药剂芳酸及其酯类药物的分析新

关于药剂芳酸及其酯类药物的分析新知识目标和能力目标

1.知识点了解芳酸类药物的分类方法；熟悉苯甲酸类典型药物的鉴别方法；掌握苯甲酸类典型药物的含量测定原理。2.能力要求学会苯甲酸类典型药物的鉴别操作；能够进行苯甲酸类药物中典型药物的含量测定操作。第2页,共95页，星期六，2024年，5月醇羟基酚羟基醇酚第3页,共95页，星期六，2024年，5月羧酸芳酸酯游离羧基游离羧基第4页,共95页，星期六，2024年，5月胺芳胺伯氨基芳伯氨基第5页,共95页，星期六，2024年，5月本类药物的结构特征（共性）①苯环本类药物的游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯。②羧基-COOH：直接与苯环相连.如水杨酸类、苯甲酸类;或羧基为磺酸基或通过烃氧基与苯环相连，如其他芳酸类。③其他取代基：如酚羟基、氨基第6页,共95页，星期六，2024年，5月本章主要涉及三类药物（2）水杨酸类：如水杨酸、

阿司匹林等药物。（1）苯甲酸类：如苯甲酸及其钠盐、丙磺舒、泛影酸等。（3）其他芳酸类：如布洛芬、氯贝丁酯、依他尼酸钠等。第7页,共95页，星期六，2024年，5月第一节苯甲酸类药物的分析（一）典型药物第8页,共95页，星期六，2024年，5月羟苯乙酯丙磺舒（pKa3.4）第9页,共95页，星期六，2024年，5月（二）、结构特点母核：苯甲酸主要官能团：羧基、苯环第10页,共95页，星期六，2024年，5月1、溶解性：

游离的芳酸类药物，几乎不溶于水，能溶于乙醇、乙醚和氯仿等有机溶剂中，钠盐可溶于水。2、酸性：

由于芳酸类药物的分子中具有－COOH，所以显弱酸性，可以与碱成盐。（三）基本性质第11页,共95页，星期六，2024年，5月3、三氯化铁反应4、分解性5、紫外吸收：

在这类药物的分子中都具有苯环，所以具有紫外吸收。基本性质第12页,共95页，星期六，2024年，5月

苯甲酸碱性水溶液或中性水溶液，与三氯化铁生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。二鉴别试验（一）、与铁盐的反应（FeCl3反应）第13页,共95页，星期六，2024年，5月

2.丙磺舒加少量氢氧化钠成钠盐后，在pH5~6的水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成米黄色↓。第14页,共95页，星期六，2024年，5月（二）、分解产物的反应1.苯甲酸钠加硫酸，加热，不炭化，析出苯甲酸，在试管壁凝成白色升华物第15页,共95页，星期六，2024年，5月2.丙磺舒含硫的药物的氧化反应丙磺舒与氢氧化钠熔融，分解生成亚硫酸，经硝酸氧化成硫酸盐，可显硫酸盐的反应。3.丙磺舒加热时可产生二氧化硫特臭。第16页,共95页，星期六，2024年，5月（三）、钠盐的鉴别反应

1、焰色反应

2、醋酸氧铀锌反应

（四）其他鉴别方法（TCL、UV、IR）★

★CHP2005年版规定对苯、羟、布、丙、泛用IR鉴别。第17页,共95页，星期六，2024年，5月《药品红外光谱集》对照图谱对照法

红外吸收光谱法第18页,共95页，星期六，2024年，5月（一）酸碱滴定法1.直接滴定法：

1）原理:利用游离羧基的酸性，以标准碱滴定液直接滴定。

2）方法：

滴定液：NaOH(0.1mol/L)

溶剂：中性乙醇指示液：酚酞第四节含量测定第19页,共95页，星期六，2024年，5月原理：+NaOH中性乙醇酚酞

+H2O反应摩尔比1：1产物为强碱弱酸盐宜选酚酞为指示剂第20页,共95页，星期六，2024年，5月滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数，mg/ml滴定液浓度，mol/L被测物的摩尔质量，g/mol1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常体现为反应摩尔比，即1∶n第21页,共95页，星期六，2024年，5月浓度校正因子供试品的质量（g）供试品消耗滴定液的体积（ml）第22页,共95页，星期六，2024年，5月3）注意事项：A采用中性乙醇做溶剂，目的：易于溶解样品

B滴定过程中不断振摇C采用酚酞作指示剂：本品是弱酸，用强碱滴定时，化学计量点偏碱性，故选用在碱性区域变色的酚酞。第23页,共95页，星期六，2024年，5月1、双相滴定法定义：在水和与水不相溶的有机溶剂两相中进行酸碱滴定的方法。2、采用双相滴定法原因：

A）滴定过程析出游离酸不溶于水；

B）形成缓冲体系，使滴定终点突跃不明显，不利于终点的正确判断，同时吸附包埋未反应完全的样品。（二）、双相滴定法测定苯甲酸钠的含量也可用于对氨基水杨酸钠含量测定第24页,共95页，星期六，2024年，5月易溶于乙醚易溶于水甲基橙酸性较强水—乙醚3、原理：第25页,共95页，星期六，2024年，5月

4、测定方法在分液漏斗中进行有机相为乙醚，反应产物苯甲酸溶于此相。滴定剂：盐酸（0.1mol/l)

指示液：甲基橙注意：边滴边振摇，使反应产物苯甲酸随时溶于乙醚层，使反应进行到底。乙醚的作用：消除沉淀、终点清晰终点判断：在水层第二次呈现持续的橙红色即为终点。第26页,共95页，星期六，2024年，5月

苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙

橙红色第27页,共95页，星期六，2024年，5月分出H2O层，置具塞锥形瓶乙醚层用H2O5ml洗涤，洗液并入锥形瓶加乙醚20ml，继续用HCl滴定，至水层显持续的橙红色滴定前：苯甲酸钠

甲基橙指示剂，呈黄色（pH3.1－4.4）红－黄滴定中：

苯甲酸钠+盐酸

苯甲酸滴定终点：过量HCl，使指示剂变橙红色乙醚相水相第28页,共95页，星期六，2024年，5月1、乙醚萃取的是什么？作用是什么？2、盐酸滴定的是什么？

乙醚萃取反应产物苯甲酸，减少其在水中浓度，使反应向右进行到底消除沉淀，终点清晰讨论：第29页,共95页，星期六，2024年，5月苯甲酸钠

ChP（2010）取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基红指示液2滴，用HCl滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用HCl滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的HCl滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。第30页,共95页，星期六，2024年，5月***在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是A.水杨酸钠B.对氨基水杨酸钠C.乙酰水杨酸D.苯甲酸钠

E.扑热息痛

第31页,共95页，星期六，2024年，5月***双相滴定法可适用的药物为A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸E.苯甲酸钠

第32页,共95页，星期六，2024年，5月***苯甲酸钠的含量测定，Ch.P（2000）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮

第33页,共95页，星期六，2024年，5月***采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是

A.防止反应产物的干扰

B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化

C.消除酸碱性杂质的干扰

D.防止样品水解

E.以上都不对

第34页,共95页，星期六，2024年，5月ThankYou!第35页,共95页，星期六，2024年，5月第二节水杨酸类药物的分析第36页,共95页，星期六，2024年，5月知识目标和能力目标

1.知识点熟悉水杨酸类典型药物的鉴别方法；掌握水杨酸类典型药物的含量测定原理。2.能力要求学会水杨酸类典型药物的鉴别操作；能够进行水杨酸类药物中典型药物的含量测定操作。第37页,共95页，星期六，2024年，5月第二节水杨酸类药物的分析典型药物结构第38页,共95页，星期六，2024年，5月阿司匹林----对乙酰氨基酚第39页,共95页，星期六，2024年，5月2、溶解性：游离的芳酸类药物，几乎不溶于水，能溶于乙醇、乙醚和氯仿等有机溶剂中，钠盐可溶于水。3、酸性：由于芳酸类药物的分子中具有－COOH，所以显弱酸性药用芳酸的这pKa在3~6之间。由于具有酸性，所以可以与碱成盐。4、紫外吸收：在这类药物的分子中都具有苯环，所以具有紫外吸收。基本性质□第40页,共95页，星期六，2024年，5月二鉴别试验（一）与铁盐反应1、水杨酸、对氨基水杨酸钠反应条件：弱酸性（pH4~6）反应现象：紫堇色第41页,共95页，星期六，2024年，5月

水解后能产生酚羟基的药物，可用FeCl3反应鉴别

紫堇色2、阿司匹林、贝诺酯第42页,共95页，星期六，2024年，5月FeCl3pH4~6△紫堇色第43页,共95页，星期六，2024年，5月水杨酸

ChP（2010）【鉴别】

（1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。第44页,共95页，星期六，2024年，5月间接：阿司匹林、贝诺酯阿司匹林

ChP（2010）【鉴别】

（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。第45页,共95页，星期六，2024年，5月(二)水解反应△H2SO4第46页,共95页，星期六，2024年，5月+CH3COONa第47页,共95页，星期六，2024年，5月三、重氮化-偶合反应

芳香第一胺类鉴别反应，具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，如贝诺酯、对氨基水杨酸钠第48页,共95页，星期六，2024年，5月对氨基水杨酸钠

具芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚硝酸钠液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚偶合产生橙红色沉淀。第49页,共95页，星期六，2024年，5月

2.贝诺酯加酸水解后产生芳伯氨基结构，可进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚偶合生成橙红色沉淀。第50页,共95页，星期六，2024年，5月(四)其他

紫外吸收光谱红外吸收光谱法第51页,共95页，星期六，2024年，5月第三节特殊杂质检查(一)阿司匹林（ASA）合成工艺：oC第52页,共95页，星期六，2024年，5月

取供试品0.5g溶液应澄清用45℃的碳酸钠试液10mL（二）杂质检查

1、溶液的澄清度：（1）杂质来源：①原料②合成工艺中由副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。限制无羧基的杂质（3）检查方法：（2）检查原理：利用药物与杂质在溶解行为上的差异进行检查第53页,共95页，星期六，2024年，5月2、游离水杨酸（SA）----特殊杂质1）来源：①生产过程乙酰化不完全（未反应SA）②贮存不当水解而产生的SA2）检查原理：阿司匹林+硫酸铁铵不反应水杨酸+硫酸铁铵紫堇色与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不得更深第54页,共95页，星期六，2024年，5月3）限量规定原料0.1%阿司匹林片0.3%阿司匹林肠溶片1.5%阿司匹林栓

3.0%第55页,共95页，星期六，2024年，5月二、对氨基水杨酸钠的杂质检查（一）合成工艺与间氨基酚杂质的产生未反应完全及脱羧产生的间氨基酚，易氧化生成棕色二苯醌型化合物。第56页,共95页，星期六，2024年，5月（二）双相滴定法与原理原理（双相酸碱滴定法）利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚（当然也溶于水）的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量第57页,共95页，星期六，2024年，5月检查方法取本品，研细，称取3.0g，置50ml烧杯，加熔融氯化钙脱水的乙醚25ml，搅拌，共提取三次。滤液加水10ml，甲基橙指示液1滴。用盐酸(0.02mol/L)滴定。消耗盐酸量不得超过0.3ml

。因被滴定液中存在两相，由此得名。第58页,共95页，星期六，2024年，5月

检查方法双相滴定法（ChP2005）

样品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成杂质·HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过0.30ml

第59页,共95页，星期六，2024年，5月

固醚加水，甲橙指示剂0.02mol/LHCl滴定至终点，不得超过0.3ml醚，间氨酚水，间氨酚盐酸盐样品3克（固）乙醚（脱水）提取3次双相滴定法对氨基水杨酸钠甲橙指示剂第60页,共95页，星期六，2024年，5月四含量测定（一）酸碱滴定法1.直接滴定法：1）原理:利用游离羧基的酸性，以标准碱滴定液直接滴定。2）方法：

滴定液：NaOH(0.1mol/L)

溶剂：中性乙醇指示液：酚酞第61页,共95页，星期六，2024年，5月反应摩尔比1：1原理产物为强碱弱酸盐宜选酚酞为指示剂+NaOH中和乙酸溶解阿司匹林防止酯键水解第62页,共95页，星期六，2024年，5月滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数，mg/ml滴定液浓度，mol/L被测物的摩尔质量，g/mol1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常体现为反应摩尔比，即1∶n第63页,共95页，星期六，2024年，5月浓度校正因子供试品的质量（g）供试品消耗滴定液的体积（ml）第64页,共95页，星期六，2024年，5月3）注意事项：A采用中性乙醇做溶剂的目的：①易于溶解样品②防止本品水解B滴定过程中不断振摇目的：防止局部碱度过大而促使其水解。C采用酚酞作指示剂：本品是弱酸，用强碱滴定时，化学计量点偏碱性，故选用在碱性区域变色的酚酞。水杨酸检查用此法第65页,共95页，星期六，2024年，5月2.两步滴定法适用于：阿司匹林片、阿司匹林肠溶片稳定剂酒石酸或枸橼酸水解产物水杨酸、醋酸第66页,共95页，星期六，2024年，5月第一步：中和酒石酸枸橼酸水杨酸醋酸+NaOH→酒石酸钠枸橼酸钠水杨酸钠醋酸钠不用于含量计算注意：加中性乙醇溶解NaOH滴定液酒石酸等稳定剂、SA、ASA均成为相应钠盐第67页,共95页，星期六，2024年，5月第二步水解反应摩尔比为1∶1+NaOH定量过量中和后供试品液加定量过量NaOH(0.1mol/L)水浴加热即：第68页,共95页，星期六，2024年，5月第三步：测定

即：用H2SO4滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的碱。滴定结果用空白试验校正每1mLH2SO4滴定液(0.05mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4第69页,共95页，星期六，2024年，5月优点消除了酸性杂质的干扰消除了酯键水解的干扰第70页,共95页，星期六，2024年，5月（3）含量计算：标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。一般用标示量的百分值来控制制剂含量。公式通则为：标示量％＝实际测得含量×100％标示量第71页,共95页，星期六，2024年，5月%100%0-=标示量平均片重）（标示量smFVVT片剂含量测定结果的表示方法（含占标%）

%100/%100%´´=´=片）标示量（）平均片重（）供试品重（）测得量（标示量每片含量标示量gggg第72页,共95页，星期六，2024年，5月片剂标示量％＝VTF×平均片重×100％

供试品重×标示量阿司匹林含量由水解时消耗的碱量计算标示量％＝（V0-V)T×F×W平×100％

M×标示量注意：上式中：V0：空白试验消耗硫酸体积（ml)V：剩余滴定时消耗硫酸体积(ml)M供试品片粉量（g)W平:平均片重（g)

第73页,共95页，星期六，2024年，5月阿司匹林片

ChP（2005）取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加NaOH滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的NaOH滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。第74页,共95页，星期六，2024年，5月例：取标示量为0.3g的阿司匹林片10片，称出总重为3.5840g，研细后称取0.3484g，按药典方法用两步滴定法测定其含量，消耗硫酸滴定液（0.05015mol/l）23.84ml，空白试验消耗该硫酸滴定液39.88ml，求阿司匹林的含量为标示量的多少？99.41%第75页,共95页，星期六，2024年，5月

直接滴定法

两步滴定法

优点操作简便结果准确，避免了游离SA以及片剂中稳定

剂的干扰缺点游离水杨酸操作较复杂不合格时结果偏高第76页,共95页，星期六，2024年，5月3、高效液相色谱法适用于：阿司匹林栓剂第77页,共95页，星期六，2024年，5月二、亚硝酸钠法

本品具有芳伯氨基，在盐酸存在条件下与亚硝酸钠定量地发生重氮化反应。中国药典采用亚硝酸钠滴定法测定含量。（详见第七章第一节）第78页,共95页，星期六，2024年，5月***含量测定方法(Ch.P2000）为:A.直接中和滴定法B.两步滴定法C.两者均可D.两者均不可阿司匹林片（B）阿司匹林原料药（A）阿司匹林栓剂（D）阿司匹林肠溶剂（B）

第79页,共95页，星期六，2024年，5月A．两步酸碱滴定法B．直接酸碱滴定法C．两者皆是D．两者皆不是1.苯甲酸钠的测定（D）2.盐酸的测定（B）3.酸碱滴定法（C）4.阿司匹林片的测定（A）

第80页,共95页，星期六，2024年，5月***阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是A.苯酚B.乙酰水杨酸C.水杨酸D.醋酸钠

E.醋酸苯酯

第81页,共95页，星期六，2024年，5月***水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是A.pH10.0B.pH2.0C.pH7～8D.pH4～6E.pH2.0±0.1

第82页,共95页，星期六，2024年，5月***两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是A.测定阿司匹林含量B.消除共存酸性物质的干扰C.使阿司匹林反应完全D.便于观测终点

E.有利于第二步滴定

第83页,共95页，星期六，2024年，5月***能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有

A．苯甲酸钠

B．水杨酸

C．对乙酰氨基酚

D．氢化可的松

E．丙酸睾酮

第84页,共95页，星期六，2024年，5月***采用双步滴定法测定阿司匹林制剂含量时，被测组分与标准溶液的反应摩尔比为

A.2:1B.1:2

C.1:1D.3:1E.以上都不对

第85页,共95页，星期六，2024年，5月***区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁D.硫酸亚铁

E.亚铁氰化钾

第86页,共95页，星期六，2024年，5月***在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是A.水杨酸钠B.对氨基水杨酸钠C.乙酰水杨酸D.苯甲酸钠

E.扑热息痛

第87页,共95页，星期六，2024年，5月***用直接滴定法测定阿司匹林含量

A.反应摩尔比为