肠易激综合征发病机制

1/1肠易激综合征发病机制UEGW六解肠易激综合征发病机制来源：

中国医学论坛报上海交通大学医学院附属瑞金医院袁耀宗钱爱华2010年10月23-27日，第18届欧洲消化疾病周（UEGW）在西班牙巴塞罗那举行。

在本届年会上，关于肠易激综合征（IBS）的最新研究主要涉及其发病机制方面的基础研究及临床治疗方面的新进展。

本期D2~D3版将其中关于IBS发病机制方面的研究主要内容介绍如下。

图IBS发病的相关机制示意图神经肽S受体1（NPSR1）使肠屏障透过率增加，使肠上皮内分泌细胞释放的5-羟色胺（5-HT）的再吸收受到影响；肠上皮通透性增加，导致肠腔内细菌等可以大量通过肠黏膜。

1.细菌过度生长在IBS患者中，小肠细菌过度生长的发生率为45.5%，而在非IBS患者中，该发生率仅为12.5%。

目前，小肠细菌过度生长仍是IBS发病机制中的一个存在争议的问题。

在本届年会上，希腊学者报告了1项关于小肠细菌过度生长与IBS发病关系的队列研究结果。

该研究自2009年起连续纳入150例接受上消化道内镜检查的患者，其中IBS患者55例（符合罗马Ⅲ诊断标准）和非IBS患者95例。

所有患者均无艾滋病病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染，也无肝硬化及胃肠道出血。

经内镜采集所有患者十二指肠第二部的肠液，并在体外需氧环境下进行细菌定量培养。

采用API20E系统鉴定革兰阴性菌。

小肠细菌过度生长的定义为肠源性细菌量达到103个菌落/毫升。

结果显示，在纳入的150例患者中，有37例（24.7%）患者存在小肠细菌过度生长。

在55例IBS患者中，有25例（45.5%）存在小肠细菌过度生长，而在95例非IBS患者中，仅12例（12.5%）存在小肠细菌过度生长（P0.0001）。

IBS患者发生小肠细菌过度生长的比值比（OR）为5.76（P0.0001）。

对十二指肠液进行细菌培养及菌种鉴定的结果显示，在IBS患者中，大肠杆菌感染有7例（12.7%），肠球菌属6例（10.9%），其他肠杆菌科10例（18.2%）。

在非IBS患者中，大肠杆菌感染3例（3.1%），肠球菌属6例（6.1%），其他肠杆菌科6例（6.1%）。

IBS患者与非IBS患者间存在显著差异（P0.0001）。

多元回归分析显示，IBS与小肠细菌过度生长间存在较强的相关性（OR=6.09，Plt;0.0001）。

研究者认为，IBS患者具有较高的小肠细菌过度生长发生率，IBS与小肠细菌过度生长之间可能存在紧密联系。

2.肠道屏障功能改变IBS患者肠上皮细胞紧密连接蛋白表达明显降低；肥大细胞类胰蛋白酶介导了肠上皮通透性的增加。

最近，越来越多证据表明肠道通透性的改变和肠屏障功能的缺陷在IBS发病中起一定作用，但具体机制还不是很明确。

IBS患者紧密连接蛋白表达显著降低在正常情况下，肠上皮细胞间的间隙是由连接复合物封闭，其中最重要的是紧密连接。

紧密连接由多种紧密连接蛋白分子组成，包括跨膜蛋白occludin、claudin、连接黏附分子（JAM）和胞质带状闭合蛋白ZO等（见图）。

肠道通透性增加是IBS重要的病理生理机制，而肠道通透性增加可能与肠道上皮细胞间紧密连接蛋白的改变密切相关。

在本届UEGW上，法国学者交流了1项比较IBS患者和健康对照组结肠黏膜紧密连接蛋白表达差异的前瞻性研究。

该研究共纳入23例IBS患者（女性20例，平均46.22岁，均符合罗马Ⅲ诊断标准）和20名对照（女性12名，平均为59.65岁）。

在23例IBS患者中，9例为腹泻型（IBS-D），6例为便秘型（IBS-C），8例为腹泻便秘交替型（IBS-A）。

在23例IBS患者中，3例（13%）是感染后IBS（PI-IBS）。

对照组均接受肠镜筛查。

采用视觉模拟量表（VAS）量化IBS症状的严重程度。

抽提结肠活检组织蛋白，并通过蛋白质印迹分析检测紧密连接蛋白（claudin1、ZO-1和occludin）的表达。

结果显示，与对照组相比，IBS患者的3种紧密连接蛋白的表达水平明显降低，其中腹痛VAS评分高于6分的IBS患者紧密连接蛋白claudin1和occludin的表达水平最低（P0.05）。

同时，与病程1年以上的IBS患者相比，最近诊断IBS患者的claudin1和occludin的表达水平更低（P0.05）。

该研究提示，IBS患者结肠组织紧密连接蛋白（claudin1、ZO-1和occludin）表达明显下降，这可能是导致IBS患者肠上皮通透性改变的主要因素。

肠上皮通透性增加肥大细胞类胰蛋白酶作用大IBS患者肠道肥大细胞明显增多，这些肥大细胞是否介导了IBS患者肠屏障受损？爱尔兰学者报告，肥大细胞和类胰蛋白酶在IBS患者肠道上皮完整性的受损中起关键作用。

紧密连接对维持上皮细胞屏障功能发挥重要作用，其紧密程度则可由跨上皮电阻来反映。

人结肠癌细胞系Caco-2是分化较完全的、具有刷状缘和功能性紧密连接的极性单层细胞系，Caco-2细胞系通常被用来作为体外肠道分泌和屏障功能的一种研究模型。

爱尔兰学者采用人结肠癌上皮细胞系Caco-2与人肥大细胞共培养体系,探讨肥大细胞的蛋白酶和类胰蛋白酶对Caco-2细胞间通透性和紧密连接的影响。

研究者采用异硫氰酸荧光素（FITC）标记-葡聚糖通量和跨上皮电阻变化来评估上皮完整性，采用免疫印迹及共聚焦显微镜检测Caco-2单层细胞间的紧密连接蛋白（Claudin1-3、JAM-A、occludin及E-钙黏素）的表达情况。

结果显示，类胰蛋白酶（0.015U）作用4小时后，单层细胞通透性增加，跨上皮电阻较对照组降低45%（P0.05），荧光素标记葡聚糖通透性也明显增加（P0.05）。

JAM-A和E-钙黏素表达分别下降40%和30%，相反，occludin、claudin3和claudin1的表达则分别增加5倍、2.5倍和1.3倍。

在Caco-2与肥大细胞共培养体系中，肥大细胞脱颗粒处理6小时即可导致跨上皮电阻下降约30%（P0.05），与类胰蛋白酶作用结果一致。

同时，JAM-A表达水平下降30%，而occludin、claudin2表达分别增加了20%和25%。

该研究显示，类胰蛋白酶参与了胃肠道上皮屏障功能的受损，伴有紧密连接蛋白表达的改变。

肥大细胞和类胰蛋白酶在IBS患者肠道上皮屏障损害方面发挥十分关键的作用。

3.果糖不耐受果糖吸收不良现象在IBS患者中的发生率较高，特别是在腹泻型IBS患者中。

在本届年会上，乌克兰学者报告了有关果糖吸收不良在IBS发病中作用的研究结果。

该研究纳入14例IBS患者（符合罗马Ⅲ标准，其中IBS-D8例，IBS-C6例）和14名健康对照。

采用氢呼气试验检测研究对象对不同剂量（25g和50g）果糖的耐受性。

结果显示，服用25g果糖后，13名健康志愿者氢呼气试验阳性，但均无腹部症状。

而服用50g果糖后，11名健康志愿者氢呼气试验阳性，同时出现腹部症状，其中8名出现轻中度腹胀、腹痛，3名出现腹泻。

所有IBS患者在服用50g果糖后氢呼气试验均阳性，其中7例IBS-D患者出现恶心、中重度腹痛和腹胀，6例出现腹泻。

IBS-C患者也出现类似症状。

另外，6例IBS-D和3例IBS-C患者在服用25g果糖后，氢呼气试验阳性（与健康对照组相比，P=0.01）。

服用25g果糖后，IBS-D患者均有轻中度腹痛、恶心及腹胀，3例出现腹泻；另外所有IBS-C患者均有腹部不适，但均无腹泻。

该研究提示，健康受试者可耐受25g的果糖，部分健康受试者不能耐受50g果糖（会出现不完全吸收，并有症状）。

所有IBS患者均不能耐受50g果糖，并有严重的腹部症状。

因此，服用25g果糖的氢呼气试验结合腹部症状可提高果糖吸收不良诊断特异性，尤其是对于IBS患者。

果糖吸收不良在IBS患者中的发生率较高，特别是在IBS-D患者中。

4.肥大细胞肥大细胞活化不仅与腹泻型IBS患者肠黏膜上皮细胞紧密连接受损有关，还与Toll样受体（TLR）信号下调有关。

紧密连接与肥大细胞西班牙学者1项关于黏膜肥大细胞介导紧密连接障碍与IBS-D患者疾病严重程度的相关性研究显示，与健康受试者相比，IBS-D患者紧密连接蛋白（claudin1、claudin2和claudin4）和胞质带状闭合蛋白（ZO-1和ZO-3）的mRNA和蛋白质表达水平均明显下降（P0.05）。

共聚焦显微镜和透射电镜的定位研究显示，与健康对照者相比，IBS-D患者黏膜细胞顶部细胞膜紧密连接蛋白的染色明显减弱，并通过细胞质弥散。

有趣的是，IBS-D患者的这些生物学变化与肥大细胞活化及临床表现（腹痛、粪便性状）显著相关。

TLR及相关基因表达该研究小组的另1项研究显示，IBS患者在接受肥大细胞脱颗粒抑制剂色甘酸二钠治疗后症状的改善与肥大细胞介导的TLR信号下调相关。

该研究纳入16例IBS-D患者（符合罗马Ⅱ标准）和7名健康志愿者。

16例IBS-D患者被随机分为2组[非治疗组（8例）和口服色甘酸二钠组（DSCG-IBS组，8例，200mg/8h）。

6个月后，取得空肠活检组织。

通过实时逆转录聚合酶链反应检测TLR2、TLR4、类胰蛋白酶及调控TLR信号相关分子的表达，还检测黏膜肥大细胞、TLR2和TLR4阳性细胞。

结果显示，IBS患者类胰蛋白酶、TLR2、TLR4基因表达显著增加，而DSCG-IBS治疗组在明显降低。

TLR相互作用分子热休克蛋白（HSP）27、HSP70、A20蛋白和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）表达的变化与TLR非常类似。

这些TLR分子及TLR相关分子的表达与类胰蛋白酶的表达呈正相关IBS患者肠道组织中类胰蛋白酶阳性的细胞并未共表达TLR4，但少量共表达TLR2。

与健康对照组相比，IBS患者肠道组织TLR2阳性细胞密度明显增加，这些细胞主要分布于固有层，并与肥大细胞毗邻。

上述免疫相关基因的下调与临床症状改善平行。

研究者认为，肠道黏膜肥大细胞的稳定有助于一些免疫相关分子的表达正常化，减少肠道局部内在免疫分子的激活可能会改善IBS-D患者的症状。

5.基因多态性5-羟色胺2A受体基因和5-羟色胺再摄取转运蛋白基因是IBS患者发病相关的潜在候选基因。

遗传学及相关基因与IBS病因及发病机制的关系正逐渐被关注。

希腊学者报告了1项关于希腊IBS患者中5-羟色胺2A受体和5-羟色胺再摄取转运蛋白基因多态性的研究。

该研究共纳入124例IBS患者（符合罗马Ⅲ标准）和238名健康对照。

研究者采用聚合酶链反应-限制性内切酶片断长度多态性分析方法检测研究对象5-羟色胺2A受体1438位（G/A）和102位（C/T）基因多态性，采用聚合酶链反应-侧翼引物分析5-羟色胺再摄取转运蛋白基因启动子区缺失/插入的多态性。

结果显示，与健康对照相比，IBS患者的1438位（G/A）多态性频率、A等位基因和AA基因型出现频率显著增高（P=0.0037和P=0.006）；而102位（C/T）多态性无明显改变。

5-羟色胺再摄取转运蛋白基因的缺失/缺失基因型与IBS显著相关（P=0.0317）。

结果还显示，未发现多态性与腹痛、腹泻型或便秘型IBS有关。

因此，5-羟色胺2A受体基因和5-羟色胺再摄取转运蛋白基因是希腊IBS患者发病相关潜在候选基因。

6.感染后IBS在世界范围内，约18%的IBS为PI-IBS，其中40%为旅行时发病；PI-IBS患者多为女性，在北欧和北美更普遍。

众多研究表明，胃肠道感染是发生IBS的危险因素。

本届UEGW交流了1项有关世界范围内PI-IBS的发病率和特征的跨国互联网调查研究。

在该研究中，胃肠病门诊IBS患者被邀请填写一份互联网调查问卷，问卷包括罗马Ⅲ诊断性问卷及医院焦虑抑郁量表（HADS）和躯体化评分（PHQ-12）。

PI-IBS的定义为符合以下特点中的任意2项：

突然发病，旅行时发病，发病前有呕吐、发烧、出血性腹泻或粪便细菌培养阳性的疾病史。

结果显示，参加调查的IBS患者主要是年轻患者[（3915）岁]，女性为主（71%），43%受过大学教育，并主要集中在城镇或城市。

欧洲1436例，亚洲31例，南美9例，北美37例。

这些患者均被诊断为IBS，但其中只有71%符合罗马Ⅲ诊断标准。

焦虑抑郁评分结果显示，26%的患者有中重度忧郁，56%有中重度焦虑，躯体化也很常见，38%为中度，33%为重度。

在1640例IBS患者中，308例（18%）符合PI-IBS定义。

这308例PI-IBS患者的发病特点为：

突然发病者占58%，旅行时发病者占40%，发病前有呕吐病史者占53%，有发烧病史者占56%，有出血性腹泻史者占21%，有粪便细菌培养阳性病史者占29%。

与其他类型的IBS相比，PI-IBS女性患者的比例更高（OR=1.36，P=0.03）。

在北美和北欧IBS患者中，PI-IBS占21%，而在世界其他地区IBS患者中，PI-IBS占14%（卡方检验值为9.3，P=0.002）。

PHQ-12躯体化评分严重程度与PI-IBS发生风险分析显示，躯体化评分轻度升高（5～8分），PI-IBS发生的OR值为1.3，中度升高（9～12分），OR值为1.33，严重升高（12分），OR值为2.45，趋势P值为0.0002。

该大型网络调查研究显示，在全世界范围内约18%的IBS为PI-IBS，其中40%为旅行时发病。

PI-IBS患者多为女性，在北美、北欧地区更普遍；躯体化症状越严重，PI-IBS发生风险就越高三严三实开展以来，我认真学习了习近平总书记系列讲话，研读了中央、区、市、县关于党的群众路线教育实践活动有关文件和资料。

我对个人四风方面存在的问题及原因进行了认真的反思、查摆和剖析，找出了自身存在的诸多差距和不足，理出了问题存在的原因，明确了今后努力的方向和整改措施。

现将对照检查情况报告如下，不妥之处，敬请各位领导和同志们批评指正。

一、存在的突出问题一是学习深度广度不够。

学习上存在形式主义，学习的全面性和系统性不强，在抽时间和挤时间学习上还不够自觉，致使自己的学习无论从广度和深度上都有些欠缺。

学习制度坚持的不好，客观上强调工作忙、压力大和事务多，有时不耐心、不耐烦、不耐久，实则是缺乏学习的钻劲和恒心。

学用结合的关系处理的不够好，写文章、搞材料有时上网拼凑，求全求美求好看，结合本单位和实际工作的实质内容少，实用性不强。

比如，每天对各级各类报纸很少及时去阅读。

因而，使自己的知识水平跟不上新形势的需要，工作标准不高，唱功好，做功差，忽视了理论对实际工作的指导作用。

二是服务不深入不主动。

工作上有时习惯于按部就班，习惯于常规思维，习惯于凭老观念想新问题，在统筹全局、分工协作、围绕中心、协调方方面面上还不够好。

存在着为领导服务、为基层服务不够到位的问题，参谋和助手作用发挥得不够充分。

比如，到乡镇、部门、企业了解情况，有时浮皮潦草，不够全面系统。

与基层群众谈心交流少，没有真正深入到群众当中了解一线情况，掌握的第一手资料不全不深，书到用时方恨少，不能为领导决策提供更好的服务。

三是工作执行力不强。

日常工作中与办公室同志谈心谈话少，对干部思想状态了解不深，疏于管理。

办公室虽然制定出台了公文办理、工作守则等规章制度，但执行的意识不强，有时流于形式。

比如，办公场所禁止吸烟，这一点我没有严格执行，有时还在办公室吸烟。

四是工作创新力不高。

有时工作上习惯于照猫画虎，工作只求过得去、不求过得硬，存在着求稳怕乱的思想和患得患失心理，导致工作上不能完全放开手脚、甩开膀子去干，缺少一种敢于负责的担当和气魄。

比如，做协调工作，有时真成了传话筒和二传手，只传达领导交办的事项，缺乏与有关领导和同志共同商讨如何把事情做得更好，创造性地开展工作。

五是深入基层调查研究不够。

工作中，有时忙于具体事务，到基层一线调研不多，针对性不强，有时为了完成任务而调研，多了一些官气、少了一些士气。

往往是听汇报的多，直接倾听群众意见的少；了解面上情况多，发现深层次问题少。

比如，对县委提出的用三分之一时间下基层搞调研活动，在实际工作中却没有做到。

即使下基层，有时也是走马观花，蜻蜓点水，让看什么看什么，让听什么听什么。

在基层帮扶工作上，有时只注重出谋划策，抓落实、抓具体的少，对群众身边的一些小事情、小问题关心少、关注不够。

六是主观能动性发挥不够。

自认为在办公室工作多年，已经能够胜任工作，有自满情绪，缺乏俯下身子、虚心请教、不耻下问的态度。

对待新问题、新情况，习惯于根据简单经验提出解决办法，创新不足，主观上存在满足现状，不思进取思想，主观能动性发挥不够。

七是对工作细节重视不够。

作为办公室负责人，存在抓大放小，不能做到知上、知下、知左、知右、知里、知外，有时在一些小的问题上、细节上没有做好，导致工作落实不到位，出现偏差。

八是工作效率不是很高。

面对比较繁重的工作任务，工作有时拈轻怕重、拖拉应付、不够认真。

存在不推不动、不够主动，推一推动一动、有些被动。

比如，文稿材料的撰写，有时东拼西凑、生搬硬套、缺乏深入思考。

有时也存在着推诿扯皮现象，不能及时完成，质量也难以保证。

对于领导交办的事项，有时跟踪、督导的不够，不能及时协调办理，缺乏应有的紧迫感，缺乏开拓创新精神，致使工作效率不高。

二、产生问题的原因分析认真反思和深刻剖析自身存在的问题与不足，主要是自己没有加强世界观、人生观、价值观的改造，不注重提高自身修养，同时受社会不良风气的影响，在具体应对上没有很好地把握自己，碍于情面随波逐流。

产生问题的原因主要有以下几方面。

（一）自身放松了政治理论学习。

对政治理论学习的重要性认识不足，重视程度不够。

尤其是在处理工作与学习关系方面，把工作当成硬任务，把学习当作软指标，对政治理论学习投入的心思和精力不足，缺乏自觉学习的主动性和积极性。

（二）宗旨意识有所淡化。

由于乡镇工作比较辛苦，从基层回到机关工作后，产生了松口气的念头，有时不自觉产生了优越感和骄傲自满的情绪。

听惯了来自各方面的赞誉之声，深入基层少，对群众的呼声、疾苦、困难了解不够，没有树立较强的大局意识和责任意识，使得自己有时会片面地认为只要做好本职工作，完成领导交办的任务就行了，而未能完全发挥自身的主观能动性，缺乏做好工作应有的责任心和紧迫感。

（三）忧患意识不强。

只是片面看到了自身工作生活环境的变化，吃苦耐劳的精神有些缺乏，开拓进取、奋发有为、敢于冲锋、勇于担当的锐气有所弱化。

有做太平官的意识，身处领导岗位，求新、求发展意识薄弱，表率作用发挥得不够好，忽视了工作的积极性、主动性和创造性。

（四）勤政廉洁意识有所弱化。

随着自身经济条件的改善，降低了约束标准，勤俭节约的传统美德有些淡化，对奢靡之风的极端危害性认识不足，没有引起高度重视。

诚然，造成自身存在问题的原因远不止这些，还有很多，如自身的固化思维方式，缺乏居安思危的深层次思考等。

三、今后的努力方向和改进措施查摆问题，剖析根源，关键在于洗澡治病、解决问题。

本人决心从党性原则出发，端正态度、认真对待，在今后的工作中采取强有力措施，立行立改，取得实效。

（一）求真务实办公室主任作为承上启下、协调全局、沟通内外的重要角色，要立足发展、改革的新形势、新情况，以务实的作风和良好的品质做出表率。

一是增强大局意识。

要站在全局高度想问题，立足本职岗位做工作。

要注重换位思考，真正做到想领导之所想、谋领导之所谋，及早提出比较成熟的意见和建议，供领导决策参考。

要善于从纷繁复杂的事务性工作中解脱出来，理清思路，明确目标，发挥自己应有的作用。

二是增强超前意识。

要认真研究领会组织意图和领导思路，围绕领导关心的重大问题进行广泛深入的调查研究，为领导决策提供真实情况和可靠依据。

要广泛搜集资料，研究各乡镇、机关单