儿童遗传代谢和内分泌疾病的诊疗（儿科学课件）

21-三体综合征（21trisomysyndrome）

21三体综合征（trisomy21syndrome）又称唐氏综合征（Downsyndrome，DS），是人类最早被确定的染色体病，在活产婴儿中发生率约为1/1000~1/600，母亲年龄越大，发生率越高。概述

细胞遗传学特征是第21号染色体呈三体征，其发生主要是由于亲代之一的生殖细胞在减数分裂形成配子时，或受精卵在有丝分裂时，21号染色体发生不分离，胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体。遗传学基础临床表现特殊面容

本病主要特征为智能落后、特殊面容和生长发育迟缓，并可伴有多种畸形。临床表现的严重程度随异常细胞核型所占百分比而异。智能落后生长发育迟缓伴有畸形皮纹特点生长发育迟缓皮纹特点

出生时即有明显的特殊面容，表情呆滞，睑裂小、眼距宽、双眼外眦上斜，可有内眦赘皮，鼻梁低平、外耳小、硬腭窄小，常张口伸舌，流涎多，头小而圆、前囟大且关闭延迟，颈短而宽，常呈嗜睡和喂养困难。特殊面容本图片来源于网络

这是本病最突出、最严重的临床表现。绝大部分患儿都有不同程度的智能发育障碍，随年龄的增长日益明显。智能落后本图片来源于网络

患儿出生的身长和体重均较正常儿低，生后体格发育、动作发育均迟缓，身材矮小，骨龄落后于实际年龄，出牙迟且顺序异常；四肢短，韧带松弛，关节可过度弯曲；肌张力低下，腹膨隆，可伴有脐疝；手指粗短，小指尤短，中间指骨短宽，且向内弯曲。生长发育迟缓本图片来源于网络

部分男孩可有隐睾，成年后大多无生育能力。女孩无月经，仅少数可有生育能力。约50%的患儿伴有先天性心脏病，其次是消化道畸形。先天性甲状腺功能减退症和急性淋巴细胞白血病的发生率明显高于正常人群，免疫功能低下，易患感染性疾病。如存活至成人期，则常在30岁以后即出现老年性痴呆症状。伴发畸形

手掌出现猿线（俗称通贯手），轴三角的ad角度一般大于45°，第4、5指桡箕增多。皮纹特点本图片来源于网络本图片来源于网络

⒈细胞遗传学检查根据核型分析可分为三型：标准型、易位型、嵌合体型⒉荧光原位杂交在本病患者的细胞中呈现3个21号染色体的荧光信号实验室检查

典型病例根据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点等不难作出临床诊断，但应进行染色体核型分析以确诊。新生儿或症状不典型者更需进行核型分析确诊。诊断

本病应与先天性甲状腺功能减退症鉴别，后者有颜面黏液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘、腹胀等症状，可测血清TSH、T，和染色体核型分析进行鉴别。鉴别诊断

典型病例根据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点等不难作出临床诊断，但应进行染色体核型分析以确诊。新生儿或症状不典型者更需进行核型分析确诊。诊断

本病应与先天性甲状腺功能减退症鉴别，后者有颜面黏液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘、腹胀等症状，可测血清TSH、T4和染色体核型分析进行鉴别。鉴别诊断

目前尚无有效治疗方法。要采用综合措施，包括医疗和社会服务，对患者进行长期耐心地教育和培训，掌握一定的工作技能。对患儿宜注意预防感染，如伴有先天性心脏病、胃肠道或其他畸形，可考虑手术矫治。治疗

标准型21三体综合征的再发风险为1%，母亲年龄越大，风险率越高，>35岁者发病率明显上升。在易位型中，再发风险为4%~10%。遗传咨询如父母一方为21号染色体与21号染色体罗伯逊易位携带者，将无法生育染色体正常的孩子，因为他们的后代或者是21单体，无法存活到出生，或者是易位型21三体综合征患者。遗传咨询对于生育过21三体综合征患儿的孕妇以及其他高危孕妇（如高龄孕妇），应在怀孕期间进行羊水染色体检查，预防唐氏综合征患儿的出生。遗传咨询

孕母外周血血清学筛查是目前被普遍接受的孕期筛查方法。通过测定孕妇血清中β-绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、甲胎蛋白（AFP）、游离雌三醇（FE3）浓度，根据孕妇此三项值的结果并结合其年龄，计算出本病的危险度，将孕妇区分为高危与低危两类。产前筛查

对于高危孕妇进一步进行羊水穿刺作出最终诊断。其优点是接受度高，只需采血一次即可完成。但是它具有假阳性率高与漏检率高的缺点。已有无创性产前筛查（NIPT）可检测到胎儿游离DNA（cel-frefetalDNA，dDNA），用于胎儿染色体异常的筛查，能够将检出率提高到99%的水平，并且将假阳性率降低到1%产前筛查苯丙酮尿症

（phenylketonuria，PKU）

概述

苯丙酮尿症（phenyketonuria，PKU）是一种常染色体隐性遗传疾病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致疾病。概述

PKU是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种，临床有智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。病因

由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及组织中的浓度极度增高，通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，高浓度的Phe及其代谢物导致脑损伤。病因

由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及组织中的浓度极度增高，通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，高浓度的Phe及其代谢物导致脑损伤。

患儿出生时正常，通常在3~6个月时开始出现症状，1岁时症状明显，表现为∶

临床表现⒈神经系统表现⒉皮肤⒊体味

智力发育落后最为突出，智商常低于正常。有行为异常，如兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等。可有癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。临床表现⒈神经系统表现

患儿在出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮肤白暂。皮肤湿疹较常见。临床表现⒉皮肤

由于尿液和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿臭味。

临床表现⒊体味新生儿疾病筛查针刺足跟采集外周血，进行苯丙氨酸浓度测定苯丙氨酸浓度测定

正常浓度<120μmol/L（2mg/d），经典型PKU>1200μmol/L，中度PKU>360μmol/L～<1200μmol/L，轻度HPA>120μmol/L～≤360μmol/L辅助检查尿蝶呤图谱分析

主要用于BH4缺乏症的鉴别诊断。DHPR活性测定二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显降低。DNA分析

用DNA分析方法进行基因突变检测，进行基因诊断和产前诊断辅助检查诊断与鉴别诊断

根据智力落后、头发由黑变黄，特殊体味和血苯丙氨酸升高，排除四氢生物蝶呤缺乏症就可以确诊。治疗

原则：疾病一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好。1治疗

患儿主要采用低苯丙氨酸配方奶治疗，待血苯丙氨酸浓度降至理想浓度时，可逐渐少量添加天然饮食，其中首选母乳。2治疗

由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，故在饮食治疗中，仍需定期测定血苯丙氨酸浓度，根据患儿具体情况调整食谱，避免苯丙氨酸增高或者缺乏。低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期。终生治疗对患者更有益。3治疗

成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，血苯丙氨酸应控制在120~360μmol/L，直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿。4治疗

对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析，再生育时进行产前基因诊断。5治疗

对诊断为BH4缺乏症的患者，需补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA，二氢生物蝶啶还原酶缺乏症采用饮食限制苯丙氨酸摄入5-羟色胺和L-DOPA及四氢叶酸治疗。6治疗

沙丙蝶呤（sapropterin）在部分欧美国家，已经作为治疗PKU的药物。7内分泌疾病

内分泌系统是人体重要的调节系统之一，它与神经系统、免疫系统相互调节并共同作用，维持人体生理功能的完整和稳定。人体内分泌器官主要包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰腺、性腺（卵巢、睾丸）等概述下丘脑-垂体-生长轴下丘脑-垂体-甲状腺轴下丘脑-垂体-肾上腺轴下丘脑-垂体-性腺轴本图片来源于网络

从胚胎形成直至青春发育期，内分泌系统在不断的发育和成熟中，激素的产生、分泌、结构和功能异常均可导致内分泌疾病概述区

别种类临床特征发病机制治疗手段疾病特点

生长迟缓、性分化异常、性早熟、甲状腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、尿崩症等常

见概述确

诊常常需要长期甚或终生治疗治疗剂量需个体化根据病情以及生长发育情况及时调整密切随访，以保证患儿有正常的生长发育先天性甲状腺功能减低症概述

先天性甲状腺功能减退症(congenitalhypothyroidism)简称先天性甲低，是由于甲状腺激素合成不足或其受体缺陷所造成的一种疾病。分类原发性甲低继发性甲低散发性地方性按病变涉及位置按病因甲状腺激素合成、释放与调节甲状腺激素的合成甲状腺激素的释放甲状腺素合成和释放的调节甲状腺素的主要作用甲状腺激素的合成

合成甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），这些合成步骤均在甲状腺滤泡上皮细胞合成的甲状腺球蛋白（TG）分子上进行血液循环中的无机碘被摄取到甲状腺滤泡上皮细胞内，经过甲状腺过氧化物酶的作用氧化为活性碘，再与酪氨酸结合成单碘酪氨酸（MIT）和双碘酪氨酸（DIT），两者再分别偶联生成T3和T4甲状腺激素的释放

甲状腺滤泡上皮细胞通过摄粒作用将TG形成的胶质小滴摄入胞内，由溶酶体吞噬后将TG水解，释放出T3和T4甲状腺激素合成和释放的调节

甲状腺素的合成和释放受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）和垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）的调节，下丘脑产生TRH，刺激腺垂体，产生TSH，TSH再刺激甲状腺分泌T3、T4

血清T则可通过负反馈作用降低垂体对TRH的反应性，减少TSH的分泌甲状腺素的主要作用⑴产热加速体内细胞氧化反应的速度，从而释放热能⑵促进生长发育及组织分化甲状腺素促进细胞组织的生长发育和成熟促进钙、磷在骨质中的合成代谢和骨、软骨的生长甲状腺素的主要作用⑶对代谢的影响促进蛋白质合成，增加酶的活力促进糖的吸收、糖原分解和组织对糖的利用促进脂肪分解和利用甲状腺素的主要作用⑷对中枢神经系统影响甲状腺素对神经系统的发育及功能调节十分重要，特别在胎儿期和婴儿期，甲状腺素不足会严重影响脑的发育、分化和成熟，且不可逆转甲状腺素的主要作用⑸对维生素代谢的作用甲状腺素参与各种代谢，使维生素B1、B2、B3、C的需要量增加。同时，促进胡萝卜素转变成维生素A及维生素A生成视黄醇甲状腺素的主要作用⑹对消化系统影响甲状腺素分泌过多时，食欲亢进，肠蠕动增加，排便次数多，但性状正常。分泌不足时，常有食欲缺乏，腹胀、便秘等甲状腺素的主要作用⑺对肌肉的影响甲状腺素过多时，常可出现肌肉神经应激性增高，出现震颤⑻对血液循环系统影响甲状腺素能增强β-肾上腺素能受体对儿茶酚胺的敏感性，故甲亢患者出现心跳加速、心排出量增加等病因散发性先天性甲低地方性先天性甲低病因散发性先天性甲低甲状腺不发育、发育不全或异位甲状腺激素合成障碍TSH、TRH缺乏甲状腺或靶器官反应低下母亲因素病因地方性先天性甲低

多因孕妇饮食缺碘，致使胎儿在胚胎期即因碘缺乏而导致甲状腺功能低下临床表现

患者症状出现的早晚及轻重程度与残留甲状腺组织的多少及甲状腺功能低下的程度有关，主要临床特征包括智能落后、生长发育迟缓和生理功能低下临床表现先天性无甲状腺或酶缺陷患儿在婴儿早期即可出现症状甲状腺发育不良者常在生后3-6个月时出现症状，亦偶有在数年之后始出现症状者临床表现新生儿期典型症状地方性甲状腺功能减低症TSH和TRH分泌不足新生儿期

过期产儿多见，身长和头围可正常，前、后囟大胎便排出延迟，生后常有腹胀、便秘等，易被误诊为先天性巨结肠生理性黄疸期延长新生儿期

患儿常处于睡眠状态，对外界反应低下，肌张力低，吮奶差，呼吸慢，哭声低且少，体温低（常<35℃），四肢冷，末梢循环差，皮肤出现斑纹或有硬肿现象等以上症状和体征均无特异性，极易被误诊为其他疾病典型症状⑴特殊面容和体态头大，颈短，皮肤粗糙、面色苍黄，毛发稀疏、无光泽，面部黏液水肿，眼睑水肿，眼距宽，鼻梁低平，唇厚，舌大而宽厚、常伸出口外，患儿身材矮小，躯干长而四肢短小，上部量/下部量>1.5，腹部膨隆，常有脐疝图片来源于网络图片来源于网络典型症状⑵神经系统症状智能发育低下，表情呆板、淡漠，神经反射迟钝运动发育障碍，如翻身、坐、立、走的时间均延迟典型症状⑶生理功能低下的表现精神差，安静少动，对周围事物反应少，嗜睡，食欲缺乏，声音低哑，体温低而怕冷，脉搏、呼吸缓慢，心音低钝，肌张力低，肠蠕动慢，腹胀，便秘。可伴心包积液，心电图呈低电压、P-R间期延长、T波平坦等改变地方性甲状腺功能减低症⑴“神经性”综合征主要表现为：共济失调、痉挛性瘫痪、聋哑、智能低下，但身材正常，甲状腺功能正常或轻度减低地方性甲状腺功能减低症⑵“黏液水肿性”综合征临床上有显著的生长发育和性发育落后、智能低下、黏液性水肿等

血清T3降低、TSH增高

约25%患儿有甲状腺肿大患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能，因此临床症状较轻，但常有其他垂体激素缺乏的症状如低血糖(ACTH缺乏)、小阴茎(Gn缺乏)、尿崩症(AVP缺乏)等TSH和TRH分泌不足实验室检查新生儿筛查血清T4、T3、TSH测定TRH刺激试验X线检查核素检查新生儿筛查

目前多采用出生后2-3天的新生儿足跟血干血滴纸片检测TSH浓度作为初筛，结果大于15-20mU/L（须根据所筛查实验室阳性切割值决定）时，再检测血清T4、TSH以确诊图片来源于网络血清T4、T3、TSH测定

任何新生儿筛查结果可疑或临床可疑的儿童均应检测血清T4、TSH浓度，如T4降低、TSH明显升高即可确诊

血清T3浓度可降低或正常TRH刺激试验

若血清T4、TSH均低，则疑TRH、TSH分泌不足，可进一步做TRH刺激试验：静注TRH7μg/kg，正常者在注射20-30分钟内出现TSH峰值，90分钟后回至基础值

若未出现高峰，应考虑垂体病变

若TSH峰值甚高或出现时间延长，则提示下丘脑病变X线检查

患儿骨龄常明显落后于实际年龄核素检查

采用静脉注射99mTc后以单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)检测患儿甲状腺发育情况及甲状腺的大小、形状和位置诊断与鉴别诊断

根据典型的临床症状和甲状腺功能测定，诊断并不困难。但在新生儿期不易确诊，应对新生儿进行群体筛查。年长儿应与下列疾病鉴别：先天性巨结肠21-三体综合征佝楼病骨骼发育障碍的疾病先天性巨结肠

患儿出生后即开始便秘、腹胀，并常有脐疝，但其面容、精神反应及哭