皮肤淋巴瘤诊断和治疗进展3

皮肤(pífū)淋巴瘤诊断和治疗进展第一页，共67页。独特(dútè)之处T免疫表型为主：T细胞亚型占75%，B细胞亚型占25%皮肤T细胞淋巴瘤的病程表现多为多阶段过程皮肤内含的细胞因子和免疫细胞是唯一能影响皮肤淋巴瘤细胞生物学行为的微环境(huánjìng)同一组织学类型的原发性皮肤和淋巴结性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表达和临床预后上往往不同。除少数亚型外，原发皮肤淋巴瘤大多进展缓慢，有自发消退倾向，预后良好。治疗策略与系统性淋巴瘤明显不同第二页，共67页。第三页，共67页。WHO/EORTC分类(fēnlèi)WillemzeR,etal.Blood.

2005;105:3768-3785.CTCL,NK-cell淋巴瘤蕈样霉菌病(MF)及其变异型

嗜毛囊样MF

Paget样网织细胞增生症（局限性疾病）肉芽肿性皮肤松弛症Sézary综合症成人T细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤原发皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特殊型原发性皮肤侵袭性嗜表皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤（暂定）皮肤γ／δT细胞淋巴瘤（暂定）原发性皮肤小／中CD4+T细胞淋巴瘤（暂定）第四页，共67页。WHO/EORTC分类(fēnlèi)WillemzeR,etal.Blood.

2005;105:3768-3785.皮肤B细胞淋巴瘤原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤原发皮肤滤泡中心淋巴瘤原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，其他类型血管内大B细胞淋巴瘤前驱淋巴母细胞白血病／淋巴瘤CD4+／CD56+血液系统恶性疾病第五页，共67页。表皮真皮表皮(biǎopí)、真皮乳头层、真皮下组织、附件周围是典型T淋巴细胞浸润区域，相当于淋巴结的副皮质区和滤泡间区。真皮中、下层及其血管周围是B淋巴细胞区域。第六页，共67页。皮肤(pífū)免疫系统皮肤(pífū)免疫系统的细胞成分角质形成细胞：分泌许多细胞因子；辅助朗格汉斯细胞摄取和递呈抗原淋巴细胞：主要为CD4+T淋巴细胞，其次为CD8+T细胞；主要分布为真皮乳头内的毛细血管后小静脉丛周围；亲表皮特性朗格汉斯细胞：递呈抗原，分泌许多T淋巴细胞反应过程中所需细胞因子，并能控制T淋巴细胞迁移。皮肤免疫系统的分子细胞因子：主要由角质形成细胞产生，其次为朗格汉斯细胞、T淋巴细胞等IL-1促进(cùjìn)角质形成细胞、成纤维细胞增殖IL-6刺激表皮增殖IL-8中性粒细胞趋化，促进(cùjìn)T淋巴细胞亲表皮第五版皮肤性病学第七页，共67页。MF恶性T淋巴细胞表面(biǎomiàn)标记CD3andT-cellreceptorCD4(TH2subtype)CD45RO(MemoryTCell)CLA

(CutaneousLymphoidAntigen)LFA-1CD26(-)/(+)CD25(+)/(-)CD7(-)/(+)CCR4第八页，共67页。蕈样霉菌病的分子(fēnzǐ)病理机制GirardiMetal.NEngJMed.2004;350:1978-1988.亲表皮(biǎopí)现象血管(xuèguǎn)从血管中迁移出表皮Pautrier’s微脓肿真皮CLACCL17内皮细胞CCR4E-selectinT细胞T细胞朗格汉斯细胞TCRαEβ7CCR4MHC-IICCL22CD4E-cadherin第九页，共67页。历史(lìshǐ)回顾Patient‘‘Lucas’’(MonographiedesDermatoses,Alibert,1832).第十页，共67页。原发皮肤(pífū)T细胞淋巴瘤(CTCL)蕈样霉菌病(MF)最常见的皮肤CTCL斑片、斑块和/或肿瘤典型病理组织学特点恶性淋巴细胞表皮浸润脑回核恶性淋巴细胞来源自成熟T辅助细胞，因此表达CD4是其标志。亲表皮(Pautrier’s微脓肿)早期皮损可见(kějiàn)反应性良性T淋巴细胞第十一页，共67页。CTCL分期(fēnqī):T1,T2大约(dàyuē)有50%-70%的MF/SS表现为局限性皮肤斑片或斑块T1T2Kim,Y.H.etal.ArchDermatol2003;139:857-866第十二页，共67页。CTCL分期(fēnqī):T3肿瘤期从斑片或斑块缓慢(huǎnmàn)进展所致肿瘤期患者预后较差第十三页，共67页。CTCL分期(fēnqī):T4(续)预后不良(bùliáng)因素PAS染色阳性免疫表型：CD4阳性，CD7阴性循环中大量Sézary细胞第十四页，共67页。IV期/Sézary综合症第十五页，共67页。CTCL分期(fēnqī):T4MF/Sézary综合症：广泛红皮病累及(lěijí)外周血顽固瘙痒SausvilleEA,etal.AnnInternMed.1988;109:372-382.

SchesterGP,etal.Blood.1987;69:1-9.第十六页，共67页。MF的病理(bìnglǐ)组织学表现真皮(zhēnpí)内小淋巴细胞浸润，在表皮内可见Pautrier’s微脓肿第十七页，共67页。MF组织(zǔzhī)病理免疫表型典型免疫表型:CD4+,CD8-,CD26-,CD45RO+经常丢失(diūsī)全T细胞表面标志CD5和/或CD7早期病变反应性CD8+T淋巴细胞浸润皮肤树突细胞T细胞受体克隆重排有助诊断第十八页，共67页。肿瘤(zhǒngliú)期Pautrier微脓肿(nóngzhǒng)CD3-CD7-肿瘤期丧失(sàngshī)亲表皮性；泛T细胞标志缺失第十九页，共67页。MF:推荐(tuījiàn)检查常规检查包括:详细的病史和仔细的体格检查，尤其应注意皮肤、淋巴结、肝和脾情况全血细胞(xìbāo)计数、手工白细胞(xìbāo)分类外周血涂片计数Sézary细胞(xìbāo)数量生化检查乳酸脱氢酶(LDH)如有肿大淋巴结，应进行活检第二十页，共67页。MF:其他(qítā)检查外周血流式细胞术检测CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR检测TCR重排。可溶性白细胞介素2受体影像学检查(CTscans)ⅠA～ⅠB的患者(huànzhě)前后及侧位胸部X线检查，可行全身淋巴结超声检查。ⅡA～Ⅳ的患者(huànzhě)应进行胸腹盆腔的CT检查，有条件可做正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查第二十一页，共67页。鉴别(jiànbié)诊断CD30+皮肤T细胞(xìbāo)淋巴瘤CD30-皮肤T细胞(xìbāo)淋巴瘤外周T细胞(xìbāo)淋巴瘤，非特指型淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞(xìbāo)淋巴瘤第二十二页，共67页。临床特征基本条件：持久性和（或）进行性加重的斑片或薄斑块附加条件：非日光暴露区大小及形状可变异皮肤颜色异常满足基本条件后，具备一个附加特征得1分，两个及三个附加特征得2分组织病理学基本条件：表浅的淋巴样浸润。附加条件：不伴海绵水肿的淋巴样细胞嗜表皮性，淋巴样细胞的非典型性。满足基本条件后，具备一个附加特征得1分，两个附加特征得2分分子生物学克隆性TCR基因重排重排阳性得1分免疫病理浸润T细胞中CD2,CD3和（或）CD5阳性率低于50%浸润T细胞中CD7阳性率低于10%相对于真皮而言，表皮内T细胞的CD2,CD3，CD5，CD7缺失只要符合任何一项或同时符合几项，就得1分早期MF的诊断积分(jīfēn)系统第二十三页，共67页。Sézary综合症弥漫性的红斑，广泛的淋巴结肿大和在外周血中出现大量的Sézary肿瘤细胞称为SS的三联征。其他表现：严重瘙痒、睑外翻、脱发、手-脚掌皮肤过度角化。ISCL建议SS的诊断至少(zhìshǎo)应该符合下列一条：Sézary细胞计数绝对值≥1×109／L；流式细胞术检测CD3＋或CD4＋淋巴细胞比例增高，并且CD4＋／CD8＋≥10；T细胞表面标志（CD2、CD3、CD4、CD5）表达异常，CD7表达缺失或者CD4＋CD7－淋巴细胞比例≥40%有助于诊断；Southern杂交或PCR发现T细胞克隆增殖；存在染色体异常的T细胞克隆。.预后比较差:中位生存期<20-36个月第二十四页，共67页。MF的TNM(B)分期(fēnqī)T(皮肤)T1：局限性丘疹或斑块占皮肤面积10%以下T1a:只有斑片T1b:斑块±斑片T2：广泛性丘疹或斑块占皮肤面积10%以上T2a:只有斑片T2b:斑块±斑片T3：出现一个(yīɡè)或一个(yīɡè)以上的皮肤肿瘤（直径≥1cm）T4：红皮病（≥80%体表面积）Blood2007;110(6):1713-22第二十五页，共67页。N(淋巴结)N0：临床(línchuánɡ)无淋巴结受侵；无需活检N1：临床(línchuánɡ)有异常淋巴结肿大，病理为Dutch1级或NCILN0-2N1a:克隆阴性N1b:克隆阳性N3：临床(línchuánɡ)有异常淋巴结肿大，病理为Dutch3～4级或NCILN4;克隆阳性或阴性Nx：临床(línchuánɡ)有异常淋巴结肿大,未经病理证实Blood2007;110(6):1713-22M(内脏器官)无内脏器官受侵有内脏器官受侵（须指名受累器官，并经病理(bìnglǐ)证实）第二十六页，共67页。B(外周血)B0：外周血中≤5%的淋巴细胞为不典型(diǎnxíng)淋巴细胞B0a:克隆阴性B0b:克隆阳性B1：外周血中＞5%的淋巴细胞为不典型(diǎnxíng)淋巴细胞B1a:克隆阴性B1b:克隆阳性B2：外周血高肿瘤负荷，至少具备下列条件之一：Sézary细胞计数≥1×109／LCD4+或CD3+细胞比例增高，并且CD4／CD8＞10CD4+T细胞增加，免疫表型异常，CD4+／CD7-≥40%或者CD4+／CD26-≥30%Blood2007;110(6):1713-22第二十七页，共67页。淋巴结受侵犯(qīnfàn)程度第二十八页，共67页。Blood2007;110(6):1713-22TNMBⅠA1000，1ⅠB2000，1Ⅱ1，21，200，1ⅡB30-200，1Ⅲ40-200，1ⅢA40-200ⅢB40-201ⅣA11-40-202ⅣA21-4300-2ⅣB1-40-310-2MF临床(línchuánɡ)分期第二十九页，共67页。CTCL:生存期与临床(línchuánɡ)分期CTCL生存期因临床分期而不同(bùtónɡ)各临床分期之间生存期很少重叠IA:生存期与正常人群相似IB:5年生存率~85%进展期患者预后较差，生存期较短IV期CTCL:中位生存期~2.5年Kim,Y.H.etal.ArchDermatol2003;139:857-866第三十页，共67页。CTCL:预后(yùhòu)低危组:TNM分期(fēnqī)IA,IB,IIA.生存期:~12年中危组:TNM分期(fēnqī)IIB,III,IVA伴LN3级淋巴结病变生存期:~2-3年高危组:TNM分期(fēnqī)IVB,IVA伴LN4级淋巴结病变:~<2yearsFossFM,SausvilleEA.HematolOncolClinNorthAm.1995;9:1011-1019.第三十一页，共67页。第三十二页，共67页。主要特点是恶性淋巴细胞浸润深部毛囊和毛囊周围组织，而不浸润表皮。好发于头颈部皮肤5年生存率大约(dàyuē)70%～80%，与经典MF肿瘤期患者相似。MF变异型：嗜毛囊(máonáng)样MF第三十三页，共67页。MF变异型：Paget样网织细胞(xìbāo)增生症好发于肢端局限的缓慢增殖的斑片或斑块放疗或手术切除均可获得(huòdé)良好效果，很少发生肿瘤相关死亡第三十四页，共67页。MF变异型：肉芽肿性皮肤(pífū)松弛症非常罕见腋窝、颈部(jǐnɡbù)、乳房和腹股沟皮肤松弛，形成下垂皱折病理特征为克隆性T细胞肉芽肿性皮肤浸润，并破坏弹性蛋白纤维大多数表现为惰性的临床病程第三十五页，共67页。CTCL:总体治疗(zhìliáo)策略第三十六页，共67页。CTCL:局部(júbù)治疗局部(júbù)皮质激素局部(júbù)氮芥(NM)Mechlorethamine局部(júbù)贝沙罗汀软膏局部(júbù)卡莫司汀

光疗法(liáofǎ)UVBPUVA放疗局部放射治疗全身皮肤电子束照射（TSEBT）第三十七页，共67页。CTCL:系统(xìtǒng)治疗维甲酸及其衍生物贝沙罗汀胶囊(jiāonánɡ)异维甲酸胶囊(jiāonánɡ)阿昔曲汀氨甲喋呤糖皮质激素/瘤可宁干扰素体外光波疗法联合化疗Denileukindiftitox其他(qítā)生物调节剂第三十八页，共67页。CTCL治疗(zhìliáo)选择IA期IB,IIA期IIB期III期IVA,B期DenileukinDiftitox

电子束照射(zhàoshè)治疗光分离(fēnlí)置换法±IFN±Bex光分离置换法UVB局部皮质激素贝沙罗汀软膏PUVA(±IFNor±Retinoid)局部氮芥贝沙罗汀胶囊化疗或AlloSCT化疗

或AlloSCTWintrobe’stextbookofClinicalHematology第三十九页，共67页。CTCL:局部(júbù)治疗第四十页，共67页。局部(júbù)氮芥治疗作用机制：烷化剂,诱导迟发超敏反应可能是作用机制之一水剂或者药膏(yàogāo),每日一次取得CR后应用2-3个月(应用更长时间不能降低复发率)对斑片和斑块期都有效T1(n=107)OR93%;CR65%;5-yearrelapse

freerate,52%T2(n=88)OR72%;CR34%;5-yearrelapsefreerate,19%KimYH.DermatolTher.2003;16:288-298.

KimYH,etal.ArchDermatol.2003;139:165-173.第四十一页，共67页。局部(júbù)氮芥治疗副作用刺激性皮炎<25%(油膏)过敏性皮痒

<66%(水剂),<10%(油膏)局部涂抹吸收微量，因此(yīncǐ)不会发生骨髓抑制。可能轻度增加非黑色素瘤的发生风险（仍然有争议）KimYH.DermatolTher.2003;16:288-298.

KimYH,etal.ArchDermatol.2003;139:165-173.第四十二页，共67页。局部(júbù)贝沙罗汀治疗作用机制：选择性地与RXR受体家族（维甲酸X-受体）结合用法:1%gel,患处涂抹,超出患处1-2cm第一周隔日(ɡérì)一次，第二周每日一次，耐受剂量为一日四次副作用刺激性“维甲酸”皮炎,70%降低使用频率，中效类固醇ZhangC,DuvicM.DermatolTher.2003;16:322-330.

KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.第四十三页，共67页。RARE9-cis-RARARRXRtrans-RA调控基因(jīyīn)转录第四十四页，共67页。局部(júbù)贝沙罗汀治疗对斑片和斑块都有效:I-II期临床试验(n=67):OR63%,CR21%初治患者(huànzhě),OR75%接受过治疗患者(huànzhě),OR67%中位反应出现时间,5mos中位反应持续时间,~25mosIII期临床试验(n=50),难治IA,IB,IIA患者(huànzhě):OR44%,CR8%Brenemanetal.ArchDermatol.2002;138:325-332.

Healdetal.JInvestDermatol.2000;114:840[Abstract545].第四十五页，共67页。光疗法(liáofǎ)机制:诱导T细胞凋亡,可能(kěnéng)会导致Langerhans’细胞凋亡窄波UVB补骨脂素（Psoralens）+UVA=PUVABaronED,StevensSR.DermatolTher.2003;16:303-310.UVAUVB290nm320nm400nm窄波UVB311nm第四十六页，共67页。PUVA治疗(zhìliáo)MF有效率IA:54/60(90%CR),

31%复发(fùfā)IB:88/116(76%CR),

56%复发(fùfā)IIA:7/9(78%CR),

71%复发(fùfā)III:11/18(61%CR),

~100%复发(fùfā)毒副作用皮肤红斑口服8－MOP可以引起(yǐnqǐ)恶心、呕吐和肝功能异常远期并发症包括黑色素瘤和其他皮肤癌风险增加。BaronED,StevensSR.DermatolTher.2003;16:303-310.HerrmannJJ,etal.JAmAcadDermatol.1995;33:234-242.第四十七页，共67页。电子束照射(zhàoshè)治疗(EBRT)全皮肤EBRT适用于广泛的斑块皮损或肿瘤期适用于红皮病每次1.5-2.0Gy，9-10周完成总剂量(jìliàng):30-36Gy局部EBRTTumors:9-12MeVwith2cmmargins总剂量(jìliàng):20-30Gy原理：淋巴细胞对放疗非常敏感，穿透力10-15mm，可避免损伤皮下组织HoppeRT.DermatolTher.2003;16:347-354.

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1421-1434.第四十八页，共67页。全皮肤(pífū)EBRT疗效HoppeRT.DermatolTher.2003;16:347-354.

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.1995;9:1057-1076.

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1421-1434.Efficacy(n=561combinedanalysis,ORrates100%)分期完全缓解率,%2.5年无复发生存率,%IA84-9664-73IB56-8135-40llA63-7421-37llB24-537-26lll26-5010-2315年无进展生存率早期病变(IA,IB,IIA)~25%晚期病变(IIB,III,IV)<10%第四十九页，共67页。全皮肤(pífū)EBRT毒副作用：几乎所有(suǒyǒu)患者均发生皮肤相关副作用急性：皮肤红斑、水肿慢性：皮肤干燥,脱屑脱发，指甲脱落暂时性汗腺功能障碍鳞状细胞和基底细胞癌风险增加与其他治疗联合是风险增加HoppeRT.DermatolTher.2003;16:347-354

JonesGW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1421-1434.第五十页，共67页。CTCL:系统(xìtǒng)治疗第五十一页，共67页。维A酸及其衍生物治疗(zhìliáo)MF/SS与RXR受体家族（维A酸X-受体）结合。这些受体一旦被激活可调控基因的表达，控制细胞分化和增生，在TNF信号传导途径(tújìng)中，能上调肿瘤细胞半胱天冬酶的表达，从而诱导CTCL的肿瘤细胞凋亡维A酸及其衍生物剂量阿昔曲汀（Acitretin）25-50mg/dBexarotene*300mg/m2BSA/day异维A酸（Isotretinoin）1mg/kg/dFDA批准(pīzhǔn)口服贝沙罗汀用于治疗至少对一种常规方法难治的MFZhangC,DuvicM.DermatolTher.2003;16:322-330.

KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.第五十二页，共67页。第一个合成的高选择性地与RXR受体家族结合(jiéhé)的药物第五十三页，共67页。蓝金组合(zǔhé)口干脱发(tuōfà)致畸骨骼发育异常血脂升高和转氨酶升高第五十四页，共67页。第五十五页，共67页。口服(kǒufú)贝沙罗汀治疗CTCL单独应用贝沙罗汀治疗CTCLReference病例数(n)ORR,%CR,%PR,%HealdP,20004100

DuvicMetal,20019445

StageI,IIA*54Stage≥IIB†45PrinceHMetal,20017

71TalpurRetal,200254484

*复发率:28%†反应(fǎnyìng)持续时间:43周KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.第五十六页，共67页。诊断(zhěnduàn)时12周28周口服(kǒufú)贝沙罗汀治疗CTCL第五十七页，共67页。副作用:高脂血症(>80%):通常需要降脂药物干预治疗如果甘油三酯水平超过350mg/dL应该及时予阿伐他汀或非诺贝特等降脂药治疗避免使用吉非洛齐，因为它可以增加贝沙罗汀血药浓度，反而(fǎnér)加重高脂血症应用贝沙罗汀前一周开始低脂饮食对于有糖尿病等代谢性疾病的患者可以小剂量开始缓慢加量白细胞降低（11%左右）中枢性甲状腺功能减退（30%-70%）ZhangC,DuvicM.DermatolTher.2003;16:322-330.

KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.口服(kǒufú)贝沙罗汀治疗CTCL第五十八页，共67页。体外光分离(fēnlí)疗法全血红细胞白细胞WBC8-甲氧补骨脂素紫外光A光激活(jīhuó)回输给患者(huànzhě)回输给患者第五十九页，共67页。治疗方案:每次3小时，连续2天；每四周一次病程短（＜2年）、外周血异形淋巴细胞数不多，且CD8+T淋巴细胞和NK细胞计数正常的Sézary综合征患者最适宜接受ECP治疗。可能(kěnéng)的机制：诱导淋巴细胞凋亡导了单核细胞到树突状细胞的分化DC细胞吞噬凋亡的淋巴细胞，并向细胞毒T细胞递呈肿瘤抗原ZicJA.DermatolTher.2003;16:337-346.体外光分离(fēnlí)疗法第六十页，共67页。分期病例数OR,%CR,%IB256428IIA255624IIB195326III283618IVA865120IVB11279SkinstageT175743SkinstageT2686228SkinstageT3443216SkinstageT42245815Sézarysyndrome1054310ZicJA.DermatolTher.2003;16:337-346.体外光分离(fēnlí)疗法第六十一页，共67页。化疗(huàliáo)很高的反应率，但是并不能延长生存期，反应期＜6个月只能用于姑息治疗、减轻症状肿瘤破坏了皮肤的完整性，在化疗后骨髓抑制(yìzhì)可能会发生威胁生命的严重感染口服制剂或一些新药:Deoxycoformycin（喷司他丁）Gemcitabine（吉西他滨）:II期临床试验(N=32)，未经治疗CTCL，7(22%)CR,17(53%)PR聚乙二醇脂质体多柔比星:34例CTCL患者,15CR(DFS13.3个月),15PRKuzelTM.DermatolTher.2003;16:355-361.

PichardoDA,etal.LeukLymphoma.2004;45:1755-1765.

Marchi