2022年成人斯蒂尔病诊疗规范解读

成人斯蒂尔病

诊疗规范2022版2023年1月AdultOnsetStill’sDisease，AOSD概述临床表现辅助检查诊断鉴别诊断治疗预后总结CONTENTS概述overview/01概述4成人斯蒂尔病（AOSD）是一种少见的、病因不明的全身性自身炎症性疾病，以发热、皮疹、关节炎或关节痛、咽痛、肝脾及淋巴结肿大、外周血白细胞总数及中性粒细胞比例增高等为主要表现。临床表现clinicalmanifestations/02临床表现请在插入菜单—页眉和页脚中修改此文本6发热发热是AOSD最常见的临床表现，见84.7%~100.0%的患者，典型的表现呈弛张热型，通常傍晚或夜间体温开始上升，迅速达到或超过39℃，伴或不伴寒战，部分患者未经退热处理次日体温可自行降至正常。皮疹皮疹是AOSD的另一个主要表现，见于51.8%~87.1%的患者。典型的皮疹呈三文鱼样斑疹或斑丘疹，有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹。皮疹主要分布于近端肢体或躯干，亦可见于面部。关节痛或关节炎关节痛或关节炎是AOSD第二常见症状，见于超过2/3的患者，可为多关节或单关节炎，与发热有一定相关性，发热时加重，热退后缓解。可以累及任意关节，膝、腕关节最常累及。010203临床表现7肌痛肌痛约56.2%~83.9%的AOSD患者有肌肉疼痛的主诉，常常不伴有肌酶升高、肌电图改变。脾及淋巴结肿大AOSD患者可见脾肿大和弥漫性对称性的淋巴结肿大，淋巴结活检多为反应性增生或慢性非特异性炎症，亦可为坏死性淋巴结炎。淋巴结肿大需要通过活检排除恶性淋巴瘤。咽痛多数患者在疾病早期有咽痛，有时存在于整个病程中，发热时咽痛出现或加重，热退后缓解。体检可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生。咽拭子培养阴性。040506临床表现请在插入菜单—页眉和页脚中修改此文本8肝脏受累81.3%的AOSD患者可表现出肝脏肿大或肝酶升高。临床表现异质性大，从轻度的肝酶升高至危及生命的暴发性肝衰竭。多数患者的肝脏损伤经过治疗2个月内可完全恢复。并发症巨噬细胞活化综合征（MAS）是AOSD的一种严重且危及生命的并发症，发生率为12%~15%。当AOSD患者出现持续性发热，血常规2~3系下降，纤维蛋白原下降或甘油三酯升高时，需警惕MAS的发生。心肺受累心肺累及远不如皮肤关节常见，主要累及浆膜（心包炎、胸膜炎）、肺实质（机化性肺炎、浸润性肺部疾病、肺泡损伤、淀粉样变）等，亦可合并肺动脉高压。070809辅助检查Auxiliaryinspection/03辅助检查1001常规实验室检查.常规实验室检查包括血尿粪常规、肝肾功能、血脂、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、凝血功能、血清铁蛋白、炎性因子［包括白细胞介素（IL）‑2受体等］、淋巴细胞亚群等。02病毒检查等.病毒系列（巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒等）、传染病相关检查（乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、获得性免疫缺陷综合征）、结核相关检查（结核分枝杆菌感染T细胞斑点试验、痰培养）、咽拭子、血培养、降钙素原、真菌［包括β‑1，3‑D‑葡聚糖试验（G试验）、曲霉菌半乳甘露聚糖检测（GM试验）等］、寄生虫等检查，以排除感染性疾病所致的发热。03类风湿因子等.自身抗体、免疫球蛋白、补体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、类风湿因子、抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体等检查，与自身免疫病相鉴别。大多数AOSD患者类风湿因子和抗核抗体阴性，仅少数患者可呈低滴度阳性。04其他检查.骨髓穿刺、免疫固定电泳、肿瘤标志物、淋巴结或皮疹活检、正电子发射计算机断层扫描（PET‑CT）等检查，与血液系统疾病或其他实体肿瘤相鉴别。诊断diagnosis/04AOSD的诊断12诊断标准AOSD无特异性诊断标准，临床诊断标准有日本成人斯蒂尔病研究委员会推荐的Yamaguchi标准，法国巴黎萨伯特慈善医院提出的Fautrel标准，及美国德克萨斯大学达拉斯健康科学中心提出的Cush标准等。目前最常用的诊断标准是Yamaguchi标准，该标准应用的前提是需要排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病。Yamaguchi标准的诊断敏感度为96.3%，特异度为98.2%。下面是Yamaguchi标准：发热≥39℃并持续1周以上；关节痛持续2周以上；典型皮疹；白细胞计数≥10×109/L且中性粒细胞>80%。主要标准咽炎或咽痛；淋巴结和/或脾肿大；肝功能异常；类风湿因子和抗核抗体阴性。次要标准感染性疾病（尤其是败血症和EB病毒感染）；恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤）；其他风湿性疾病（尤其是系统性血管炎）。排除标准诊断：否定排除标准后，符合上述5条标准或以上（其中至少2条是主要标准）即可诊断为AOSD。AOSD的鉴别诊断13AOSD患者常常以发热待查为主诉，需与感染、肿瘤及其他系统性疾病相鉴别。感染性疾病包括细菌、病毒、寄生虫感染等；肿瘤性疾病中常需与血液系统肿瘤相鉴别，如淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴结病、Castleman病及骨髓增殖性疾病，同时亦需注意排除实体肿瘤；系统性疾病包括自身免疫病，如系统性红斑狼疮、炎症性肌病、血管炎等；自身炎症性疾病如遗传性自身炎症性综合征，包括家族性地中海热、肿瘤坏死因子（TNF）受体相关周期综合征等；其他疾病，如嗜中性粒细胞皮肤病、反应性关节炎、Kikuchi‑Fujimoto病、药物相关的超敏反应等。活动度diseaseactivity/05AOSD的活动度15目前临床常用Pouchot等提出的系统性评分，对AOSD患者进行疾病活动度评估。该评分共12项：发热、典型皮疹、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝肿大或肝功能异常检查、脾肿大、淋巴结肿大、外周血白细胞计数增多>15000个细胞/mm3、咽痛、肌痛、腹痛，每项1分，总计12分。诊断时，评分≥7.0分的患者具有较高的AOSD相关死亡风险，预后较差。临床分型clinicalclassification/0619%-44%指病程超过2个月但不到1年（平均病程9个月），可以为自限性，或随时间推移可达到无药物缓解。单发性AOSD临床病程可分为单发型、多发型和慢性型。10%-41%指在应用免疫抑制剂治疗的情况下或停药后达到数月（>2个月）或数年的缓解时，疾病再次发作；在多数病例中，全身症状和关节受累共存。多发性约22.7%常存在持续性的炎症，导致慢性的关节侵蚀和全身症状的反复发作，症状持续超过1年；早期报道占35%-67%，但随着靶向药物治疗慢性型患者明显减少，约占22.7%。慢性型AOSD的临床分型治疗treat/07AOSD的治疗请在插入菜单—页眉和页脚中修改此文本19对AOSD患者的治疗证据主要来自小样本的回顾性系列病例报道，而非前瞻性、双盲、随机试验，因此AOSD的治疗推荐仍然是经验性建议。轻症者可单独采用非甾体抗炎药，疗效不佳者可改为激素联合改善病情抗风湿药（DMARDs），生物制剂的出现为难治性AOSD提供了更多的治疗选择。

AOSD治疗的基础用药，在急性发热期可首先使用，但82%~84%的AOSD患者使用非甾体抗炎药不能控制症状，约20%的患者可发生不良事件。1、非甾体抗炎药激素是治疗AOSD的一线用药，65%的患者可以改善临床症状。推荐起始剂量为泼尼松0.5~1mg·kg-1·d-1。一般起始治疗2~4周后，当症状和炎性标志物恢复正常时，开始逐渐减量。部分患者对常规剂量的激素反应不佳或合并严重并发症时，可考虑给予甲泼尼龙500~1000mg/d，连续用药3d，必要时1~3周后重复给药。2、激素AOSD的治疗请在插入菜单—页眉和页脚中修改此文本20对激素治疗效果不佳或虽有效但减量后复发的AOSD患者，应尽早使用DMARDs。甲氨蝶呤是AOSD患者中使用最多的DMARDs，甲氨蝶呤每周1次，每次7.5mg~15mg，可减少激素依赖型AOSD患者的激素用量。环孢素A更有利于早期控制症状。其他一些免疫抑制剂，如来氟米特、他克莫司、羟氯喹、硫唑嘌呤等亦可酌情应用。3、DMARDsAOSD的治疗21TNF抑制剂.TNF抑制剂包括依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗。01020304IL-6抑制剂.托珠单抗是一种人源化抗IL‑6受体抗体。IL-1抑制剂.目前有三种IL‑1拮抗剂，阿那白滞素、卡纳单抗和利纳西普。Janus激酶(JAK)抑制剂.包括托法替布和巴瑞替尼。AOSD患者常伴有TNFα、IL‑1β、IL‑6、IL‑18等炎性因子水平升高，这些炎性因子参与了疾病的发生和发展。越来越多的研究提示，针对IL‑1、IL‑6、TNFα及潜在的IL‑18细胞因子的抑制剂可有效控制炎症反应，改善AOSD4、生物制剂AOSD的药物治疗22生物制剂慢性关节炎型AOSD的治疗TNF抑制剂更适用于慢性关节炎型AOSD。在改善系统性症状和关节炎症状方面，英夫利西单抗可能比依那西普更有效。TNF抑制剂的不良反应包括注射部位反应、皮疹、不明原因的疾病反复、感染、暴发性肝炎等。TNF抑制剂IL-6抑制剂慢性关节炎型以及全身性AOSD的治疗可用于难治性AOSD的治疗，有效控制发热、皮疹、关节疼痛等临床症状。托珠单抗对慢性关节炎型AOSD显示了更好的疗效，可以改善伴随的全身症状。使用托珠单抗时应注意感染、血脂升高、白细胞减少、肝酶升高等不良反应。AOSD的药物治疗23生物制剂系统型AOSD的治疗阿那白滞素是一种重组IL‑1受体拮抗剂，100mg/d皮下注射。阿那白滞素在系统型AOSD患者中获得较好的疗效，但其半衰期短，停药后容易复发。卡纳单抗是一种全人源抗IL‑1β单克隆抗体，是第一个批准用于AOSD治疗的生物制剂，半衰期较阿那白滞素长，每8周给药1次。对使用其他IL‑1抑制剂治疗失败的难治性AOSD患者，卡纳单抗具有较好的疗效。IL-1抑制剂Janus激酶（JAK）抑制剂难治型AOSD的治疗托法替布是一种JAK1/3抑制剂，5mg，每天2次口服。在难治性AOSD中显示了较好的疗效，有助于疾病缓解和激素减量，尤其适用于多关节炎的患者。巴瑞替尼是一种JAK1/2抑制剂，2mg，每天2次口服。对难治且激素依赖的AOSD有效，但其疗效有待更多的临床研究证实。复杂和激素依赖的AOSD治疗对复杂和激素依赖的AOSD患者，可加用IVIG治疗。IVIG对AOSD的病程和预后无影响，对激素减量的作用仍有待进一步明确。但对危及生命的并发症，如MAS发生时，IVIG体现出明显的优势200~400mg·kg-1·d-1，连续3~5d，必要时4周后重复给予。每月输注IVIG有助于妊娠期AOSD的治疗。AOSD的药物治疗5、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）难治或合并严重并发症的AOSD治疗对常规剂量激素治疗反应不佳或合并严重并发症（如暴发性肝衰竭，MAS）的AOSD患者，治疗时泼尼松通常需要增至大于1mg·kg-1·d-1或改为地塞米松10mg·m-2·d-1.并联合使用：两种传统合成DMARDs（如甲氨蝶呤和环孢素A）；一种传统合成DMARDs（如甲氨蝶呤，环孢素A）和一种生物制剂DMARDs（如依那西普，托珠单抗）或靶向合成DMARDs（如托法替布）；依托泊苷，可参照噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）‑2004的治疗方案。此外，IVIG亦可以考虑应用。AOSD的药物治疗6、药物联合治疗预后Prognosis/08AOSD的病情、病程多样，临床异质性