糖尿病的药物治疗3

1糖尿病的药物治疗江苏大学附属医院陈军建2糖尿病诊断标准(1999WHO)1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)

或2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)

或3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)（儿童的糖尿病诊断标准与成人一致)3糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（ImpairedFastingGlucose,IFG)及糖耐量受损(ImpairedGlucoseTolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在。4IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准

（静脉血浆糖值）空腹血浆糖(mmol/l)2小时血浆糖(mmol/l)正常<6.1<7.8IGRIFG6.1-<7.0<7.8IGT<6.17.8-<11.1IFG+IGT6.1-<7.07.8-<11.1糖尿病≥7.0≥11.15根据血浆葡萄糖水平的DM诊断

静脉血浆葡萄糖水平(mmol/L)糖尿病空腹≥7.0(126)和/或葡萄糖负荷后2小时/随机≥11.1(200)糖耐量减低(IGT)空腹(如果测定)＜7.0葡萄糖负荷后2小时7.8—11.0(140—199)空腹血糖受损(IFG)空腹5.6—6.9(100—125)2小时(如果测定)＜7.8(140)*随机血浆葡萄糖水平不能用以诊断IFG或IGT*毛细血管血浆葡萄糖相应值仅2小时血糖值不同:糖尿病,2小时≥12.2mmol/L(220mg/dl);IGT,2小时≥8.9mmol/L(160mg/dl)且<12.2mmol/L(220mg/dl).胰岛素分泌

与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系

3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖3.9-6.1mmol/L(70-110mg/dl)胰岛素分泌1u/1h高血糖时:胰岛素分泌5u/1h低血糖时:血糖＜1.7mmol/L(30mg/dl)胰岛素停止分泌胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理

胰岛素敏感性

胰岛素分泌大血管病变

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低减

血糖代谢受损

正常糖代谢

2型糖尿病的发生（经瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：LeslieRDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）

细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258

细胞功能(%)诊断后年数UKPDSΒ细胞功能%UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍HbA1c控制在8%以下病例3年半数6年35-38%9年16-21%结论：

单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要12糖尿病口服药物治疗13糖尿病口服降糖药物的种类胰岛素促分泌药物磺脲类降糖药餐时血糖调节剂胰岛素增敏药物双胍类噻唑烷二酮类

-糖酐酶抑制剂14各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂HbA1C1-2％2型糖尿病的基本病理生理变化及药物肝：糖的生成双胍类噻唑烷二酮类胰腺：胰岛素分泌磺脲类药氯茴苯酸类那格列奈HbA1C1-2％HbA1C1-2％肌肉和脂肪组织外周葡萄糖的利用双胍类/噻唑烷二酮类肠道：碳水化合物的消化与吸收α-糖苷酶抑制剂HbA1C1-2％HbA1C0.5-1％口服降糖药的治疗2型糖尿病的主要治疗手段之一不能代替饮食控制与运动疗法，也不能代替胰岛素的使用必须建立在健康的生活方式的基础上，即饮食、运动疗法与控制体重口服降糖药物促胰岛素分泌剂磺脲类和格列奈类非促胰岛素分泌剂双胍类、噻唑烷二酮类和糖苷酶抑制剂有典型的症状或有严重的高血糖，饮食和生活方式改变很难使血糖控制达标者，应及时采用药物治疗临床上常常需要不同作用机制的口服药联合治疗各种药物的作用环节胰腺高血糖症外周组织磺脲类

促进胰岛素分泌双胍、噻唑烷二酮类增加外周组织对葡萄糖摄取，有效降低餐后血糖-糖苷酶抑制剂竞争性抑制

-糖苷酶，减少肠道对葡萄糖的吸收双胍类

延缓肠道对葡萄糖的吸收双胍类

抑制脂肪组织分解，降低游离脂肪酸水平

抑制肝糖产生，主要降低空腹血糖19磺脲类降糖药20磺脲类药物的作用机制刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗21磺脲类药物的种类化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪

控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43维持时间16-2410-208-12

8-12清除途径50%－尿

50%－粪便60-70%－尿

20%－粪便90%－尿

10%－粪便90%－尿

10%－粪便5%－尿

95%－粪便代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制

血小板聚集

降血脂代谢物抑制

血小板聚集

降血脂22磺脲类降糖药的适应证、禁忌证适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病人禁忌症：1型及胰岛功能不全者禁用妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用合并急性并发症6.活动性肺结核23非磺脲类促泌剂24非磺脲类促泌剂的种类苯甲酸衍生物（瑞格列奈）氨基酸衍生物（那格列奈）25非磺脲类促泌剂的特点其特点：快速起效有效

快速代谢控制整体血糖

起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度

半衰期1h26非磺脲类促泌剂的适应证、禁忌证适应症：2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者肝肾功能异常者慎用（转氨酶超过正常1.2倍，血肌酐〉140umoL)妊娠哺乳禁用,合并急性并发症禁用服用方法：餐时服用，每日3次27双胍类28双胍类降糖药物的作用机制增加葡萄糖的无氧代谢抑制碳水化合物在肠道吸收抑制肝糖分解，减少肝糖输出改善胰岛素低抗，增加周围组织对胰岛素的敏感性增加胰岛素受体的数量和亲和力29双胍类降糖药物的种类及特点苯乙双胍（降糖灵）二甲双胍（格华止，美迪康，迪化糖锭）30双胍类降糖药物适应证肥胖的2型糖尿病与磺脲类降糖药合用，改善继发失效与胰岛素合用，减少胰岛素用量IGT或IFG者，为防止和延缓发展为糖尿病31双胍类降糖药物禁忌证肾功能不全Scr>1.4mg/dl严重心功能不全肝功能损害或酗酒者缺氧性疾病：如慢性阻塞性肺病静脉使用造影剂当天急慢性代谢性酸中毒如DKA老年人排泄半衰期长，易蓄积，用药前查肾功能32噻唑烷二酮类33胰岛素增敏剂的作用机制刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体（PPAR-),增加胰岛素利用，降血脂，改善胰岛素抵抗促进外周组织胰岛素引起GLUT-1和GLUT-4介导的葡萄糖摄取34胰岛素增敏剂的种类环格列酮(ciglitazone)匹格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)罗格列酮(rosiglitazone)35胰岛素增敏剂的适应证2型糖尿病人、合并有多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗者单独应用与磺脲类降糖药合用与双胍类降糖药合用与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量36α-糖酐酶抑制剂37糖苷酶抑制剂的作用机制抑制小肠上皮细胞α-葡糖酐酶，抑制或减少饮食中碳水化合物的吸收α-糖苷酶包括：α-蔗糖酶、α-糊精酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶等α-糖苷酶的作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖形成果糖和葡萄糖小肠刷状缘的α-糖苷酶被抑制后，造成肠道葡萄糖吸收减慢，降低餐后高血糖38糖苷酶抑制剂的种类阿卡波糖（拜糖平）伏格列波糖（倍欣）39α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---40糖苷酶抑制剂的适应证、禁忌证适应症：2型糖尿病，可与其他降糖药合用；可用于1型糖尿病的治疗禁忌症：肠道炎症伴消化吸收不良者血肌酐＞176.8umoL孕妇儿童肝功异常感染发热：严重造血系统功能障碍使用方法：拜糖平50-100mgtid，餐时服用41各类口服降糖药物的联合应用胰岛素促分泌药物+二甲双胍噻唑烷二酮+二甲双胍葡萄糖甘酶抑制剂+二甲双胍胰岛素促分泌药物+噻唑烷二酮胰岛素促分泌药物+葡萄糖甘酶抑制剂噻唑烷二酮+葡萄糖甘酶抑制剂42各类口服降糖药物不良反应的比较胰岛素促分泌剂阿卡波糖二甲双胍噻唑烷二酮低血糖胃肠道反应体重增加43其他口服降糖药物利莫他班(rimonabant)：选择性大麻受体1阻滞剂Boc5：非肽类胰高糖素受体拮抗剂口服胰岛素44糖尿病的胰岛素治疗45

胰岛素治疗的必要性

胰岛素分泌不足是2型糖尿病的主要病理生理缺陷之一UKPDS显示2型糖尿病患者的B细胞功能进行性下降PIMA印第安人研究显示B细胞分泌缺陷出现与胰岛素抵抗在IGT和糖尿病进展阶段都发挥重要作用双曲线定律揭示在糖尿病发病前期已经存在B细胞代偿能力的不足胰岛素治疗的适应症*1型糖尿病；*2型糖尿病经合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者；*口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗；*对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗。47

早期使用胰岛素的益处2型糖尿病患者中逐渐看到胰岛素治疗的降糖以外的益处改善高糖毒性、脂毒性克服胰岛素抵抗B细胞保护（休息、抗凋亡）4849胰岛素治疗的方法一、胰岛素的补充治疗二、胰岛素的替代治疗三、胰岛素的强化治疗一、胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗补充治疗：以口服降糖药为基础，联合胰岛素治疗补充治疗的适应症：口服药物治疗下白天血糖控制欠佳，而空腹血糖过高的患者补充治疗的方法：睡前或早餐前睡前和早餐前注射中效胰岛素合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2u/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4u空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)

胰岛素补充治疗口服降糖药为基础，联合胰岛素☉

一般睡前NPHFPG↓满意后白天餐后血糖可以明显改善☉

早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖

每日>2次胰岛素注射,或每日剂量>30~36单位，停胰岛素促分泌剂,过度到胰岛素替代治疗二、糖尿病的胰岛素

替代治疗胰岛素补充治疗替代治疗替代治疗的指证：内生胰岛功能极差状态或口服药治疗有禁忌症；补充治疗胰岛素用量接近生理剂量时，应改成替代治疗。先停口服药INS替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，α—糖苷酶抑制剂（INS促分泌剂无效）胰岛素替代治疗的要求

一、符合生理分泌模式

40-48单位/日（基础＋餐前大剂量）

基础：1u/h,约24u/day(无IR状态)餐前大剂量：6－8u/餐前（进餐合理及INS敏感性好）胰岛素替代治疗的要求

二、基础设定：

*

NPH:起效时间3小时，达峰时间6－8小时，持续时间14－16小时。

*睡前注射NPH1次/日，对FBG最好，不能全部覆盖全天；10Pm注射NPH作为基础治疗，2Pm-晚餐前出现空白区，因此NPH一般2次/日，8Am及10Pm注射为好。

*长效胰岛素，能覆盖24小时较好！

*基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前R用量过大胰岛素替代治疗的要求

三、餐前设定基础铺垫好，餐前R不应过大.

四、替代治疗的胰岛素日剂量

应在生理剂量范围，过高外源性高胰岛素体重增加低血糖促进动脉硬化

胰岛素替代治疗方案选择1、两次/日注射法：自混合R＋中长效两次预混（诺和灵30R、50R）适应症：1型DM－尚存部分内生胰岛功能2型DM－自我监测及知识性好禁忌症：内生胰岛功能差的DM胰岛素替代治疗方案选择一般多选用Novolin30R或Humiline70/30早餐前注射日剂量的2/3左右，30%的R覆盖早餐后及中餐前70％的NPH覆盖白天晚餐前注射日剂量1/3左右，30%的R覆盖晚餐后及睡前70%的NPH覆盖夜间

选用50R(注意NPH量)

30Ror50R?空腹血糖较高者宜选用30R空腹血糖较好而餐后血糖升幅较大者宜选用50R通常早餐前剂量为全天总量的2/3，晚餐前剂量为全天总量的1/3调整胰岛素的依据：空腹、早餐后2小时血糖，晚餐前、晚餐后2小时或睡前血糖胰岛素替代治疗方案选择

优点：简单，减少午餐前注射的不便利

缺点：1）早餐后2h血糖满意时－11Am左右低血糖克服：10Am左右小量加餐2）午饭后血糖很难控制－午餐前加餐量较难控制午餐后血糖波动－午餐后血糖升高NPH不能覆盖，克服：午餐时口服a-糖苷酶抑制剂或二甲双胍3）晚餐前易出现低血糖－活动或晚餐进餐晚4）晚餐前NPH过量－－前半夜低血糖

NPH不足－－FPG控制不满意胰岛素替代治疗方案选择2、三次注射

RRR+NPH（预混胰岛素30R、50R）

诺和锐30三餐前接近生理状态

缺点：

量大时12Am-3Am低血糖NPH晚餐前Ⓗ

量小时FBG控制不好胰岛素替代治疗方案选择3、四次注射

RRRNPH睡前诺和锐诺和锐诺和锐NPH睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗

不足：基础胰岛素缺乏者，日间基础胰岛素不足。(NPH14-16h)克服：应用超长效胰岛素

胰岛素替代治疗方案选择4、五次注射

RRR

三餐前

NPH

8Am左右

NPH

睡前注射

两次NPH占30－50％日剂量，三次R占其余部分，皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式胰岛素替代治疗方案选择

5、胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗的好处

糖尿病控制水平更好

低血糖的发生更少

生活质量得到更大提高胰岛素替代治疗的注意点A、替代治疗的胰岛素用量估计：

2型糖尿病>1.0u/kg/日1型糖尿病0.7--0.8u/kg/日胰岛素替代治疗的注意点B:如果存在胰岛素抵抗如何处理？

固定相对合理的日剂量后，血糖仍不满意a)胰岛素增敏剂二甲双胍＋INS：控制体重上升，减少INS用量噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量b)α—糖苷酶抑制剂联合INS

药物分餐作用，减少胰岛素用量对脆性糖尿病，血糖波动较大很好在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c)强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间三、胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗的目标严格控制血糖目标：

FPG<7mmol/L,2hPG,10mmol/L和HbA1c<7%血脂:

甘油三脂<200mh/dl,HDL>35mh/dl,LDL<100mg/dl血压控制:<135/85mmHg保持理想体重控制强化