胰腺癌的药物治疗

关于胰腺癌的药物治疗概述胰腺癌的发病率逐年升高，我国胰腺癌发病率近20年增长4倍。全球每年逾20万人死于胰腺癌,死亡人数在所有癌症中居第4位。胰腺癌恶性度高，早期症状隐匿，诊断困难，生存时间短。手术率仅10-15％，术后5年生存率15-20％，我国胰腺癌术后5年生存率在5%左右。转移性癌83%诊断分期及死亡情况：分期I期II期III期IVA期IVB期比例7.3%3.3%7.8%35.9%47.1%5年生存率5%-35%2%-15%2%-15%1%-5%<1%第2页,共46页，星期六，2024年，5月治疗

手术：手术率仅10-15％；术后2年内复发率80%-95%；术后5年生存率15-20％。姑息切除术的3年生存率几乎为0。局部治疗----放疗、介入、微波、氩氦刀免疫治疗内分泌治疗热疗（射频、高能超声聚焦、微波、全身）基因治疗支持治疗、中医调理化疗—几乎所有PS评分良好者第3页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌化疗原则-NCCNV.1.2009第4页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌化疗胰腺癌的新辅助化疗；胰腺癌的辅助化疗；胰腺癌一线化疗；胰腺癌二线化疗；胰腺癌药物治疗方向；第5页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌新辅助化疗适应症：临界行手术切除，无黄疸；（2B）临界行手术切除，有黄疸；（2B）可行手术切除，有黄疸—临床实验中；任何可能不能完全R0切除的肿瘤，建议术前给予放化疗目的：增加切除率、提高生存期；MDAnderson回顾术前化放疗+手术治疗132例，中位生存期21月，31%无病生存。结论：术前化放疗至少无明显害处。第6页,共46页，星期六，2024年，5月Gemzar+Docetaxel新辅助治疗局部晚期胰腺癌

II期临床研究ASCO2004研究结果完全切除(R0)：48/61例(79%)，无手术相关死亡

1年生存率：85%3年生存率：69%(R0切除者：75%)结论：胰腺癌术前GEM+Docetaxel化疗使大多数患者肿瘤降期，近80%的患者进行了根治术；生存期优于直接手术的胰腺癌患者。第7页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌术后治疗-NCCNV.1.2009第8页,共46页，星期六，2024年，5月CONKO-001研究开放，多中心，随机对照的III期临床试验研究共368例患者，R0或R1根治术后，无既往放化疗史目的：验证胰腺癌术后使用Gem辅助治疗是否能延长DFS6个月以上。第9页,共46页，星期六，2024年，5月术后患者(n=368)术式—T分期—N分期—Gem组：1000mg/m2，D1,8,15，每4周重复，用6个疗程(n=186)对照组：观察(n=182)随机化主要研究终点：DFS5年生存率次要研究终点OS安全性随访CONKO-001研究设计第10页,共46页，星期六，2024年，5月No.ofPatientsDisease-FreeSurvivalMedian(95%CI),MOOverallSurvival,Median,moGemcitabineObservationGemcitabineObservationPvalue*GemcitabineObservationPvalue*Allpatients17917513.4(11.4-15.3)6.9(6.1-7.8)<.00122.120.2.06R014514813.1(11.6-14.6)7.3(5.9-8.7)<.00121.720.8.18R1342715.8(7.5-24.1)5.5(4.1-6.9)<.00122.114.1.07N-524824.8(6.8-42.7)10.4(6.4-15.5).00334.027.6.04N+12712712.1(10.7-13.4)6.4(5.7-7.2)<.00118.518.2.44T1-2252448.2(0-96.8)10.0(4.4-15.5).0250.227.6.28T3-415415112.9(11.5-14.3)6.7(5.9-7.5)<.00120.519.1.11CONKO-001研究结果第11页,共46页，星期六，2024年，5月

长期生存比较OS1年(%)2年(%)3年(%)5年(%)健择组7248.536.521.0观察组72.540.019.59.0两组相差-0.58.51712第12页,共46页，星期六，2024年，5月CONKO-001研究结论胰腺癌根治术后，予以健择辅助化疗，较观察组显著延长复发时间，生存期也有延长。此次研究是迄今为止规模最大的胰腺癌术后辅助化疗的前瞻性随机对照临床研究。基于此项研究的结果，NCCN将健择推荐为胰腺癌切除后辅助化疗的首选。第13页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌一线治疗-NCCNV.1.2009第14页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌一线化疗第15页,共46页，星期六，2024年，5月人数 179 175 中位年龄（范围） 62(34-82) 61(36-81) 性别 女性 74(41%) 77(44%) 男性 105(59%) 98(56%) 手术至入组中位天数 22 24 手术方式 R0 145(81%) 148(85%) R1 34(19%) 27(15%) 第16页,共46页，星期六，2024年，5月

根治术后的5年生存率有提高：

80年代：3.4%-7.1%90年代：10%-27%

手术切除的胰腺癌患者在2年内约80%-95%出现复发，包括局部和远处转移；姑息切除术的3年生存率几乎为0%；中位生存时间根治术：18个月局部晚期：6～10个月转移性：3～6个月治疗现状临床诊疗指南肿瘤分册，人民卫生出版社2007.第17页,共46页，星期六，2024年，5月背景

胰腺癌的恶性程度高，发病率逐年上升早期症状隐匿，早期诊断困难，生存时间短胰腺癌极易侵犯周围血管，手术切除率低只有20%的胰腺癌病人在诊断时是局限性根治性手术切除目前仍是胰腺癌治疗唯一有效方法

第18页,共46页，星期六，2024年，5月ESMO胰腺癌基本临床推荐：2005

不同期别胰腺癌5年生存率

0期TisN0M0I期T1-2N0M05%-35%II期T3N0M02%-15%III期T1-3N1M02%-15%IVA期T4N0-1M1%-5%IVB期T1-4N0-1M1<1%

第19页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌的特点:肿瘤<2cm就可发生转移侵犯周围血管淋巴转移发生早，转移率70%普遍存在微转移单纯手术的疗效差局部复发率 50%~86%腹膜后种植率40%肝转移率达 60%~90%WagmanR,GrannA.SurgClinNAm2001;81(3):667-681第20页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌的新辅助化疗适应症：可能行手术，无黄疸；或可手术，有黄疸；或可能行手术，有黄疸；方案选择：第21页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌的新辅助化疗第22页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌的辅助化疗；适应症：外科根治后，基线检查无复发转移方案选择：化疗时机：手术恢复以后，4-8周以内第23页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌根治术后健择辅助治疗与对照观察的多中心随机临床研究

(CONKO-001)Adjuvantchemotherapywithgemcitabineversusobservationinpatientsundergoingcurative-intentresectionofpancreaticcancer.Amulticenterrandomizedcontrolledtrial第24页,共46页，星期六，2024年，5月试验设计ARMA:N=186健择1000mg/m2，d1，8，15，Q4wks*6cyclesOettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277ARMB:N=182观察随机对照N=368开放，多中心，随机对照的III期临床试验研究共368例患者，实行R0或R1根治术后，无既往放疗化疗史第25页,共46页，星期六，2024年，5月

病人基线资料（可评价病例）

baselinecharacteristicsofeligiblepatientsNo（%）GemcitabineGroupObservationGroup（control）No，ofpatients179175Age。Median（range），y62（34-82）61（36-81）sexWomen74（41）77（44）men105（59）98（56）Daysfromsurgerytorandomizationmedian2224Interquartilerange15-3215-34DaysfromresectiontostartofadjuvantChemitherapy。median（interquartilerange）36（28-43）KPS，median（range）80（60-100）80（50-100）ResectionstatusR0145（81）148（85）R134（19）27（15）PrimarytumorsizeT17（4）7（4）T218（10）17（10）T3146（82）146（83）T48（4）5（3）NodalstatusN052（29）48（27）N1126（70）124（71）N21（1）3（2）Grading110（6）9（5）2103（58）95（54）363（35）68（39）Unknown3（2）3（2）HistologyAdenocarcinoma175（98）168（96）第26页,共46页，星期六，2024年，5月结果：无病生存期和生存率No.ofPatientsDisease-FreeSurvivalMedian(95%CI),MOOverallSurvival,Median,moGemcitabineObservationGemcitabineObservationPvalue*GemcitabineObservationPvalue*Allpatients17917513.4(11.4-15.3)6.9(6.1-7.8)<.00122.120.2.06R014514813.1(11.6-14.6)7.3(5.9-8.7)<.00121.720.8.18R1342715.8(7.5-24.1)5.5(4.1-6.9)<.00122.114.1.07N-524824.8(6.8-42.7)10.4(6.4-15.5).00334.027.6.04N+12712712.1(10.7-13.4)6.4(5.7-7.2)<.00118.518.2.44T1-2252448.2(0-96.8)10.0(4.4-15.5).0250.227.6.28T3-415415112.9(11.5-14.3)6.7(5.9-7.5)<.00120.519.1.11Oettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277Disease-FreeandOverallSurvivalbyintent-to-TreatAnalysisintheTotalPopulationAndinPatientSubgroups第27页,共46页，星期六，2024年，5月结果：无病生存期和生存率生存率健择组观察组3年34%20.5%5年22.5%11.5%Oettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277第28页,共46页，星期六，2024年，5月结果：不良反应ToxicityinPercentageofCyclesbyGemcitabineGroupandControlGroupGemcitabine（n=1116cycles）Observation（n=1092cycles）AnygradeGrade3Grade4AnygradeGrade3Grade4HematologicHemoglobin27.90.603.30.10Leukocytes30.82.402.10.10Platelets6.40.50.31.000NonhematologicNausea/Vomiting21.21.302.80.20Diarrhea9.00.905.10.40Edema8.90.40,10.40.10Infection3.90.401.70.30BiochemicalAlaninetransaminase/aspartatetransaminase20.50.50.112.50.50.1Bilirubin1.20.102.10.10.1Alkalinephosphatase11.70.109.80.50第29页,共46页，星期六，2024年，5月结论胰腺癌根治术后，予以健择辅助化疗，较观察组显著延长复发时间，延长生存期。¾级的毒性反应轻微，耐受良好。基于此项研究的结果，NCCN胰腺癌指南2007年第一版胰腺癌辅助化疗部分推荐健择作为胰腺癌切除后辅助化疗的首选。Oettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277第30页,共46页，星期六，2024年，5月胰腺癌一线化疗适应症：局部进展期不能手术方案选择：PS好：PS差：第31页,共46页，星期六，2024年，5月32BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-13

随机III期临床研究设计晚期PC患者N=126主要研究终点：CBR次要研究终点：RR、TTP、OS第32页,共46页，星期六，2024年，5月33健择组的1年生存率比5-FU组提高9倍BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-1350%40%30%20%10%0%46%31%24%6%18%2%n=30n=19n=14n=4n=9n=26months9months12months时间健择®n=63生存率5-FUn=63第33页,共46页，星期六，2024年，5月34健择®组23.8%获得临床受益反应(CBR)BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-1340%30%20%10%0%23.8%4.8%n=15n=3p=0.0022获得CBR的病人百分率病人数健择®n=635-FUn=63第34页,共46页，星期六，2024年，5月35临床受益反应(ClinicalBenefitResponse,CBR)定义为：至少下列一项指标好转(持续4周或以上)，并且无任一项指标恶化：镇痛药用量减少≥50%+

疼痛强度减轻≥50%=

体力状况改善≥20分体重增加≥7%无体液潴留＊+每日记录，每周总结

每周评估，用KPS评分=每日评价，用MPAC卡每周总结＊每周称体重临床受益反应—胰腺癌的一项新的化疗评估标准第35页,共46页，星期六，2024年，5月36主要研究终点：中位生存期M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,etal.Survivalbenefitofchemotherapytreatmentinadvancedpancreaticcancer:Ameta-analysis.ProceedingoftheASCO2003;1155a胰腺癌2003年荟萃分析--研究设计晚期胰腺癌Meta分析10项临床试验（2112例患者）5-FU健择单药基于健择的联合方案新药Vs.第36页,共46页，星期六，2024年，5月37健择®单药治疗晚期胰腺癌生存期明显优于传统药物和新药，未被基于健择的联合方案所超越健择®是目前治疗晚期胰腺癌的标准药物注：对照组用于危险比的计算M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,etal.Survivalbenefitofchemotherapytreatmentinadvancedpancreaticcancer:Ameta-analysis.ProceedingoftheASCO2003;1155a胰腺癌2003年荟萃分析--研究结果第37页,共46页，星期六，2024年，5月38YangQetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌2008年荟萃分析--研究设计入组18项研究；3881例晚期胰腺癌病例主要研究终点6个月/12个月总生存率方案含健择联合组对照组第一组健择+顺铂健择单药第二组健择+氟尿嘧啶第三组健择+伊立替康第四组健择+奥沙利铂第五组健择+卡培他滨第38页,共46页，星期六，2024年，5月39方案含健择联合组对照组6个月OS风险改变*P12个月OS风险改变*P第一组健择+顺铂健择单药5%0.247%0.37第二组健择+氟尿嘧啶2%0.464%0.19第三组健择+伊立替康-1%0.880%0.97第四组健择+奥沙利铂11%0.00075%0.06第五组健择+卡培他滨7%0.035%0.08YangQetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌2008年荟萃分析--研究结果风险改变（RiskDiference）：为两组间生存率的差值Meta分析结论：联合方案较健择单药是否能给晚期胰腺癌患者带来生存的获益，还需要进一步的临床研究的确认。健择单药仍然是目前治疗晚期胰腺癌的标准治疗方案，卓越疗效未被超越。第39页,共46页，星期六，2024年，5月40

作者III期临床试验病人数IV期病人(%)PFS(TTP)MSTORR(%)1-yr(%)1Kindler

健择/贝伐单抗302854.85.713.1NA健择/安慰剂300844.3611.32Philip健择/西妥昔单抗735NR3.56.512NA健择36143Moore健择/厄罗替尼285NR3.75*6.24*8.6*23*健择2843.555.918174Herrmann健择/卡培他滨160804.38.41532健择159793.97.212306Stathopoulos健择/伊立替康7178(2.8)6.41524.3健择7486(2.9)6.51021.87Heinemann健择/顺铂98805.37.510.225.3健择97793.16.58.224.78Oettle健择/力比泰283903.96.214.8*NA健择282913.36.37.19Reni健择/顺铂/表阿霉素/5-Fu52715.4*NA38.538.50%健择47703.38.521.30%10Louvet健择/奥沙利铂157685.8*926.8*34.7健择156