糖尿病德谷门冬双胰岛素(诺和佳)病例分享-盐城

德谷门冬双胰岛素使用经验分享技术创新引领胰岛素的研发历程IDegAsp,德谷门冬双胰岛素德谷门冬双胰岛素明确胰岛素分子结构(F.Sanger)实现外源DNA在原核细胞中的表达基因重组技术不断发展胰岛素分离技术(Banting&Best)门冬胰岛素速效胰岛素类似物双时相胰岛素类似物门冬胰岛素30长效胰岛素类似物地特胰岛素新型胰岛素类似物德谷胰岛素动物胰岛素重组人胰岛素192219771990s2000s2010s1950s1980s19551960sGarberetal.DiabetesObesMetab2007;9:630–9.;Polonsky,K.S.etal.NEnglJMed.1996;334(12):777-83.生理胰岛素分泌模式:基础胰岛素组分进餐相关的胰岛素分泌峰速效胰岛素与中效/长效胰岛素联用，可以模拟生理胰岛素分泌将速效胰岛素与中/长效胰岛素混合起来，就能够一针同时补充基础和餐时胰岛素需求兼顾FPG和PPG，是理想的胰岛素制剂的设计初衷血管双时相胰岛素类似物

由单一活性成分的游离态及其与精蛋白的结合态组成制剂中门冬胰岛素

单六聚体注射后，门冬胰岛素进入皮下注射后，精蛋白门冬胰岛素进入皮下门冬胰岛素单体迅速释放入血门冬胰岛素单体释放入血释放出门冬胰岛素单六聚体精蛋白在皮下缓慢解离IAsp单六聚体IAsp+精蛋白Biochim.Biophys.Acta,214(1970)I41-I47.；HokkaidoIgakuZasshi.1992Jan;67(1):81-8.[Phenol;Zn2+]德谷门冬双胰岛素

由基础胰岛素类似物和速效胰岛素类似物混合而成苯酚迅速弥散，德谷胰岛素由双六聚体链接为多六聚体长链皮下制剂中注射后，进入皮下储库IDeg双六聚体IAsp单六聚体锌离子缓慢弥散，德谷胰岛素多六聚体缓慢解离，其单体缓慢释放入血门冬胰岛素单体迅速释放入血Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14不是所有基础胰岛素类似物都能与速效胰岛素类似物混合地特胰岛素门冬胰岛素混合六聚体pH7.00.014.0IGlarU100溶于pH4制剂速效胰岛素类似物溶于pH7.4制剂在常规制剂的条件下，地特胰岛素与速效胰岛素类似物混合，会形成混合六聚体，导致两种胰岛素的药代动力学发生变化2甘精胰岛素U100在pH4制剂可溶，

在皮下组织的中性环境（pH7.4）成微沉淀物，但目前的速效胰岛素类似物均需储存在pH7.4的制剂中11.Lantus®USPrescribingInformation.SanofiApril2010;2.Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14.地特胰岛素甘精胰岛素在制剂中和体内，德谷胰岛素和门冬胰岛素各自独立作用

在皮下储库

缓慢解离皮下毛细血管迅速解离IDegIAspIDeg双六聚体IAsp单六聚体

在制剂中

Havelundetal.PharmRes2015;32:2250–8两种胰岛素各自独立存在于制剂中70%德谷胰岛素(IDeg)30%门冬胰岛素(IAsp)德谷门冬双胰岛素(IDegAsp)=+尺寸排除色谱法提示,无论是制剂中或皮下注射后

德谷胰岛素组分和门冬胰岛素组分均独立存在制剂中（预充笔）皮下组织14Minutes吸收单位1.000.900.800.700.600.500.400.300.200.100.0045678910111213德谷胰岛素双六聚体门冬胰岛素单六聚体德谷门冬双胰岛素Size-exclusionchromatographyofIDegAspinconditionssimulatingthepharmaceuticalformulationIAsp,insulinaspartHavelundetal.PharmRes.2015;32:2250–8Minutes1.000.900.800.700.600.500.400.300.200.100.004567891011121314德谷胰岛素多六聚体门冬胰岛素单体德谷门冬双胰岛素吸收单位德谷门冬双胰岛素的餐时和基础组份各自发挥独立的降糖作用GIR：葡萄糖输注率Heiseetal.DiabetesTher2014;5:255–65在T1DM的患者中，IDegAsp达稳态时的葡萄糖输注率时间（小时）GIR(mg/kg/min)餐时胰岛素组分基础胰岛素组分IDegAsp0.6U/kg(n=22)IGlar+1~3IAsp基础-餐时比例(%)StepbyStep试验是一项为期38周、国际、开放标签、随机、治疗达标试验，共纳入来自7个国家的532例患者，观察比较了在既往使用基础胰岛素联用或不联用口服降糖药血糖控制不佳，需要胰岛素强化治疗的T2DM患者中，使用IDegAspQD/BID与甘精胰岛素U100加用1至3针门冬胰岛素的疗效与安全性。临床研究证实，在基础胰岛素控制不佳的患者中，使用B-B方案进行强化治疗38周后，基础-餐时比例接近7:3Philis-TsimikasAetal.DiabetesResClinPract.2019Jan;147:157-165.小结德谷门冬双胰岛素由基础胰岛素类似物和速效胰岛素类似物混合而成德谷门冬双胰岛素的基础组分德谷胰岛素和餐时组份门冬胰岛素在制剂中及注射后均独立存在，并协同发挥降糖作用德谷门冬双胰岛素采用的基础-餐时7:3比例能够同时兼顾有效性和安全性德谷门冬双胰岛素注射液于2019年5月24日获得国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，用于治疗成人2型糖尿病2019年5月24日，国家药品监督管理局批准了诺和诺德公司研发生产的德谷门冬双胰岛素注射液在中国的上市申请，用于治疗成人2型糖尿病。德谷门冬双胰岛素注射液的获批上市将为中国2型糖尿病患者的血糖管理带来更多获益！德谷门冬双胰岛素已经在中国获批德谷门冬双胰岛素注射液说明书-中国药品基本信息活性成分德谷胰岛素重组DNA技术，利用酿酒酵母制成70%(相当于2.56mg)

6103.97门冬胰岛素30%(相当于1.05mg)5825.63辅料甘油、间甲酚、苯酚、氯化钠、醋酸锌、盐酸（用于调节pH值）、氢氧化钠（用于调节pH值）、注射用水可溶性胰岛素。无色液体，无浑浊，基本不含微粒物质制作工艺1ml溶液含100单位活性成分的配比及含量分子量分子结构德谷门冬双胰岛素注射液说明书成分性状德谷门冬双胰岛素注射液通用名称：德谷门冬双胰岛素注射液说明书德谷门冬双胰岛素可随主餐每日一次或每日两次给药本品可单独给药，也可与口服抗糖尿病药物联合使用，或与餐时胰岛素联合使用每日总起始剂量为10单位，餐时给药，随后进行个体化剂量调整适应症及给药方案用于治疗成人2型糖尿病，包括老年、肝肾功能损害的2型糖尿病患者老年患者中德谷门冬双胰岛素的药效学和临床研究证据Brunneretal.DrugsAging2015;32:583-590Ryzodeg®October2018(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002499/WC500139011.pdf)DiabetesTher(2019)10:107–118在1型糖尿病老年和青年受试者中，德谷门冬双胰岛素每日两次给药（每次0.25U/kg）达到稳态时的模拟平均葡萄糖输注率曲线青年人老年人6543210024681012141618202224注射时间(小时)葡萄糖输注率(mg/[kg-min])对IntensifyPremix研究及IntensifyAll研究进行亚组分析，共纳入271例既往使用基础胰岛素/预混胰岛素超过3个月、血糖控制不佳的老年（≥65岁）2型糖尿病患者，分析使用IDegAspBID（146例）或BIAsp30（125例）BID±OADs治疗26周的疗效和安全性。研究结果证实，德谷门冬双胰岛素在老年患者中能达到理想的血糖控制，且显著减少胰岛素剂量。0102030352515502004006008001000120014001600时间(分钟)门冬胰岛素的平均浓度（mU/L）2肝功能不全患者中德谷门冬双胰岛素的使用1.HaahrH,etal.ClinPharmacokinet(2017)56:339–3542.HolmesG,etal.BrJClinPharmacol.2005Nov;60(5):469-76.3.KupcovaV,etal.ClinDrugInvestig.2014Feb;34(2):127-33.临床生化指标1分2分3分肝性脑病（期）无1－23－4腹水无轻度中、重度总胆红素（umol/L）<3434－51>51白蛋白（g/L）>3528-35<28凝血酶原时间延长（秒）<44-6>6Child-Pugh分级：A级5-6分，B级7-9分，C级≥10分德谷门冬双胰岛素注射后，德谷胰岛素组分和门冬胰岛素组分独立发挥作用。因此德谷胰岛素和门冬胰岛素在肝功能不全的患者中的PK/PD试验数据对于德谷门冬双胰岛素具有代表意义1。正常肝功能分组德谷胰岛素的血浆浓度(pmol/L)3肝功能分组正常Child-PughAChild-PughBChild-PughC肾功能不全患者中德谷门冬双胰岛素的使用1.HaahrH,etal.ClinPharmacokinet(2017)56:339–3543.KissI,etal.ClinPharmacokinet.2014Feb;53(2):175-83.2.HolmesG,etal.BrJClinPharmacol.2005Nov;60(5):469-76.肾功能不全分级正常：CLcr>80mLmin-1；轻度：CLcr

50-80mLmin-1；中度：CLcr

30-49mLmin-1；重度：CLcr

<30mLmin-1

德谷门冬双胰岛素注射后，德谷胰岛素组分和门冬胰岛素组分独立发挥作用。因此德谷胰岛素和门冬胰岛素在肾功能不全的患者中的PK/PD试验数据对于德谷门冬双胰岛素具有代表意义1。门冬胰岛素的平均浓度（mU/L）2140002004006008001000120016000102030405060时间(分钟)注射时间（小时）100009000800070006000500040003000200010000024681012141618202224正常轻度中度重度肾功能分组德谷胰岛素的血浆浓度(pmol/L)3肾功能分组正常轻度中度重度注：本品仅供皮下注射使用给药方案可灵活变动，只要随主餐给药即可主要根据空腹血糖水平调整剂量若忘记给药，建议在当天下一次主餐时补充漏掉的剂量，此后恢复平时的给药方案体力活动增多，常规饮食改变或伴随其他疾病时，需调整剂量不得为了弥补遗漏剂量而进行额外给药德谷门冬双胰岛素注射液说明书给药时间剂量调整给药方案–从其他胰岛素方案转换德谷门冬双胰岛素注射液说明书改用本品期间及后续数周内建议密切监测血糖。可能需要调整联合使用的速效或短效胰岛素药品或其他伴随的抗糖尿病治疗药物的剂量和给药时间。每日1次基础或预混胰岛素等剂量转换为QD，总剂量不变转换方案转换前方案基础/餐时胰岛素治疗基于个体需要进行。通常以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗＞每日1次基础或预混胰岛素等剂量转换为BID，总剂量不变PK/PD小结德谷门冬双胰岛素的组分独立存在，并协同发挥降糖作用德谷门冬双胰岛素7:3的基础-餐时比例兼顾了有效性和安全性德谷门冬双胰岛素在中国主要用于治疗成人2型糖尿病，可随主餐每日一次或每日两次给药患者一般信息及病史简介年龄：67岁性别：男性主诉：口干、多饮、多尿13年，右足跟部破溃2月现病史：

患者13前因口干、多饮、多尿，伴有体重下降症状，在当地医院查空腹血糖12mmol/l、餐后血糖19mmol/l，诊断为2型糖尿病，予以二甲双胍缓释片联合格列齐特降糖治疗，后因血糖控制欠佳改为胰岛素降糖。现降糖方案：优泌乐三餐前3u、4u、3u、甘精胰岛素7u、二甲双胍缓释片0.5QN，自诉空腹血糖3-7mmol/l左右，经常有低血糖症状。

2月前无明显诱因下出现右足足跟部皮肤破溃，破溃达3*5cm，院外治疗效果欠佳，创面愈合不良。入科查随机血糖19mmol/l，为进一步诊治住入我科。病史简介既往史：患者有高血压病史10年，血压最高190/100mmHg，口服“厄贝沙坦150mgqd、苯磺酸左旋氨氯地平片

2.5mgqd”，有腔隙性脑梗塞病史1年；有冠心病病史，无手术外伤史，无输血史，无药物食物过敏史，无肝炎结核病史，预防接种史不详。家族史：无特殊。个人史：无特殊。体格检查身高：

171

cm；体重：53kg；BMI：

18.2Kg/m2

；

T36.5℃；P73次／分；R18次／分；BP159/67mmHg

神清，精神可，步入病房，颈静脉无充盈，颈动脉无异常波动，甲状腺无肿大，心肺听诊无异常，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿，四肢肌力正常。双下肢等长等粗，未见明显静脉曲张及色素沉着，双足皮色显苍白，皮温低。双股动脉搏动可扪及，双足足背及胫后动脉搏动正常，双下肢腓肠肌松软。右足足跟部3×5cm大小破溃，局部周围稍红无明显脓性渗出，皮温不高，触痛（+）。实验室检查血糖：

空腹血糖11.3mmol/l；

餐后2h血糖16.2mmol/l；

空腹C肽165pmol/l；餐后C肽370pmol/l

HbA1c8.2%；GAD抗体均正常。血脂：TC3.69mmol/L，TG0.67mmol/LHDL-C1.71mmol/l,LDL-C2.29mmol/l。其他：肝肾功能、电解质、甲状腺功能、血沉无明显异常；

创面分泌物培养未见细菌生长。糖尿病并发症筛查----微血管并发症肾脏：

尿白蛋白/肌酐0.48mg/mmol；24小时尿白蛋白5.12mg；眼底：眼底照相可见少量出血及渗出；外周神经：

下肢肌电图示双侧腓总神经感觉及右侧胫神经部分性损害；糖尿病并发症筛查----大血管并发症颈部血管：

颈部血管彩超示双侧颈动脉内膜增厚伴单发斑块，右侧锁骨下动脉斑块；

下肢血管：

双下肢动脉彩超示双下肢动脉硬化伴斑块形成；

心脏血管：

心脏彩超示室间隔增厚，EF68%。诊断2型糖尿病

糖尿病足

糖尿病大血管病变糖尿病周围神经病变

糖尿病视网膜病变冠心病高血压病3级（极高危）患者病史特点1、老年2型糖尿病；2、体型消瘦，存在胰岛素功能差；3、院外有低血糖症状；4、右足足跟部皮肤破溃愈合不良；有合并糖尿病大血管病变，有冠心病病史，心血管疾病再发风险高。思考问题A、本患者糖尿病综合控制目标？B、患者血糖调整方案？中国2型糖尿病防治指南（2017版）——老年患者的糖尿病治疗内分泌科治疗方案糖尿病治疗新7点++心内科诊治意见---2018年《稳定性冠心病诊断与治疗指南》1、饮食控制，监测血糖、血压；2、阿司匹林肠溶片100mg口服qn

阿托伐他汀钙20mg口服qn

美托洛尔缓释片47.5mg口服qd

厄贝沙坦150mg口服qd

苯磺酸左旋氨氯地平片2.5mg口服qd3、心内科门诊随访。天数门冬胰岛素(u)

基础胰岛素血糖（mmol/l）早餐前午餐前晚餐前空腹早餐后2h午餐前晚餐前睡前13330-6

0.3；6-21

0.4；21-240.319.09.823430-6

0.2；6-21

0.4；21-240.34.68.99.99.43同上6.57.92.81116.5434477.311.315.3533477.410.43.89.111.1733479.28.71.411.97.84针胰岛素泵联合二甲双胍缓释片0.5gqd患者降糖治疗经过天数德谷门冬双胰岛素(u)

血糖（mmol/l）早餐前晚餐前空腹早餐后2h午餐前晚餐前睡前8866.98.85.38.213.49866.39.912.29.5108