药品研发生产中试放大专题

关于药品研发生产中试放大专题1、法规对中试工艺和操作的要求制药通行惯例是：小试阶段——开发和优化方法中试阶段——验证和使用方法工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证已上市化学药品有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。一般需采用至少3批生产规模产品进行考察，如果有充分理由，也可采用中试规模产品进行稳定性考察。批量的讨论201104和201106，CTD培训资料提到，中试批量应该不小于大生产批量的十分之一。备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√）大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）第2页,共27页，星期六，2024年，5月2、中试阶段的物料管理试剂的管理：在中试初期或者小试末期，进行过试剂替代对比实验；试剂应该根据供应商标准、化学特性拟定有效期或者复验期。标准品的管理：来自国内法定机构的稳定货源，可以检验产品。或者有稳定的国外法定机构的货源，可以满足检验目的（德国Dr.Ehrenstorfer，美国Accustandard，美国Chemservice）；或者有稳定的商业来源，可以提供检验报告、使用说明、MSDS的相关资料，满足检验目的；自己制备、标定、确证工作对照品。第3页,共27页，星期六，2024年，5月3、中试阶段的验证管理设施验证设备和仪器验证分析方法验证清洁验证第4页,共27页，星期六，2024年，5月分析方法验证要求在产品研发申报阶段，分析方法验证，主要针对如下项目：——鉴别——含量/效价——有关物质——残留溶媒——微生物限度——内毒素——无菌第5页,共27页，星期六，2024年，5月清洁验证要求清洁验证：cleaningvalidation，指的是制造行业为了证实开发的清洁工艺或者规程有效并符合法规要求，而进行的一系列验证工作。清洗验证：（washingvalidation）——不规范用语，最初见于《药品生产验证指南》2003版，也在较多制药企业文件中出现。清洁确认：cleaningverification，指的是在清洁工艺开发工程中，具有验证性质单是不具有验证全部特征的阶段。对于特殊的污染情况，也可以采用类似的高密度的清洁确认来实施监控，并更具结果来放行。为什么清洗验证的说法不规范？——设备拆卸工作——设备清洁工作大于清洗操作——设备安装工作验证前的开发和验证后的保持比验证更重要第6页,共27页，星期六，2024年，5月清洁验证和工艺验证的关系三种情况供选择A——先进行清洁验证，再进行工艺验证，最被法规方推荐，但是最不现实；B——工艺验证和清洁验证同步进行，现实做法；C——先工艺验证，再清洁验证，不被接受。AAACAAACAAACACACAC第7页,共27页，星期六，2024年，5月特殊情况的清洁验证2010版GMP检查组发现常见缺陷：•新开发的产品在GMP认证生成线生产时，没有考虑清洁验证工作；•委托加工引入新产品时，没有考虑清洁验证工作；•某些产品工艺发生重大变化，导致清洁SOP失效，而没有考虑清洁验证。例如突然发生润滑油泄露事件。•特殊工艺验证引入的清洁验证问题，例如培养基模拟灌装后的清洁第8页,共27页，星期六，2024年，5月清洁验证的对象清洁的对象是什么?清洁验证的对象是什么?清洁验证取样的对象是什么?清洁验证检测对象是什么?设备、管道清洁SOP最后淋洗水或设备表面残留物、残留溶剂第9页,共27页，星期六，2024年，5月问题：两台同一厂家、同一型号的粉碎机在同一车间粉碎同一物料，需做几次清洁验证？问题：两台同一厂家、同一型号的粉碎机在不同的车间粉碎不同的物料，需做几次清洁验证？答案：一次清洁验证、两次设备验证答案：两次清洁验证、两次设备验证第10页,共27页，星期六，2024年，5月4、中试阶段的文件管理4.1规程类文件管理人员管理部分的SOP，设备仪器的SOP、物料管理SOP4.2标准类文件管理原辅料，包材，中间体/中间产品，中控项目，成品共5方面的质量标准4.3批记录和单项记录管理小试不需要固定的批记录，从中试开始，批记录要规范，并符合GMP要求。批生产、批包装、批检验和批放行审核记录4.4验证文件管理工艺验证方案和报告分析方法验证方案和报告清洁验证方案和报告某些单项验证第11页,共27页，星期六，2024年，5月5、中试阶段的质量管理人员和机构要求质量体系的覆盖范围——文件管理——仪器使用、维护和校验管理——物料管理——人员培训——人员健康档案——研发工作流程的制定和执行——和其他部门沟通活动的规范性——稳定性试验工作第12页,共27页，星期六，2024年，5月研发部门质量体系特点核心是规范人员活动。载体是文件（规程和记录）。工作力度以定期检查和项目考核结合。质量管理人员组织最好和项目分离，而隶属于研发部最高负责人。强烈建议确定专人负责研发的质量管理，和外部部门沟通协调。第13页,共27页，星期六，2024年，5月几个质量管理的概念偏差——对批准的指令或规定的标准的任何偏差

车间的过程控制是否属于偏差？（不属于）变更——对现有工艺、系统、设备、组织结构等对象的改变CAPA——纠正和预防措施OOS——检验结果超标

微生物超标（MDD）、中控项目、车间中间化验室的检测结果？（三项中前两项不属于OOS，最后项若指定了标准属于OOS，没有制定则不属于）第14页,共27页，星期六，2024年，5月6、工艺放大的研究粉末混合工艺的放大注射剂产品的工艺放大CQA和CPP的确定第15页,共27页，星期六，2024年，5月3-CQA和CPP的确定CQA：关键质量属性

为了确保得到期望的药品质量，必须保持在合适的限度、范围或分布内的某种物理、化学、生物和微生物的属性和特性包括鉴别，物化性质，外观，含量，纯度、粒度微生物纯度、晶型CPP：关键工艺参数

工艺参数的变异对关键质量属性具有影响，因而应该被监控和控制来确保工艺可以生产出期望的质量。

第16页,共27页，星期六，2024年，5月3-CQA和CPP的确定建议：1-在小试末期或中试初期，建立和优化工艺2-运用风险分析方法，识别和确定CQA/CPP3-重点关注批量约束性参数；而对批量非约束性参数，给于适当关注4-在项目初期，就开始考虑中试阶段和商业化生产的实际问题，以建立耐受性强的工艺5-不管是采用经验式方法，还是采用现代研究方法，都需要遵循良好文件管理规范，以体现放大工作的科学性和合理性第17页,共27页，星期六，2024年，5月7、工艺验证1、2010版GMP对工艺验证的要求2、FDA最新工艺验证指南解析3、工艺验证实施的技术细节第18页,共27页，星期六，2024年，5月如何确定工艺验证批次？2014年6月，CFDA发布《确认与验证》做为2010版GMP附录：工艺验证的批次数应足够多并进行多方面考察，并有足够的数据进行评估。通常联系三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合要求EUGMP附录15《确认与验证》做为2014年2月份搞要求4.17生产批次的数量和取样数量应该基于质量风险管理的原则来确定，还需要考虑变异的正常范围、将被建立的趋势，以及提供足够数据用于评估。每个制造商必须确定和论证必要的生产批次以正式具备高水平的保证，即工艺可以持续生产符合质量的产品4.18如果没有对4.17条的误解，一般认为如下是可以接受的：连续三批生产将构成对一个工艺的验证，考虑是否是标准生产工艺、是否类似产品或者工艺乙腈在此地生产。如果最初验证活动是进行三批生产，后续批次的数据可能需要补充进来，作为持续工艺核实的一部分工作。备注：工艺验证的批次不一定是3批（可以高于不得低于），而国内已默认3批为工艺验证的批次。第19页,共27页，星期六，2024年，5月返工定义、重新加工定义、回收定义问：返工需要验证吗？如果需要验证，同步放行是不是可以接受？那么是不是需要一个申明来说明验证可能需要很长一段时间？答：如果你回忆一下原料药中返工的定义，是指将一批符合要求或是不符合要求的物料放回到工艺中去，重新进行已建立的工艺的部分操作叫返工。现在，如果你已建立的工艺已经被验证了，我们显然没有必要再去验证返工操作。例如，原来的重结晶步骤已经被验证了，你的返工是再次重结晶，那么我们没有必要去验证这个再次重结晶的步骤。如果该步骤原来就没有被验证，且被用以返工了，也没有必要去验证它。记住只有关键步骤才需要验证。推荐答案：对于返工/重更新加工/溶媒套用/树脂反复使用这些特殊情况，更务实的做法是组合拳控制策略：伴随放行的高强度检测+追加稳定性试验+APR第20页,共27页，星期六，2024年，5月8、药品稳定性试验1-稳定性试验要求1.1稳定性试验意义和分类1.2稳定性试验的实施细节1.3疑难问题讨论2-FDA稳定性实验指南问答要点解析第21页,共27页，星期六，2024年，5月稳定性试验的分类影响因素试验

强降解试验、破坏试验加速试验

为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测样品的稳定性长期试验

在上市药品规定的贮存条件下进行，确定有效期和贮存条件的最终依据inuse稳定性实验

药品使用前、和其他药品混合，包装多次打开后仍继续保持质量稳定持续稳定性考察

目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出特性变化），确定药品能在指示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求第22页,共27页，星期六，2024年，5月药品稳定性试验影响因素试验

高温试验、高湿试验、光照试验、氧化试验、酸破坏和碱破坏试验、低温和冻融试验加速试验三批样品，40℃±2℃、RH75%±5%，6个月(在0、1、2、3、6个月末取样发生

显著变化，则在中间条件30℃±2℃、RH65%±5%)长期试验

三批样品，25℃±2℃、RH60%±10%，第一年每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年一次。温度敏感药物可在6℃±2℃下进行。显著变化：对原料药的“显著变化”包括1、性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超标；2、含量超标；3、有关物质如降解产物、异构体等超标；4、结晶水发生变化。第23页,共27页，星期六，2024年，5月违反规定储存条件产品的处理怎么办？例如一批产品应该阴凉储存，因为停电，导致短期温度超标稳定性试验开始时间？1-生产结束立即开始；2-检验完毕立即开始；3-可以适当延迟一段时间再执行1-启动偏差调查2-计算MKT温度3-计算加速实验数据4-得出结论，或者追加测试答案：1无菌和内毒素项目每个时间点都检验吗？答案：药品稳定性试验第24页,共27页，星期六，2024年，5月药品稳定性试验气候带问题全球分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个国际气候带气候带计算数据推算数据温度MKT湿度温度湿度Ⅰ温带20.020.0422145Ⅱ地中海气候，亚热带21.622.0522560Ⅲ干热带26.427.9353025Ⅳ湿热带36.727.4763070中国属于第Ⅱ气候带若药品出口，则需根据出口国的气候带来进行相对应的稳定性试验第25页,共27页，星期六，2024年，5月药品稳定性试验问题：是否当局可以澄清，在药品放入稳定性试验箱中，储存位置有什么要求？问题：如果在加速试验中，三批药品中的一批发生了明显变化，应该如何做？答案：对于液体药品、溶液药品、半固体药品和混悬液的最初批次，产品放置要求是倒立/水平位置，和直立/垂直位置。对