医学遗传学-染色体病课件

第六章人类染色体和染色体病第一节人类染色体研究的常用技术一、人类染色体标本的制备

1、人类外周淋巴细胞培养及染色体标本制备采血→接种→培养→秋水仙素处理→收集细胞→低渗→固定→制片→染色→观察

2、羊水细胞培养及染色体标本制备抽羊水最佳时间妊娠16—20周医学遗传学染色体病3、骨髓细胞染色体标本制备二、染色体的显带技术用特殊的染色方法可使染色体在其长轴上显出一个个明暗交替或染色深浅不同的横纹——带（band）。医学遗传学染色体病Q带：用芥子喹吖因（QM）或盐酸喹吖因（QH）等荧光染料所显示的带，称为Q带。

G带：用Giemsa染色法所显示的带，称为G带。高分辨显带技术（highresolutionbandingtechnique），使对染色体的分析达到了亚带（subband）的水平。这就使我们能够确认那些更为微小的染色体结构改变了。医学遗传学染色体病第二节人类染色体形态与核型特征一、人体染色体数目、结构和形态染色单体次缢痕短臂（p）长臂（q）随体常染色质区异染色质区主缢痕（初级缢痕）医学遗传学染色体病

染色体的两端为端粒，是一种蛋白-DNA结构，含有TTAGGG六核苷酸重复延伸序列，保护染色体不被降解，防止染色体末端融合，端粒缩短与细胞的寿命有关。近端着丝粒染色体（13～15，21、22和Y）除Y以外都具有随体，位于短臂末端介细丝连接的球状小体，细丝部位是rDNAgene所在部位，转录rRNA进而形成核仁。医学遗传学染色体病染色体的四种类型：1/2~5/8中央着丝粒染色体5/8~7/8亚中着丝粒染色体近端着丝粒染色体中部亚中部近端部端部7/8——末端处医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病二、正常人类染色体核型核型：一个体细胞（somaticcell）中的全部染色体称为核型（Karyotype）。确切的说核型是指是一个体细胞内的全部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像。对这种图像进行分析称为核型分析。医学遗传学染色体病

核型描述：按国际标准，正常核型的描述包括两部分：第一部分为染色体总数，第二部分为性染色体组成，两者之间用“，”隔开。如正常男性的核型为46，XY。异常核型的描述除包括以上两部分外，还包括畸变情况，也是用“，”与前面部分隔开。医学遗传学染色体病人类体细胞的正常核型（Denver体制）

组染色体号主要特征A组B组C组D组E组F组G组123亚中着丝粒染色体中央着丝粒染色体4——5亚中着丝粒染色体、无随体6——12、X亚中着丝粒染色体大小13——15近端着丝粒染色体、有随体161718亚中着丝粒染色体中央着丝粒染色体19——20中央着丝粒染色体21——22、Y近端着丝粒染色体、有随体Y染色体略大、长臂平行伸展、无随体医学遗传学染色体病正常男性：46，XY正常女性：46，XX医学遗传学染色体病显带染色体：用特殊的染色方法使染色体沿其长轴显示出明暗交替或染色深浅不同的横纹——带。pq32112346432152131212123541213241p31医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病常见带型的类型、特点及临床应用

1、Q带（Qbanding）：Q显带用芥子喹吖因（QM）或盐酸喹吖因（QH）等荧光染料对染色体标本进行染色，然后在荧光显微镜下进行观察。但Q带保存时间短，而且需要在荧光显微镜下进行观察，因而，限制了Q显带技术的应用。医学遗传学染色体病2、G显带（Gbanding）：染色体标本用热、碱、蛋白酶等预处理后，再用Giemsa染色，可以显示出与Q带相似的带纹。在光学显微镜下，可见Q带亮带相应的部位，被Giemsa染成深带，而Q带暗带相应的部位被Giemsa染成浅带。这种显带技术称为G显带。G显带克服了Q显带的缺点，G带标本可长期保存，而且可在光学显微镜下观察，因而得到了广泛的应用，是目前进行染色体分析的常规带型。医学遗传学染色体病常规G-banding使每个单倍体（24条染色体）都可以显示350~550条带，每条带大约代表5×106~10×106bp的DNA。每个基因长度不等，从102bp（a珠蛋白基因）~2x106bp（抗肌萎缩蛋白基因）。估计平均每3000bp为一个基因，每条染色体可能代表几个或几百个基因医学遗传学染色体病G显带深染带富含AT，富含长分散DNA序列（longinterspersedsequence，LINES）是DNA的重复区域，不编码表达基因.

G显带浅带，富含GC，含有许多转录基因。这种DNA在间期核中呈现较为伸展的状态。除了转录基因之外，它含有短分散DNA序列（shortinterspersedDNAsequence，SINES）。包括Alu序列。染色体上大多数断裂点和重排被认为是发生在浅染带。医学遗传学染色体病3、R显带（Rbanding）：所显示的带纹与G带的深、浅带带纹正好相反，故称为R带（reversedband）。G带浅带如果发生异常，不易发现和识别，而R显带技术可以将G带浅带显示出易于识别的深带，所以R显带对分析染色体G带浅带部位的结构改变有重要作用。医学遗传学染色体病4、C显带（Cbanding）：专门显示着丝粒的显带技术。C显带也可使第1、9、16号和Y染色体长臂的异染色质区染色。因而，C带可用来分析染色体这些部位的改变。5、T显带（Tbanding）：专门显示染色体端粒的显带技术，用来分析染色体端粒。6、N显带（Nbanding）：专门显示核仁组织区的显带技术。医学遗传学染色体病７、SCE（sisterchromatidexchange）显示方法：

5-BrdU→T5-BrdU医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病三、人类细胞遗传学研究进展１、染色体高分辨显带高分辨显带（high-resolutionbanding）：分裂中期一套单倍染色体一般显示320条带。70年代后期，采用细胞同步化方法和改进的显带技术，获得细胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到带纹更多的染色体，能显示550-850条带，甚至2000条带以上。高分辨显带技术，对染色体的分析达到了亚带（subband）的水平。使我们能够确认那些更为微小的染色体结构改变了。医学遗传学染色体病高分辨显带医学遗传学染色体病２、微细胞遗传学微细胞遗传学（microcytogenetics）：是运用人类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结构几结构改变后的遗传效应的科学。高分辨染色体:550～850条带，分辨染色体的细微结构的变化与疾病的相关性。如：Down综合征，21-三体，实质主要涉及21q22.3这一微小的关键片段.医学遗传学染色体病３、分子细胞遗传学

１）荧光原位杂交

（Fluorescenceinsituhybridization，FISH）FISH是细胞遗传学方法和分子遗传学方法相结合的产物，可以认为是分子细胞遗传学技术。基本原理：应用Digoxyginin或Biotin标记探针DNA（Nicktranslation标记法），变性成单链后与变性后的染色体或细胞核靶DNA杂交。在荧光显微镜下观察并记录结果。医学遗传学染色体病FISH荧光标记的DNA探（200-500kb）医学遗传学染色体病应用1、基因定位2、检测染色体的数目和结构异常3、遗传病的诊断和产前诊断医学遗传学染色体病FISH技术的发展1、单色FISH2、多色FISH（24种染色）

3、DNA纤维FISH4、比较基因组杂交医学遗传学染色体病1、单色FISH21三体FISH医学遗传学染色体病单色FISH基因定位t（11；19）医学遗传学染色体病2、多色FISH（24种染色）医学遗传学染色体病染色体涂染医学遗传学染色体病第三节人体染色体畸变染色体畸变(chromosomeaberration)：是指染色体数目或结构发生改变。一、染色体的数目畸变（一）染色体数目畸变的类型医学遗传学染色体病：染色体数目以染色体组为单位的增减。：染色体数目只有少数几条的增减。三倍体（triploid）多倍体（polyploid）单倍体（haploid）

超二倍体（hyperdiploid）三体（trisomy）亚二倍体（hypodiploid）单体（monosomy）

整倍性改变非整倍性改变医学遗传学染色体病(二)染色体数目畸变的机制1、多倍体产生的机制（1）双雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX医学遗传学染色体病（2）双雌受精(digyny)69XXY23X23X23Y69XXX23X23X23X医学遗传学染色体病（3）核内复制（endoreplication）四倍体形成原因：

核内复制和核内有丝分裂

医学遗传学染色体病2、非整倍体产生的机制主要是由于细胞分裂时染色体不分离或丢失引起。医学遗传学染色体病MI分裂同源染色体不分离:医学遗传学染色体病MII分裂姐妹染色单体不分离:医学遗传学染色体病464646464646

后期迟滞所致染色体遗失与嵌合体形成图解4545464647454646有丝分裂不分离与嵌合体形成图解医学遗传学染色体病

嵌合体（mosaic）：一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。医学遗传学染色体病二、染色体结构畸变（一）染色体结构畸变产生的基础染色体结构畸变的基础首先是断裂（breakage）及断裂后的重接（reunion）。发生结构重排（rearrangement）的染色体称为衍生染色体。医学遗传学染色体病畸变时间:染色体型畸变(chromosome-typeaberration)：断裂发生在染色体复制之前（C1或S期）。染色单体型畸变(chromatid-typeaberration)：断裂发生在染色体复制之后（晚S期或C2期）。医学遗传学染色体病（二）染色体结构畸变的类型1、缺失（interstitialdeletion,del）123456751234671234567医学遗传学染色体病123456712345672、重复（duplication,dup）1234567123456712345675123467医学遗传学染色体病1234567臂内倒位（paracentricinversion）3、倒位（inversion,inv）123456756565656565665医学遗传学染色体病臂间倒位（pericentricinversion）1234567123456734124356734343434医学遗传学染色体病1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位环正常染色体重复1，缺8重复8，缺1倒位染色体四种配子医学遗传学染色体病RAB12345674、易位（translocation,t）相互易位（reciprocaltranslocation）RAB12345677B医学遗传学染色体病RAB123R罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation）RAB123RRRABABABABABBA医学遗传学染色体病（四射体照片）相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体。易位四射体ABCD四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD)；一种为易位携带者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色体。医学遗传学染色体病相互易位形成的18种类型配子ABCD对位：ABCDADCB邻位1：ABCBADCD邻位2：ABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADAD3：l：ABCBCDADCBCDADAB3：l：CDADABCBADABCBCD*在着丝粒与互换点之间发生交换医学遗传学染色体病5、插入（insertion,ins）RAB1234567RAB1234567B567医学遗传学染色体病123456712345671234567123456712345675123467医学遗传学染色体病ppqq6、等臂染色体（isochromosome,I）ppqq着丝点横裂ppqq医学遗传学染色体病7、双着丝粒染色体(dicentricchromosome,dic)医学遗传学染色体病8、环状染色体（ringchromosome,r）医学遗传学染色体病p21q312q312p21医学遗传学染色体病环状染色体(ringchromosome，r)9、标记染色体:

指形态上可以辨认，但又无法完全识别其来源和特征的染色体。医学遗传学染色体病三、人类染色体畸变核型的描述染色体结构畸变的表示方法有两种

1、简式：在这一方式中，染色体的结构畸变只用断裂点来表示。

2、繁式：在这一方式中，对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。医学遗传学染色体病简式：46，XX，del（1）（q21）畸变符号染色体总数性染色体组成变化染色体号断裂点繁式：46，XX，del（1）（pter→q21：）畸变符号染色体总数性染色体组成畸变染色体号改变了的染色体带纹组成q21医学遗传学染色体病发育不同阶段染色体畸变*在配子形成期或受精24小时内的畸变将导致畸变纯合体。*在发育2-4天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。医学遗传学染色体病*在3胚层分化（3周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异常。在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。医学遗传学染色体病第四节染色体病染色体数目或结构畸变引起的疾病称为染色体病（chromosomedisease）。目前已发现的染色体异常核型达一万多种。染色体病达100多种。医学遗传学染色体病染色体异常的危害：自发流产在流产儿中进行染色体研究表明，大约50%或更多的自发流产儿有严重的染色体异常。几乎涉及到所有的染色体，但较为集中在某些染色体的改变。如X染色体、13、18、14、和21。包括三体性、三倍体、四倍体、及单倍体等。医学遗传学染色体病出生缺陷染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，染色体的改变不同，临床表现也不尽相同。但普遍的特点是：生长发育迟缓（growthretardation）智力低下（mentalretardation）特征性异常体征（specificsomaticabnormalities）。

医学遗传学染色体病一、常染色体病

常染色体病是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。常染色体病的共同特征：智力低下、发育迟缓、多发畸形。医学遗传学染色体病（一）21三体综合征（Down综合征）：1、核型：游离型：

47，XX（XY），+21。易位型：

46,XX(XY),-14,+t(14;21)(p11;q11)医学遗传学染色体病易位携带者（translocationcarrier）核型：45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(p11;q11)嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21医学遗传学染色体病2、临床表现：智能低下、体格发育迟缓和特殊面容。患儿眼距宽，鼻梁低平，眼裂小，眼外侧上斜，有内毗赘皮，外耳小，硬腭窄小，舌常伸出口外，流涎多；医学遗传学染色体病

四肢短，由于韧带松弛，关节可过度弯曲，手指粗短，小指向内弯曲。

皮肤纹理特征有：通贯手，aid角增大；第4，5指箕挠增多；脚拇指球胫侧弓形纹和第5指只有一条指褶纹等。医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病生育年龄与21-三体发病率的关系Y15-19Y20-24Y25-29Y30Y32Y35Y38Y400.0120.010.0080.0060.0040.0023、实验室检查：过氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50％，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。医学遗传学染色体病21-三体的分类：１、游离型：大部分的21-三体为游离型，发病原因95%为母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体。医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病２、嵌合型：在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关。３、易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。医学遗传学染色体病D/G易位型21-三体,有45%是由平衡易位携带者遗传而得。55%为新发生的。96%G/G易位型21-三体是新发生的。易位型在减数分裂时，由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会时只有三条染色体参与，形成三价体（trivalent）。医学遗传学染色体病三价体的分离方式有三种交替式（同源着丝粒各走向一极，结果产生一种正常的和一种平衡易位的配子）邻式－1和邻式－2。同源着丝粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复）或缺体的配子医学遗传学染色体病D/G平衡易位携带者遗传图解成活的胚胎有1/3可能性为21-三体减数分裂（６种配子）211421142121141414211421正常21142114易位

携带者21142114易位型

21-三体2121142114死胎211414死胎2114211414死胎21142121142114211421141421医学遗传学染色体病正常14/21平衡易位携带者易位型先天愚形21单体型(流产)14单体型(流产)14三体型(可能致死)医学遗传学染色体病21-三体的产前检查１、细胞遗传学－胎儿染色体分析２、分子细胞遗传学－FISH３、分子生物学－PCR４、SouthernBlot５、引物原位扩增(PRINS)等。医学遗传学染色体病细胞遗传学分子遗传学羊膜腔穿刺、取绒毛医学遗传学染色体病染色体分析医学遗传学染色体病21三体FISH诊断医学遗传学染色体病Down综合征的分子学诊断方法医学遗传学染色体病６、孕妇血清标记物检查

由于大多数21－三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。血清标记物为:

AFP(甲胎蛋白)

UE3(雌三醇)

HCG(绒毛膜促性腺激素)

检出率为48%～83%。假阳性率为5%。医学遗传学染色体病（二）18三体综合征（Edward综合征）

发病率为1/5000-1/7000，女婴多于男婴(3:1)。发病率与母亲年龄有关。45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死,1年以上存活率仅5％。临床表现：

严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克。医学遗传学染色体病生长发育迟缓，典型面部特征(眼距宽、小耳或低位耳、小嘴、小颚、小下颌)，肌张力亢进，特殊握拳姿势。第3、4指贴掌心，第2、5指重叠其上，智力低下，常有唇裂和/或腭裂，足内翻，摇椅型足底，智力严重低下。手掌纹理示高三叉点t”

，手指弓型纹多，先天性心脏病等。医学遗传学染色体病

核型：47,XX(XY),+1880%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病（三）13-三体综合征（Patau综合征）发病率为1/25000，女性多余男性。发病率与母亲年龄有关。

45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死临床表现：发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。医学遗传学染色体病皮纹表现为皮嵴发育不全，桡箕，高位轴三射，通关手，双足腓侧弓形纹呈S型(为本症典型征象)。核型：47,XX(XY),+1380%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。实验室检查

中性粒细胞核突异常，血小板减少。血红蛋白F、

Bart，s数量增加。医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病5p-综合征（“猫”叫综合征）

发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位大部分患者能活到儿童期，少数可到成年临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，侯部畸形、松弛，小头，满月脸，矛盾性精明面容、鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。医学遗传学染色体病通贯手；皮纹螺纹增多，皮崤数高；先天性心脏病见于50%的病例，以室中隔缺损和动脉导管未闭为主；斜视、脊柱侧弯、扁平足亦见有报道；成年女性患者都有月经，有的月经不规则。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病二、性染色体病性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。

染色体

大小相连锁疾病DNA标记功能基因其他X很大约250种>1000>300Y很小<20种>70026SRY基因医学遗传学染色体病性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。医学遗传学染色体病（一）先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）发生率约占男性的1/800～1/700在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10医学遗传学染色体病

临床症状阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。医学遗传学染色体病核型47，XXY，嵌合型46，XY/47，XXY（一恻睾丸正常，可育）。嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。在流产儿中的发生率仅轻度高于这一数字(1％)，说明在子宫内几乎没有选择性。医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病

使用多态性DNA标志物发现，多余的X染色体为父系来源的占病例的50％～60％；母系来源的占其余的40％～50%。

本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲第一次减数分裂染色体不分离所致医学遗传学染色体病

（二）XYY综合征

1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47,XYY。发病原因：染色体核型分析发现比正常男性多了一条Y染色体，多余的Y染色体系由于精细胞生成过程染色体的分离失误所致，即精细胞有丝分裂时出现不分离，形成XYY精原细胞或可能在减数分裂II期时出现Y染色体不分离。医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病临床表现：身材特别高，甚至比Klinefelter综合征还要高，智能低于平均水平，智商大部分在60～79间。偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育能力变化很大，可能不育亦可能部分有生育能力。患者脾气暴烈，易激动，具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。医学遗传学染色体病（三）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）

核型为45,X。发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%~20%

医学遗传学染色体病临床表现：出生时呈现身高、体重落后，手、足背明显浮肿，颈侧皮肤松弛。出生后身高增长缓慢，成年期身高约135－140cm。女性表型，后发际低，50％有颈蹼；盾形胸，乳头间距增宽；肘外翻和多痣，皮肤色素增多等。智力正常或轻度障碍约35％患儿伴有心脏畸形．以主动脉缩窄多见。医学遗传学染色体病尚可见肾脏畸形（如马蹄肾、异位肾、肾积水等），指（趾）甲发育不良，第4、5掌骨较短和多痣等。患儿外生殖器一直保持婴儿型．小阴唇发育不良，子宫不能触及，性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，大部分患儿智能正常。常因生长迟缓、青春期无性征发育、原发性闭经等就诊。其血清FSH促卵泡激素、LH促黄体激素在婴儿期即已增高，但雌二醇水平甚低。医学遗传学染色体病55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表现轻者可生育。研究表明，身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定；卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关。医学遗传学染色体病1、X单体型（45，X）

2、嵌合体

3、X长臂等臂:46，X,i(Xq)症状较轻，体矮、原发闭经、肘外翻、蹼颈少见、大X染色质。

4、X短臂等臂：46，X,i(Xp)身材正常、索条状性腺、小X染色质。医学遗传学染色体病5、X短臂缺失：46，XXp-、体矮、Turner症状、小X染色质。

6、X长臂缺失：46，XXq-、症状似X短臂缺失、但体不矮、小X染色质。

7、X环状染色体：46，X,r(X)，相当于X染色体长、短臂的部分缺失，环越小症状越类似Turner症状。医学遗传学染色体病

于本征患儿多数智能发育正常，因此，改善其最终成人期身高和性征发育是保证患儿心理健康的重要措施。诊断明确后，即可用基因重组人生长激素，每日0.15U／kg皮下注射，可使患儿身高明显出长。如合并口服司坦唑醇（stanozolol，康力龙），每日25～50μg／kg，则效果更显著。医学遗传学染色体病用药期间应定期检测甲状腺功能和骨龄发育情况。当患儿骨龄达12岁以上时即可给予口服小剂量雌激素治疗，以促使乳房和外阴发育，如：妊马雌酮（premarin），自每日310μg开始，根据临床效果逐步增加剂量；或乙炔雌酚（10～20μg／d）；或己烯雌酚（0.1～0.5mg／d）。极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其自然流产率和死胎率极高，且30％活产子代患有染色体畸变，以45，X／46，XX和47，XX（或XY），＋21多见。医学遗传学染色体病（四）多X综合征

1959年Jacob首先发现一例47,XXX女性，称为“超雌”。发病率在女婴中为1/1000。临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病X染色体越多智力越低，畸形也越重。

多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。医学遗传学染色体病（五）脆性X染色体综合征（fragileXsyndrome）把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragileX，fraX）尤其所致的疾病称为脆性X染色体综合征。核型：46，fraX（q27）Y医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病

男性发病率:1/1000—1/1500，智力低下10%—20%。[临床表现]不同年龄和性别的Fra(X)综合征患者临床表现可不同，而且同一症状的程度也可不同。男性患者绝大多数具有典型临床表现，女性70%为智力正常的携带者，只30%女性杂合子表现出不同程度智力低下。医学遗传学染色体病1.智力低下:男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性多表现为轻度智力障碍、学习困难或IQ正常；2.语言障碍:为本综合征常见的特征。3.行为障碍:绝大多数患者有多动、注意力不集中，以年龄小者较为突出，随年龄增长而减轻，多动的程度与IQ无关，甚至IQ较高者更明显，孤独症也较常见;4.特殊面容:包括头围增大、脸长、前额突出、虹膜颜色变淡、耳轮大、腭弓高、嘴大唇厚及下顷大而突出等。女性智力低下者中，面部异常更多见(50%)，智力正常组则较少见(14%);医学遗传学染色体病5.巨睾症:为特征性改变，多数在青春期发生，年幼儿少见;6.癫痫:有报道本综合征患者中癫痫的发生率为25～45%，其发作的起病年龄、睡眠期易出现发作和/或脑电图异常，以及对抗癫痫药反应良好等特点与中央-颞棘波型良性儿童癫痫相似；7.其他异常:可有共济失调、健反射亢进、伸性蹄反射、险痉挛等神经系统体征。还可有结缔组织功能失调表现，如可过度伸直指关节、大手、大足、二尖瓣脱垂、主动脉延长等。皮纹异常有弓形纹、反箕形纹增多，而正箕形纹减少，指崎纹总数和绝对哨纹数值增高。医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病医学遗传学染色体病ExpansionoftheCGGtripletintheFMR-1geneseeninthefragileXsyndrome.Normalpersonshavefrom6to54copiesoftheCGGrepeat,whereasmembersofsusceptiblefamiliesdisplayanincrease(premutation)inthenumberofrepeats:normallytransmittingmales(NTMs)andtheirdaughtersarephenotypicallynormalbutdisplayfrom50to200copiesoftheCGGtriplet;thenumberofrepeatsexpandstosome200to1300inthoseshowingfullsymptomsofthedisease.医学遗传学染色体病原因：Xq27.3处存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）该基因在5’端非翻译区有一不稳定的（CGG）n三核苷酸重复序列。正常人30左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者50—200拷贝，与其相邻CpG岛未发生甲基化无症状或症状较轻（前突变）。患者拷贝序列高达230拷贝，而且相邻CpG岛发生甲基化（全突变），全突变可能抑制FMR-1的正常转录、表达，从而出现临床症状。由前突变向全突变转化只发生在母亲CGG序列向后代传递过程中。这种DNA分子中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。医学遗传学染色体病

治疗：Lejeune认为叶酸缺乏是FraX综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症。医学遗传学染色体病三、两性畸形两性畸形（hermaphrod