神经外科医师晋升副主任（主任）医师多途径联合用药治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染病例分析专题报告

神经外科医师晋升副主任（主任）医师多途径联合用药治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染病例分析专题报告多途径联合用药治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染病例报告神经外科开颅术后发生颅内感染是严重的手术并发症之一。因有血－脑屏障的存在，脑脊液中不能获得有效的药物浓度；而且颅内感染致病菌对大多数抗生素耐药；故不同于其他部位感染，颅内感染的治疗较为困难。鲍曼不动杆菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌，广泛分布于水、土壤、医院环境和人体皮肤表面，近年来已成为引起院内感染的最重要条件致病菌之一；给临床治疗带来很多困难。扬州市苏北人民医院收治1例颅脑外伤开颅术后并发广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者，经多途径联合用药治疗取得较好的效果。本研究对患者的诊疗过程进行总结分析，并复习相关文献。现报告如下。1.临床资料1.1一般资料本例患者男，55岁。因“脑外伤术后9d，发热3d”于2017年12月28日入院。患者9d前车祸致头部受伤，当地医院急诊予以手术治疗；术后意识不清，于当地医院ICU继续治疗；3d前出现高热（最高达39℃）伴咳嗽、咳痰。本院急诊头颅CT检查示：颅脑术后改变，左侧额顶颞叶、右侧颞顶叶多发血肿，右侧颞顶部硬膜外血肿，左侧侧脑室积血，蝶窦积液，颅骨多发骨折（图1A）；胸部CT示：两肺多发炎症，两侧胸腔积液（图1B）。既往身体健康。图1患者入院时的头颅CT及胸部CT检查。A：头颅CT；B：胸部CT查体：体温36.8℃，脉搏80次/min，呼吸19次/min，血压135/97mmHg，中度昏迷，格拉斯哥昏迷量表（Glasgowcomascale，GCS）评分4T分，左侧额颞部可见长约28cm弧形切口，未见明显渗液，骨窗压力偏高；双侧瞳孔不等大（左侧3mm，右侧4mm），对光反射灵敏，气管切开状态，四肢刺痛过伸，双侧病理征阴性。诊断：头部外伤术后；颅内多发脑挫伤；双侧肺部感染。1.2实验室检查血常规检查：白细胞17.47×109/L，中性粒细胞百分比96.7%，中性粒细胞数16.89×109/L。C-反应蛋白10.20mg/L，降钙素原0.71ng/mL。入院次日行腰椎穿刺脑脊液常规及生化检查，白细胞数885.0×106/L，葡萄糖含量6.26mmol/L。1.3治疗经过入院后经验性用头孢唑肟（2gbid）静脉注射治疗。患者仍持续高热（体温39℃），3d后痰培养为肺炎克雷伯菌，对头孢唑肟耐药；调整抗生素为亚胺培南（1gq8h）。因脑脊液检查提示可疑颅内感染，遂经验性加用万古霉素500mg静脉滴注，q8h。此时抗生素方案为亚胺培南1g静脉滴注q8h+万古霉素500mg静脉滴注q8h。治疗3d内连续腰穿脑脊液检查，治疗第2d脑脊液白细胞数为22860.0×106/L；第3d脑脊液白细胞数为38593×106/L，葡萄糖含量为1.61mmol/L，蛋白质含量3.61g/L，降钙素原1.37ng/mL。头皮分泌物培养示广泛耐药鲍曼不动杆菌。结合患者临床表现及实验室检查，高度怀疑颅内感染，遂行腰大池引流术。加用替加环素50mg静脉滴注，q12h；调整万古霉素为1000mg静脉滴注，q12h。并用庆大霉素8万IU配入生理盐水250mL行腰大池引流冲洗，每日2次。冲洗方法：每次向引流管内注射10mL配液并回抽等量液体弃之，冲洗完250mL配液后夹闭引流管，2h后开放；以及鞘内注射替加环素5mg和万古霉素20mg，每日2次。但此时脑脊液细菌培养仍为阴性，为明确颅内感染，将脑脊液标本送检进行感染病原高通量基因检测（华大基因，武汉华大医学检验所，执业许可证登记号：59105283X42011917P1202）；检测结果显示，鲍曼不动杆菌检出序列数为13895，提示脑脊液中检出序列有大量鲍曼不动杆菌。治疗2d后，脑脊液细菌培养结果为广泛耐药鲍曼不动杆菌，药敏试验显示仅对替加环素敏感。诊断明确为颅内感染，感染较重。调整抗生素方案为，亚胺培南2g静脉滴注q8h+替加环素50mg静脉滴注q12h+多粘菌素B450000IU静脉滴注bid；并且继续庆大霉素鞘内冲洗及鞘内注射多粘菌素B50000IUbid+替加环素5mgbid。持续治疗5d后，患者体温较前下降，脑脊液白细胞数逐渐下降，多次脑脊液细菌培养均为阴性。停用亚胺培南，庆大霉素鞘内冲洗改为每日1次，多粘菌素B鞘内注射改为隔天1次。继续此方案治疗8d后，患者体温正常，血常规正常，脑脊液白细胞数降至30×106/L，脑脊液细菌培养阴性，颅内感染情况好转。于次日拔除腰大池引流管，抗生素方案改为头孢哌酮舒巴坦3g静脉滴注，q8h；治疗6d后，患者一般情况稳定，脑脊液检查正常。患者住院期间，脑脊液白细胞数及葡萄糖和蛋白含量动态变化见图2和图3；细菌培养均为阴性。患者出院后到康复医院行康复治疗。出院半个月后复查，患者意识反应好转，生命体征平稳、体温正常，各项检验结果无明显异常，颅内情况稳定，未见明显并发症。图2患者脑脊液白细胞数的动态变化图3患者脑脊液葡萄糖和蛋白含量动态变化2.讨论鲍曼不动杆菌具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌呈世界性流行，已成为中国院内感染最重要的病原菌之一。抗生素耐药鲍曼不动杆菌分为3类：耐多药（MDＲ）、广泛耐药（XDＲ）和全耐药（PDＲ）。广泛耐药鲍曼不动杆菌是指仅对1～2种潜在有抗不动杆菌活性的药物（主要指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株。本例患者颅脑外伤术后出现持续高热，脑脊液检测示白细胞数增多（885×106/L），痰培养为肺炎克雷伯菌；即调整抗生素为亚胺培南，并针对革兰阳性菌经验性使用万古霉素治疗。后头皮分泌物培养出广泛耐药鲍曼不动杆菌时，立即行腰大池引流术；并且根据2012年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》，对于多重耐药鲍曼不动杆菌引起的中枢神经系统感染推荐联合用药；遂调整抗生素方案为，亚胺培南+万古霉素+替加环素静脉用药，联合鞘内注射及进行庆大霉素冲洗。腰大池持续引流术主要通过开放腰大池引流管，建立冲洗引流通道，及时清除脑室及蛛网膜下腔内的炎性物质及病原菌，避免其滞留所致继发性损害；同时该方法有利于动态观察脑脊液，随时行常规、生化检查和细菌培养，了解感染控制情况，指导鞘内注射抗菌药。腰大池引流加庆大霉素冲洗治疗鲍曼不动杆菌颅内感染被认为具有较好的临床疗效。张新华等对30例颅脑外伤术后鲍曼不动杆菌颅内感染患者的研究结果显示，给予腰大池引流加庆大霉素冲洗治疗组的疗效明显优于对照组，总有效率分别为86.7%及66.7%。替加环素为甘氨酰环素类抗菌药物的第一个品种，对广泛耐药鲍曼不动杆菌有较好的抗菌活性，但是由于其组织分布广泛、血药浓度低、穿透血－脑屏障的能力较差，在脑脊液中难以达到有效的抑菌浓度，常需与其他抗菌药物联用；其药代动力学并不十分支持治疗鲍曼不动杆菌颅内感染。故对本例患者静脉用药的同时，联合鞘内注射替加环素。有学者报道1例使用替加环素鞘内注射治愈神经外科术后广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染的病例，随访预后良好。Falagas等进行了一项系统评价研究，对于严重细菌感染患者静脉应用高剂量替加环素（100mgq12h）比低剂量（50mgq12h）有着更低的死亡率，且其药代动力学也显示出高剂量方案比低剂量有着更好的效果。鲍曼不动杆菌很少导致社区获得性脑膜炎，但却与神经外科术后颅内感染的关系日益密切，已经成为院内中枢神经系统感染主要的致病病原体；其引起的颅内感染的死亡率为15%～71%。术前GCS评分＜5分、脑脊液漏、放置脑室外引流、手术切口污染、手术持续时间长（＞4h）、手术次数＞1次、伴有其他部位感染等是神经外科术后发生颅内感染的独立危险因素。本例患者术后持续高热，脑脊液白细胞数达38593×106/L，蛋白含量增高及糖含量降低，头皮分泌物细菌培养为广泛耐药鲍曼不动杆菌，但此时脑脊液细菌培养仍为阴性；为明确诊断，行脑脊液降钙素原检测，结果为1.37μg/L；同时送脑脊液标本至华大医学检验所行感染病原高通量基因检测（NGS技术），结果显示脑脊液中鲍曼不动杆菌检出序列数高，是主要的感染细菌；遂高度怀疑鲍曼不动杆菌感染。传统的微生物检测方法涉及的实验较多、操作繁琐、培养需要时间较长、准备和收尾工作繁多，且分辨率低；而微生物繁殖速度快，新毒株不断出现，也使传统检测方法的效率大打折扣。使用新一代基因测序平台，对病原微生物群体不再逐一分离，而是提取DNA后进行测序，通过得到的大量序列信息，从整体上把握病原微生物群体的组成情况，也可获得含量低的病原序列，并通过未知序列鉴定新的物种。更进一步，若预先定义每种病原微生物的特征序列谱，在测序结果中逐一比对，可以迅速识别各类病原微生物，使诊断时间缩短，诊断结果更加精确。有研究显示，与病毒性脑膜炎或无脑膜炎的患者相比，细菌性脑膜炎患者脑脊液中的降钙素原含量显着升高。脑脊液中的降钙素原可能是诊断细菌性脑膜炎的有价值的标志物，特别是对于神经外科术后的患者。有学者对178例颅内感染患者研究显示，术后细菌性脑膜炎患者脑脊液降钙素原的水平高于非感染者，且二者之间差异有统计学意义；表明脑脊液降钙素原含量可以用于辅助鉴别诊断术后颅内细菌性感染患者，其诊断临界值为0.075ng/ml；并且脑脊液降钙素原与其他脑脊液传统指标（白细胞、糖、蛋白等）在细菌性脑膜炎时有相同的变化趋势。所以脑脊液降钙素原检测可以在细菌培养及NGS技术结果之前，早期提示可疑颅内细菌感染指导用药；NGS技术可以缩短诊断时间，并精确诊断结果，给细菌性感染疾病的诊断及治疗带来巨大帮助，实现早期诊断防和治疗。本例患者治疗2d后脑脊液细菌培养结果为广泛耐药鲍曼不动杆菌，药敏试验显示仅对替加环素敏感。因颅内感染诊断明确，原方案治疗效果不佳，脑脊液白细胞数仍很高；更换抗生素方案，停用万古霉素，加入多粘菌素B450000IU静脉注射联合鞘内注射50000IU，余治疗同前。多粘菌素对鲍曼不动杆菌有着较高的杀菌活性，且此药物的耐药率在耐多药和碳青霉烯耐药的菌株中也很低。有新的研究证据表明，对于广泛耐药鲍曼不动杆菌脑膜炎，鞘内或脑室内多粘菌素给药是安全有效的治疗。在一项回顾性研究中，51例接受多种治疗方案的多耐药鲍曼不动杆菌引起的院内手术后脑膜炎患者中，单变量分析显示多黏菌素静脉与鞘内联合治疗可提高生存率；尽管这一结果没有在多元模型中持续存在。Karaiskos等总结了36项研究和总共81例被诊断为神经外科术后脑膜炎的患者，总共有89%（72/81）鞘内/脑室内注射多粘菌素治疗的病例最终治愈，并且达到脑脊液无菌的中位时间为4d。Piparsania等报道，脑室内注射多粘菌素B联合静脉用奈替米星和多粘菌素B成功治疗多药耐药鲍曼不动杆菌新生儿脑膜－脑室炎；其脑室内注射多粘菌素B的方案为：40000IU隔天给药，连用4周。Guo等报道了1例颅脑外伤术后广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者，经使用脑室内注射多粘菌素B联合静脉用多粘菌素B和替加环素治疗痊愈；其脑室内注射多粘菌素B方案为50000IUq24h，患者治疗5d后脑脊液细菌培养转为阴性，且并未出现明显的药物不良反应。根据以上研究结果，并结合本例患者的病情，最终将鞘内注射方案制定为多粘菌素B（50000IUbid）+替加环素（5mgbid）及庆大霉素冲洗（每日2次）；持续此方案治疗5d后，患者的体温正常，脑脊液白细胞数降至30×106/L、葡萄糖8.63mmol/L、蛋白3.26g/L、细菌培养阴性，颅内感染得到有效控制。后多次脑脊液检查结果均正常，多次脑脊液细菌培养均为阴性；患者的颅内感染及肺部感染均得到治愈。神经外科术后颅内感染是严重、常见的并发症之一，并且因为血－脑屏障的存在，抗菌药物难以通过血－脑屏障，在颅内的药物浓度相对较低；所以当颅内感染广泛耐药菌时，其治疗就成为了临床的一大难题。本例患者颅脑外伤术后并发颅内感染，且病情危重、持续高热，脑脊液白细