5cm完整切除肉眼所见肿瘤,切缘无残癌Ⅰ级标准Ⅱ级标准(在Ⅰ级标准基础上增加

4项条件)肿瘤数目≤2个门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓无肝门淋巴结转移无肝外转移Ⅲ级标准Ⅱ级标准基础上,增加术后随访结果的阴性条件姑息性切除肝切除术根治性切除（根据手术完善程度）肝切除术方法分类肝切除术手术技能改进肝脏储备功能精确评估术中多模式治疗微创外科腹腔镜应用复发转移的防治中晚期肝癌手术切除后复发转移率很高，与术前已存在微小播散灶或者多中心发生有关一旦复发，往往难有再切除机会，可采取局部非手术治疗和系统治疗等控制肿瘤发展，延长患者生存对高危复发者，临床研究证实术后预防性介入栓塞治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌有临床随机研究提示，α干扰素可预防复发，但其对远期复发率及不同类型肝炎患者的影响仍有争议，目前还不是公认的预防复发的标准治疗方法防治术后转移复发加州大学旧金山分校(UCSF)标准，2001年由美国Yao等提出，在米兰标准的基础上进行了一定程度的扩大，包括：单个肿瘤直径≤6.5cm肿瘤数目≤3个、最大直径≤4.5cm、总的肿瘤直径≤8cm不伴有血管及淋巴结的侵犯UCSF标准同样扩大了Milan标准，但又不明显降低术后生存率;近年来，支持应用UCSF标准的文献逐渐增多国内规范倾向于推荐采用UCSF标准肝移植选择标准----UCSF标准TACE前明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右动脉与胃网膜动脉等血管化疗药物适当稀释，缓慢注入靶血管，灌注时间不应＜20min将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管栓塞时应尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限，碘油用量通常为5～20ml，一般不＞30ml供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管勿将肝固有动脉完全闭塞，以利于再次TACE治疗TACE操作程序要点和分类TACE个体化治疗强调超选择适当延长治疗间隔二期切除预防性治疗门静脉和下腔静脉癌栓处理联合治疗避免过度治疗！肝癌局部消融治疗瘤内注射、射频、微波、激光、高强度聚焦超声、冷冻主要适用于肿瘤直径5cm以下、病灶一般不超过3个、肿瘤位于肝门部大血管附近、全身情况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者对于直径3cm以下、病灶数<3个、无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，肿瘤完全坏死率可达90%以上，其疗效接近手术切除消融范围应至少包括5mm的癌旁组织，以获得“安全范围”对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议适当扩大消融范围邻近心膈胃肠胆囊肿瘤建立个体化治疗方案及策略对于血供丰富的肿瘤，可以考虑先凝固阻断主要滋养血供再消融肿瘤以提高灭活效果消融治疗基本原则主要有下列三大难点：＞5cm大肿瘤或合并小卫星灶易遗漏不易整体灭活邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足，易发生并发症侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失（“热沉效应”）造成肿瘤易残留复发常见消融治疗难题作为肝癌综合治疗的重要手段，放疗的适应证如下：限于肝内HCC：放疗联合肝动脉介入治疗，提高有效率和生存率HCC伴癌栓：对于外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓放疗可延长患者生存HCC伴淋巴结转移：延长淋巴结转移患者的生存期HCC肾上腺转移：缓解肾上腺转移患者出现的症状HCC骨转移：缓解骨转移患者的症状，提高生存质量ICC：延长切除术后切缘阳性和不能切除ICC患者的生存期肝癌放射治疗肝癌系统化疗传统化疗药物疗效不佳含奥沙利铂的联合化疗（FOLFOX4）带来较好的客观疗效、控制病情和生存获益，且安全性好，改变了晚期HCC系统化疗长期缺乏标准方案的现状系统化疗优于一般性支持治疗主要适用于：合并肝外转移晚期患者；不适合手术或TACE局部病变；合并门静脉主干癌栓肝癌生物治疗生物治疗可以改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率适当应用胸腺肽α1可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用α干扰素及其长效制剂作为辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发率HCC进入分子靶向治疗时代1950s1960s1970198019902007肝叶切除首次用于HCC的治疗19世纪晚期尝试不规则肝切除治疗HCCStarzi

进行了首例肝移植AFP应用于临床筛查，早期发现HCC成为可能TACE及PEI等减瘤方法开始应用于临床确立预防HCC术后复发及转移的分子研究方向分子靶向治疗药物索拉非尼被FDA批准用于治疗晚期HCC局部治疗全身治疗索拉非尼:晚期肝癌系统治疗的新标准2007年10月30日欧洲药品管理局(EMEA)批准索拉非尼用于治疗肝细胞癌2007年11月19日美国食品药品管理局(FDA)批准索拉非尼用于治疗不能手术切除的肝细胞癌2008年7月8日中国食品药品监督局(SFDA)批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的原发性肝细胞癌索拉非尼分子靶向综合治疗阿霉素＋索拉非尼索拉非尼+5-FU/UFT/Xeloda索拉非尼＋厄罗替尼(SEARCH)TACE＋索拉非尼(SPACE,START)根治（切除、RFA、PEI）＋索拉非尼(STORM)远期疗效和安全性(GIDEON)HCC分子靶向治疗临床研究现状靶向药物临床研究例数RROS(m)SorafenibIII期-阳性6022.3%10.7vs7.9(对照组)Llovetetal.NEnglJMed2008Chengetal.Lancet

Oncol2009;10:25–34226-6.5vs4.2)对照组SunitinibIII期-失败该试验因严重不良事件,及疗效未达到预设终点，于2010年4月22日终止，已在2011年ASCO上宣布失败/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philipetal.JClin

Oncol2005400%6.3Thomasetal.Cancer2007GefitinibII期313%6.5O'Dwyeretal.JClin

Oncol2006BrivanibIII期:BRISKPS–失败2011年底BMS公司宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OS/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4III期–进行中

NCT00908705NCT00908752NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerRes2009III期—进行中1050NCT01009593BevacizumabII期3013%12.4Siegeletal.JClin

Oncol2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomasetal.JClin

Oncol2009CetuximabII期303%6.5Zhuetal.Cancer2007LinifanibIII期–进行中/ct2/show/NCT01009593预计2013年第二季度出结果Afinitor(everolimus)III期-进行中/ct2/show/NCT01035229预计2012年出结果肝癌中医药治疗中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验,具有一定的疗效但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，期待大规模多中心随机对照研究结果其他治疗——抗病毒治疗具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特别注意检查和监测病毒载量(HBVDNA/HCVRNA)及肝炎活动抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒治疗，可选用核苷类似物、α干扰素及其长效制剂和胸腺肽α1等加强规范化治疗循证医学原则指导临床实践多学科交流探讨取得共识避免“单一治疗、过度治疗、经济效益”误区专科医师规范化培训医疗准入制度的健全规范治疗的依据：循证医学LevelI

Randomizedcontrolledtrials随机对照研究

LevelII-1Controlledtrialswithoutrandomization非随机对照研究

LevelII-2Cohortorcase-controlanalyticstudies

队列或病例对照分析研究

LevelII-3Multipletimeseries,dramaticuncontrolledexperiments不同时间多系列，结果明显的非对照经验

LevelIIIOpinionofrespectedauthorities,desc