乳腺癌临床研究年度进展2024版

——乳腺癌临床研究年度进展2024版随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂在激素受体（HR）阳性乳腺癌、免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）以及新型抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌中的应用，显著改善了乳腺癌的预后，改变了临床实践和治疗格局。新靶点药物的研发、获益人群的筛选、标准治疗失败后的探索，使得乳腺癌的治疗逐渐精准和优化。2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得了一系列研究成果，本文对重要的研究进展总结如下。一、早期乳腺癌1.HR阳性乳腺癌辅助CDK4/6抑制剂强化治疗新选择：伴中高复发风险的HR阳性HER2阴性（HR+HER2-）早期乳腺癌，可以通过同步强化、延长内分泌治疗降低复发风险。MonarchE研究证实，对于淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3个伴随肿块≥5cm、组织学3级、Ki-67≥20%任一危险因素的HR+HER2-早期乳腺癌，辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年，显著降低复发风险。与单用内分泌治疗相比，联合阿贝西利组的2年和4年无浸润生存（iDFS）率的绝对获益分别是3.5%和6.4%。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议更新的随访结果显示，阿贝西利组的5年iDFS绝对获益增大至7.6%。该结果提示术后5年高复发风险期内，阿贝西利辅助强化治疗可以为患者带来持续、稳定的iDFS获益。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报告了瑞波西利应用于HR+HER2-乳腺癌辅助强化治疗的NATALEE研究结果。研究显示，在来曲唑或阿那曲唑（男性或绝经前女性联合戈舍瑞林）基础上联合瑞波西利，显著降低伴复发风险因素的早期乳腺癌患者的复发风险（3年iDFS率90.4%比87.1%，HR=0.748，P=0.001），3年iDFS率绝对获益3.3%。NATALEE研究采用瑞波西利400mg剂量疗程3年，与晚期乳腺癌600mg剂量相比，有更好的安全性和耐受性。研究纳入了ⅡB~Ⅲ期，以及ⅡA期N0合并复发风险因素（组织学3级，组织学2级伴Ki67≥20%或基因检测高风险）的患者，该研究结果为高危患者CDK4/6抑制剂辅助强化治疗再添新证据、新选择，也为中危患者提供了辅助强化治疗的机会。2.HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新选择：HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以化疗联合抗HER2靶向治疗为主。NeoSphere研究奠定了新辅助曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（曲帕双靶）标准治疗的地位。TRAIN-2研究紫杉醇、卡铂联合曲帕双靶（TCbHP）方案获得了与含蒽环方案相似的病理学完全缓解（pCR）率，而不良事件发生率更低，成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的1级推荐。一项由中国学者发起的PHEDRA研究，评估了多西他赛、曲妥珠单抗新辅助治疗基础上联合吡咯替尼的疗效和安全性，结果显示联合吡咯替尼显著提高pCR率（41.0%比22.0%，P<0.0001），毒性可控。该研究为吡咯替尼应用于HER2阳性新辅助治疗提供了证据支持。吡咯替尼尚缺乏辅助治疗的适应证，对于术前应用吡咯替尼新辅助治疗的患者，术后需结合临床和病理疗效，遵循指南选择合理的辅助治疗方案。抗HER2靶向药物的联合应用提高了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的pCR率，使得化疗降阶成为可能。HELEN-006研究是一项探索新辅助阶段去除卡铂的前瞻性Ⅲ期临床研究，2023年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）报告的结果显示，白蛋白紫杉醇周疗18周联合曲帕双靶的pCR率显著高于多西他赛、卡铂联合曲帕双靶6周期（66.3%比57.6%，P=0.021）。该研究为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了化疗降阶可行的证据。3.TNBC免疫治疗证据更充分：TNBC的新辅助治疗以蒽环、紫杉类为主。近年来，研究者们探索了免疫检查点抑制剂在TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。KEYNOTE-522研究在紫杉类联合卡铂序贯蒽环联合环磷酰胺（TP-AC）化疗基础上联合程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗，获得了pCR和无事件生存（EFS）双终点的显著获益，改变了早期TNBC的临床实践。2023年SABCS更新报告结果显示，联合帕博利珠单抗组和化疗组的5年EFS率分别是81.3%和72.3%。探索性分析提示，无论是否达pCR，辅助阶段继续帕博利珠单抗可以持续为患者带来EFS获益。cTRIO研究是基于中国人群开展的TNBC新辅助免疫治疗的临床研究，2023年ASCO大会报告的研究结果显示，白蛋白紫杉醇联合卡铂（TP）新辅助联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗治疗的pCR率达56.5%（35/62），为早期TNBC免疫治疗的应用提供了新证据和新的药物选择。细胞程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂阿替利珠单抗应用于早期TNBC新辅助治疗的Impassion031研究显示，蒽环、紫杉类新辅助化疗基础上联合阿替利珠单抗，显著提高pCR率（58.0%比41.0%，P=0.0044），无论PD-L1表达如何均观察到治疗获益。2023年ESMO会议更新结果显示，阿替利珠单抗组pCR的获益转化为EFS、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）数值上的获益。该研究证明了阿替利珠单抗在TNBC新辅助治疗中的疗效，可能成为新的免疫治疗选择。需要注意的是，阿替利珠单抗在TNBC新辅助治疗中的研究结果并不一致，临床实践中需根据临床研究的纳入人群、联合的化疗方案和数据结果进行合理选择。免疫药物选择日益丰富，免疫相关不良反应仍是需要关注的问题。临床实践中需根据个体情况权衡获益和风险，合理选择治疗方案，及时识别并积极处理免疫相关不良反应。二、晚期乳腺癌1.HR阳性晚期乳腺癌新策略新靶点：基于系列研究结果，内分泌联合CDK4/6抑制剂已经成为HR阳性晚期乳腺癌的首选治疗方案。CDK4/6抑制剂失败后的治疗选择包括内分泌联合另一种CDK4/6抑制剂、内分泌联合其他靶向药物、化疗、新型ADC，以及新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）。CDK4/6抑制剂失败后治疗策略的优化、新靶点药物的研发是临床研究的热点。CDK4/6抑制剂失败后再使用，部分患者仍可获益。现有临床研究数据显示，再使用仍可获益的CDK4/6抑制剂包括阿贝西利和瑞波西利。MAINTAIN研究结果显示既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败后，与单用内分泌组相比，内分泌联合瑞波西利治疗组的无进展生存期（PFS）显著延长（5.29个月比2.76个月，HR=0.57，P=0.006）。笔者团队开展的真实世界研究结果显示，哌柏西利失败后阿贝西利组的PFS显著优于西达本胺组（5.0个月比2.0个月；HR=0.44，P<0.001）。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/蛋白酪氨酸磷酸酶（PTEN）信号通路异常是内分泌和CDK4/6抑制剂耐药的关键机制之一。SOLAR-1和BYLieve研究分别证实了芳香化酶抑制剂（AI）失败、CDK4/6抑制剂失败且PIK3CA基因突变患者应用PI3K抑制剂阿培利司的临床获益。2023年SABCS报告的Ⅲ期INAVO120研究结果显示，哌柏西利、氟维司群基础上联合新型PI3K抑制剂Inavolisib，显著延长辅助内分泌失败伴PIK3CA基因突变HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（15.0个月比7.3个月，HR=0.43，P<0.001）。该研究为内分泌失败、PIK3CA基因突变的HR+HER2-晚期乳腺癌患者提供了更优的靶向药物联合方案。Capivasertib是一种高选择性口服小分子AKT抑制剂，Ⅲ期CAPItello-291研究纳入AI治疗失败的HR+HER2-晚期乳腺癌患者，无论是总体人群或AKT通路异常（PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变）人群，氟维司群基础上联合Capivasertib均显著改善患者的PFS（总体人群：7.2个月比3.6个月，HR=0.60，P<0.001；AKT通路异常人群：7.3个月比3.1个月，HR=0.50，P<0.001）。基于该研究结果Capivasertib获批上市，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐其与氟维司群联合应用于HR+HER2-晚期乳腺癌的二线治疗。该研究中既往CDK4/6抑制剂经治患者占比69.1%，为AKT抑制剂在CDK4/6抑制剂失败后的应用提供了重要依据。ADC在HR+HER2-晚期乳腺癌的应用亦取得新的研究结果。基于DESTINY-Breast04（简称DB04）研究，德曲妥珠单抗（T-DXd）成为CDK4/6抑制剂失败后HER2低表达人群的重要治疗选择。滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）是乳腺癌治疗的新靶点。TROPiCS-02研究结果显示，对于内分泌治疗以及多线化疗失败后的HR+HER2-晚期乳腺癌，靶向TROP-2的ADC戈沙妥珠单抗的PFS和OS均优于医师选择化疗方案。Dato-DXd也是针对TROP-2靶点的ADC药物，2023年ESMO会议报告了Ⅲ期TROPION-Breast01研究结果。该研究纳入1~2线化疗失败、内分泌治疗进展的HR+HER2-晚期乳腺癌，Dato-DXd显著优于医师选择化疗方案（6.9个月比4.9个月，HR=0.63，P<0.001）。ADC药物在HR+HER2-晚期乳腺癌中的应用，改变了传统以内分泌和化疗为主的治疗模式。新型SERD在内分泌失败后人群中，尤其是ESR1突变人群显示出良好的抗肿瘤活性。EMERALD研究纳入内分泌联合CDK4/6抑制剂失败的HR+HER2-晚期乳腺癌，结果显示与单药内分泌治疗相比，新型SERD艾拉司群显著延长总体人群和ESR1突变人群的PFS。ELAINE-2小样本研究初步显示，拉索昔芬联合阿贝西利治疗CDK4/6抑制剂失败、ESR1突变的HR+HER2-晚期乳腺癌，中位PFS达13.0个月。内分泌联合CDK4/6抑制剂失败后，可结合临床研究进展，根据既往内分泌和CDK4/6抑制剂获益情况、HER2状态、多基因检测结果，选择相应的治疗策略。针对新靶点的ADC药物、AKT抑制剂可能为患者带来新的治疗机会。复旦大学肿瘤医院团队基于大规模临床病例、二代DNA和RNA测序等多组学数据，将HR+HER2-乳腺癌分为4种具有显著临床病理和多组学特征的SNF亚型，并提出针对各亚型的治疗方法。该研究将进一步推动HR+HER2-乳腺癌精准治疗的发展，以及治疗模式的改变。2.HER2阳性晚期乳腺癌更多更优治疗选择：HER2阳性晚期乳腺癌的抗HER2治疗选择包括抗体类药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和靶向HER2的ADC。CLEOPATRA研究奠定了紫杉类联合曲帕双靶在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的地位。基于TKI药物吡咯替尼在晚期二线治疗中良好的抗肿瘤活性，PHILA研究探索了多西他赛、曲妥珠单抗基础上联合吡咯替尼应用于一线治疗的疗效，结果显示与对照组相比，联合吡咯替尼组的PFS显著延长（24.3个月比10.4个月，HR=0.41，P<0.001）。该研究为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供了更新更优的选择，可作为年轻、肿瘤负荷重、疾病发展快、伴随脑转移患者的首选方案。EMILIA研究奠定了恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的地位。PHENIX和PHOEBE研究共同验证了吡咯替尼联合卡培他滨在曲妥珠单抗经治人群中的优异疗效，成为国内HER2+晚期乳腺癌的标准二线治疗方案。T-DXd作为新型抗HER2ADC药物，在针对多线治疗后的DESTINY-Breast01（DB01）研究以及针对T-DM1失败人群的DB02研究中显示出突破性疗效。DB-03研究对比了T-DXd和T-DM1应用于紫杉类、曲妥珠单抗经治HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果显示与T-DM1相比，T-DXd显著延长中位PFS（28.8个月比6.8个月，HR=0.33，P<0.001），显著降低死亡风险。T-DXd在DB系列研究中取得一致的有效性数据，改变了HER2阳性晚期乳腺癌的临床实践，成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗、多线治疗后的优选方案。吡咯替尼联合卡培他滨作为国内HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗方案，其进展后尚缺乏优选方案。为此，我们团队开展了真实世界研究，评估了ADC药物应用于TKI失败HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果显示新型抗HER2ADC组（含T-DXd、MRG002、ARX788和维迪西妥单抗）的PFS显著优于T-DM1组（7.0个月比4.0个月，HR=0.43，P<0.001），其中T-DXd显著优于其他新型抗HER2ADC（13.0比7.0个月，HR=0.36，P<0.001）。该研究结果为TKI失败的HER2阳性晚期乳腺癌提供了重要的数据参考。脑转移是HER2阳性乳腺癌的常见转移部位，局部治疗是主要的治疗手段。PERMEATE研究探索了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌活动性脑转移的疗效，结果显示无论是未经放疗队列或是放疗后进展队列，均可观察到颅内病灶获益。2023年ESMO大会报道了DB01-03研究探索性汇总分析T-DXd治疗脑转移的疗效，三项研究共纳入基线脑转移（经治稳定性脑转移或初治脑转移）患者148例，结果显示与对照组（T-DM1或其他抗HER2靶向治疗）相比，T-DXd显著提高颅内肿瘤客观缓解率，延长中枢神经系统的PFS。以上研究显示了吡咯替尼和新型抗HER2ADC在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗中的潜力，临床实践中可以根据患者的脑转移状态，以及既往全身抗肿瘤治疗情况合理选择。3.三阴性晚期乳腺癌免疫治疗新突破：随着免疫治疗和ADC药物的发展，晚期TNBC的治疗从单一化疗发展到了免疫、ADC药物广泛应用的新阶段。KEYNOTE-355研究评估了帕博利珠单抗应用于晚期TNBC一线治疗的疗效，结果显示在化疗（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨联合卡铂）基础上联合帕博利珠单抗，显著延长PD-L1阳性肿瘤免疫评分（CPS）≥10人群的PFS和OS。基于该研究结果，化疗联合帕博利珠单抗成为PD-L1阳性（CPS≥10）晚期TNBC的标准治疗。TORCHLIGHT研究是PD-1抑制剂特瑞普利单抗对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗晚期TNBC的随机、双盲、多中心Ⅲ期研究。2023年ASCO会议首次报告了其中期分析的结果，与白蛋白紫杉醇化疗相比，联合特瑞普利单抗显著延长PD-L1阳性（CPS≥1）晚期TNBC患者的PFS（8.4个月比5.6个月，HR=0.65，P=0.010），总体人群的PFS和OS及PD-L1阳性人群的OS亦有改善趋势。TORCHLIGHT研究是中国乳腺癌免疫治疗领域的首次突破，为CPS≥1的PD-L1阳性人群应用免疫治疗提供了强有力的证据。免疫治疗的应用是否可以突破PD-L1表达的限制呢？BEGONIA研究队列7评估了Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的疗效和安全性。20