新生儿溶血病9

新生儿溶血病

HemolyticDiseaseofNewbornPediatricDepartmentofShandongUniversityQiLuHospitalLiWen目的要求Objective掌握新生儿溶血病的概念Tomastertheconceptofhemolytic

diseaseofnewborn（HDN）掌握新生儿溶血病的临床表现、诊断与鉴别诊断Tomastertheclinicalmanifestations，diagnosisanddifferentialdiagnosisofHDN掌握胆红素脑病的分期及各期临床表现

Tomastertheclinicalmanifestationsofbilirubinencephalopathy熟悉新生儿溶血病的治疗措施TobefamiliarwiththetreatmentofHDN了解新生儿溶血病的病因、发病机制、病理生理

Tounderstandtheetiology，pathogenesisand

pathophysiology概念

Concept

指母婴血型不合引起的新生儿同族免疫性溶血。

hemolytic

diseaseofnewborn（HDN）

referedasisoimmunizedhemolyticdisorderduetoincompatibilitybloodgroupsbetweenmotherandfetus

概述BriefIntroduction至今发现的人类26个血型系统以ABO血型不合新生儿溶血病为最常见，占85.3%其次为Rh溶血病，占14.6%。MN、Kell、Duffy等少见。病因和发病机制

EtiologyandPathogenesis

胎儿由父亲遗传而母体所不具有的显性胎儿红细胞血型抗原，在胎儿红细胞通过胎盘进入母体后，该血型抗原即刺激母体产生相应的IgG血型抗体，当这种抗体进入胎儿血循环与其红细胞上的相应抗原结合，即使红细胞在单核－巨噬细胞系统内遭破坏，引起胎儿血管外溶血。病因和发病机制

EtiologyandPathogenesis如母缺乏由父传给胎儿的血型抗原妊娠中晚期此抗原进入母体，产生相应的抗体分娩胎盘IgG抗体进入胎儿循环，与红细胞上相对应的抗原结合使红细胞在单核-吞噬细胞系统Monocyte-phagocytesystem遭破坏血管外溶血Extravascularhemolysis胎盘1表示胎儿红细胞进入母体循环系统。

2表示胎儿红细胞被母体免疫系统识别。

3表示母体被免疫并产生抗体。

4表示抗体通过胎盘引起新生儿溶血病

Fig1

PathogenesisofHDNABO血型不合性溶血(ABOincompatibility)：母亲O型，新生儿A或B型━最多见母A、子B/AB；母B、子A/AB少见如母为AB型，或婴儿为“O”型则均不会发生新生儿溶血病。EtiologyandPathogenesisABO溶血(ABOhemolysis)：因血型抗原广泛存在，约50%ABO溶血可发生在第一胎。ABO血型不符母婴溶血病发生率约为20%溶血病发生与否与抗体数量及抗体类型有关EtiologyandPathogenesisRh溶血(Rhhemolysis)Rh血型系统在红细胞上有6种抗原：C、D、E、c、d、e，但d始终未能发现；依抗原性强弱排列，依次为D＞E＞C＞c＞e。Rh溶血病是因为：母亲红细胞缺乏D抗原（Rh阴性），而胎儿红细胞具有D抗原（Rh阳性），母体所产生的DlgG抗体在进入儿体后即产生免疫性溶血以RhD溶血病最常见，其次为RhEEtiologyandPathogenesisRh溶血(Rhhemolysis)Rh溶血病一般较少发生在未输过血母亲的首次妊娠中，这是因为自然界无Rh血型物质，Rh抗体只能由人类红细胞Rh抗原刺激产生。此抗原初次致敏约需0.5～1ml血液，但在首次妊娠时母血中只有少量（0.05～0.1ml）胎儿血，不足以使其母亲致敏；或即使引起致敏，也属原发反应，抗体既少又弱；开始产生的抗体基本是lgM,不能通过胎盘，到以后产生lgG时，胎儿已经娩出而不致受累。

EtiologyandPathogenesisRh溶血(Rhhemolysis)Rh溶血病症状随胎次增多而加重，这是因为

在首次分娩时有超过0.5~1ml胎儿血进入母循环，而且第二次致敏仅需0.01~0.1ml胎血，并很快产生大量lgG抗体所致。

EtiologyandPathogenesisRh溶血(Rhhemolysis)很少数未输过血的Rh阴性母亲在首次妊娠时也会发生Rh溶血病，可能因为：Rh阴性（d/d）孕妇的母亲为Rh阳性，使孕妇本人在出生时已接受了其Rh阳性母亲的抗原而致敏。若其首次妊娠胎儿为Rh阳性（D/d），在孕期即可使其再次致敏，很快产生抗D的lgG通过胎盘便引起胎儿发生RhD溶血病。（Taylor外祖母学说）

EtiologyandPathogenesis病理生理PathophysiologyABOhemolysis：

jaundiceRh

hemolysis：Fetussevereanemia，heartfailure，extramedullaryhemopoiesis↑→HepatosplenomegalyHypoprotienemiaHydropsfetalisjaundicebilirubinencephalopathyHydropsfetalisHydropsfetalis临床表现

ClinicalManifestationJaundice：

ABOhemolysis：2～3daysRhhemolysis＜24hr

Unconjugatedbilirubin↑Anemia：variablesevereRhhemolysis—severeanemia，heartfailure因抗体持续存在，部分患儿贫血可持续至生后3～6周。Hepatosplenomegaly：Rh溶血常见Others：edema、pallor、瘀斑petechia、胸水hydrothorax、腹水ascites、heartfailure，etc。

并发症

Complications胆红素脑病（bilirubinencephalopathy)是指血中游离胆红素通过血脑屏障引起脑组织的病理损害，又称核黄疸(kernicterus)。

kernicterusisaneurologicsyndromeresultingfromthedepositionofunconjugatedbilirubininbraincells.多发生在生后2～7天，早产儿易发生并发症complicationsTheriskfactorsofbilirubinencephalopathy

（kernicterus）Asphyxiaacidosishypoxiahypoperfusionhyperosmolalitysepsishypoproteinemiapremature胆红素脑病

BilirubinEncephalopathy内囊尾状核苍白球壳核并发症Complications胆红素脑病（bilirubinencephalopathy)Usuallydamageinthebasalgangliaandbrain-stemnucleiEarlysignsaresubtleandnonspecific

胆红素脑病

BilirubinEncephalopathy分期（一）警告期warningphase：

嗜睡Lethargy，吸吮无力poorfeeding，拥抱反射减弱weakMororeflex，肌张力减低hypotonia等，偶有尖叫shrillhigh-pitchedcry和呕吐vomiting。持续约12～24小时。胆红素脑病

BilirubinEncephalopathy分期（二）痉挛期spasmphase：

Irritabilityseizures、opisthotonos、fever（多与抽搐同时发生）。轻者仅有双眼凝视staring重者出现肌张力增高hypertonia、呼吸暂停apnea、双手紧握fistsclenched、双臂伸直内旋armsininwardrotation，甚至角弓反张opisthotonos。此期持续约12～48hr。胆红素脑病

BilirubinEncephalopathy分期（三）恢复期recoveryphase：吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复。此期约持续2周胆红素脑病

BilirubinEncephalopathy分期（四）后遗症期sequelaphase：

核黄疸四联症：手足徐动症athetosis：经常出现不自主、无目的和不协调的动作。听觉障碍dysacousia：耳聋deaf，对高频音失听High-frequencyhearingloss。眼球运动障碍paralysis

ofocularmovement：向上转动障碍paralysisofupwardgaze，呈“落日眼”。牙釉质发育不良Dentaldysplasia

：牙呈绿色或深褐色其他：cerebralpalsy、mentalretardation

、seizures、抬头无力和流涎salivatelethargyopisthotonusseizuresCerebralpalsy实验室检查LaboratoryTest母婴血型测定：Fetal-maternalbloodgroupsincompatibility溶血检查：

RBC↓

、Hb↓

，Rc＞6%（Reticulocytosis），NucleatedRBC

＞10/100WBCTBil↑，IBil↑

实验室检查LaboratoryTest

致敏RBC和血型抗体检查改良Coombs试验：是用“最适稀释度”的抗人球蛋白血清与充分洗涤的受检红细胞盐水悬液混合，如有红细胞凝聚为阳性，表明红细胞已致敏。——确诊实验

Coombs试验直接法作用：检测红细胞表面结合的不完全抗体。临床意义：新生儿溶血症和自身免疫性溶血性贫血的诊断。RBC为Rh+IgG体内发生+抗IgG体外测试抽血实验室检查LaboratoryTest

致敏RBC和血型抗体检查改良Coombs试验抗体释放试验(antibodyreleasetest)患儿致敏红细胞加热后抗体释放于释放液中，加入成人相应红细胞使致敏，再加入抗人球蛋白血清，有RBC凝聚为阳性。其阳性率高，是检测致敏RBC的敏感方法。游离抗体试验(freeantibodytest)

实验室检查LaboratoryTest

致敏RBC和血型抗体检查改良Coombs试验抗体释放试验(antibodyreleasetest)游离抗体试验(freeantibodytest)可证实血清中有抗体存在，但并不一定致敏，故仅此一项不能确诊

诊断Diagnosis产前诊断prenataldiagnosis

Historyforthemotherinrisk:stillbirth,abortion,herbabywithseverejaundiceinneonatalperiodorbilirubinencephalopathy凡既往有不明原因的死胎、流产、新生儿重度黄疸史的孕妇及其丈夫均应进行ABO、Rh血型检查，不合者进行孕妇血清中抗体检测。孕妇血清中IgG抗A或B抗体＞1：64，提示有可能发生ABO溶血病。Rh阴性的孕妇在妊娠16周时应检测Rh血型抗体作为基础值，以后每2～4周检测一次，当抗体效价上升，提示有可能发生Rh溶血病。诊断Diagnosis生后诊断postnatal

diagnosisEarlyprogressivehyperbilirubinemiaandanemiaLaboratoryfindingsindicatehemolysis：Fetal-maternalbloodgroupsincompatibility;DecreasedHb,Reticulocytosis,IncreasedNucleatedRBC;DirectCombs`test，antibody

releastest，freeantibodytest胆红素脑病诊断

DiagnosisforBilirubinEncephlopathyHistoryofhyperbilirubinemiaandrelativehigh-riskfactor:preterm,sepsis,acidosis(metabolicacidosis),hypoxemia,hypoalbuminemiaClinicalmanifestationsBrainstemauditoryevokedpotential：showweakorabsentresponsetohighauditorythresholdandprolongedlatency;MRIshowshyperintensitiyonT2WIatglobuspallidus(characteristic)BilirubinEncephalopathyMRIBilirubinEncephalopathyMRI鉴别诊断

DifferentialDiagnosis先天性肾病congenitalnephriticsyndrome有全身水肿edema、低蛋白血症hypoalbuminemia、蛋白尿albuminuria，但无病理性黄疸和肝脾大。新生儿贫血neonatalanemia无黄疸、血型不合及溶血三项试验生理性黄疸physiologicjaundice轻症溶血病可仅表现为黄疸，因程度轻，易被误认是生理性黄疸，血清特异血型抗体检查可资鉴别。治疗Treatment产前治疗prenataltreatment新生儿治疗neonataltreatment其他orthers产前治疗PrenatalTreatmentAntepartum:monitoringthetiterofantibody(Rh)If>1:64,earlylabor提前分娩Severeone-plasmaexchangetransfusion血浆置换：对血Rh抗体滴度不断增高，但又不宜提前分娩者，可给予反复血浆置换治疗，以换出抗体，减轻胎儿溶血。Inuteroexchangetransfusion宫内输血：胎儿水肿，或胎儿Hb＜80g/L而肺尚未成熟者，可行宫内输血。Enzymeinducer酶诱导剂孕妇在预产期前1～2周口服苯巴比妥90mg/日，以诱导胎儿葡萄糖醛酸转移酶的产生增加。

新生儿治疗NeonatalTreatment

重点是降低胆红素，防止胆红素脑病。光疗Phototherapy换血疗法Exchangetransfusion药物治疗medication其他治疗

others光疗Phototherapy原理Principle：

光照

异构化4Z，15E胆红素和光红素异构体从胆汁及尿液中排出体外未结合胆红素Unconjugatedbilirubin(非水溶性)减少血间胆，不能抑制溶血，停光疗后易反跳光疗Phototherapy设备：光疗箱、光疗灯、光疗毯波长wavelength为425~475nm的蓝光照射的疗效最好绿光、日光灯或太阳光也有效光亮度intensity：以160~320W为宜双面光优于单面光灯管与患儿的距离distance：上方40cm，下方20cm光疗PhototherapyTheindication

ofphototherapy光疗指征

Thebilirubinlevelofserum血清胆红素水平

Full-terminfant>205µmol/LLBW>170µmol/LVLBW>102µmol/LELBW>85µmol/LThehemolyticdisease（溶血病）hadbeendiagnosedbeforebirth，jaundice

appears（bilirubinlevelofserum>85µmol/L）光疗Phototherapy光疗的副作用Sideeffectofphototherapy核黄素破坏加速发热fever、腹泻diarrhea、皮疹macularrash青铜症Bronzeinfantsyndrome(dark,grayish-browndiscoloration

oftheskin,serum,andurine)不显性失水增加，脱水dehydration视网膜受损药物治疗medicationProvidingalbumin：Albumin1g/kg，plasma10～20ml/kg以增加胆红素与白蛋白的联结，减少胆红素脑病的发生；Redressingacidosis

：5%sodiumbicarbonate

3～5ml/kg，有利于胆红素与白蛋白结合；Enzymeinducerofhepaticcells肝酶诱导剂：

Phenobarbital每日5mg/kg或尼可刹米nikethamide每日100mg/kg

，分2次口服，共4～5日。Usinggammaglobulin：IVIG1g/kg

，早期应用效果较好。换血疗法ExchangeTransfusionThepurpose

：换出血中游离抗体和致敏红细胞

，减轻溶血换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病纠正贫血，改善携氧，防止心衰

换血疗法ExchangeTransfusion

Theindication：

Hbofcordblood

（脐血）<120g/L

orbilirubinofcordblood

>68µmol/L，withedema，hepatosplenomegalyandheartfailureBilirubinlevelincrease>12µmol/L/hrwithin12hafterbirthBilirubinlevelalreadyreachedto342µmol/LOccurrenceearlyfindings

ofBEPreterm，oronewithseverehemolysisinlastgestation，particularinhypoxia，acidosis，sepsisandhypoglycemia.换血疗法ExchangeTransfusionMethodBloodsource：

ABOimcompatibility:

“AB”plasma+”O”RBCorthesametotheinfant,orgroupO

Rhimcompatibility:

ABOissametotheinfant’sandRhissametothemother

Donorbloodshouldbeasfreshaspossible换血疗法ExchangetransfusionMethodBloodvolumeofexchange:

twiceofinfant’sbloodvolume(150-180ml/kgInsetcatheter：

viaanumbilicalvenousviaaperipheralveinandanarteria换血疗法ExchangetransfusionComplicationofexchangetransfusionapnea,bradycardia,cyanosis,vasospasm,thrombosis,necrotizingenterocolitisoccursinasmanyas5%ofexchangetransfusionstherisksassociatedwiththeuseofbloodproductsHypoxic-ischemicencephalopathyandacquiredimmunodeficiencysyndrome

其他治疗Others及时纠正缺氧Preventionofhypoxia防止低血糖Preventionofhypoglycemia防止低体温Preventionofhypothermia治疗贫血、水肿和心力衰竭Treatmentofanemia，edema，andheartfailure。预防PreventionRh阴性妇女在流产或娩出Rh阳性胎儿后，72小时内肌注RhDIgG300μg。下次妊娠29周时再注射1次，效果更好。对ABO血型不合溶血病的孕妇可给中药茵陈等预防。复习思考题Exercises新生儿溶血病的概念Whatishemolytisdiseaseofnewborn?新生儿溶血病的临床表现、诊断

TheclinicalmanifestationofHDN胆红素脑病的分期及各期临床表现Theclinicalmanifestationofbilirubinencephalopathy光疗指征、副作用Theindicationandsideeffectsofphototherapy换血疗法的指征、血源和换血量

Theindication，bloodsource

andbloodvo