药物的起源与新药研发

关于药物的起源与新药研发一.古代药物的发展人类起源早期的药物中国传统的中医药与炼丹术其他国家的早期药物研究第2页,共77页，星期六，2024年，5月1.

人类起源早期的药物药食同源人类早期的生存环境十分恶劣，在猎取动物或采摘植物获取食物的过程中，不可避免地会误食一些毒物，导致吐泻、昏迷、甚至死亡等中毒现象的发生，但有时却能使原来的疾病好转甚至痊愈。第3页,共77页，星期六，2024年，5月通过反复的实践与经验的总结，人们发现不同的动植物对人体可以产生不同的影响，于是开始了早期的药用动植物资源的开发。第4页,共77页，星期六，2024年，5月古代中国和欧洲的“药”在我国数千年前的钟鼎文中就有药（藥）字出现，其义为“治病草，从草，乐声”，反映了药为治病之物，而且以草居多。古代欧洲称为“drug”，原意就是干燥的草木。第5页,共77页，星期六，2024年，5月2.

中国传统的中医药学中国传统的中医药学--中华民族优秀文化的瑰宝，世界文明的宝贵遗产。 我国民族药，如藏药、蒙药、维药、彝药、傣药、苗药等，都有着千年以上的历史。民族药资源丰富，品种繁多，用法和用途各有特点，其产生和发展，丰富了祖国的药学宝库。第6页,共77页，星期六，2024年，5月传统的中医药学著作《诗经》周朝至春秋时期我国第一部诗歌总集收载了多种药物，是早期记载药物的文献《山海经》战国至西汉时期载有100余种药物第7页,共77页，星期六，2024年，5月《神农本草经》东汉我国现存最早的药物专著共收载药物365种“神农尝百草，一日而遇七十毒”第8页,共77页，星期六，2024年，5月《神农本草经》药物按效用分为上、中、下“三品”：上品120种，滋补营养为主，既能祛病又可长服强身延年；中品120种，一般无毒或有小毒，多数具补养和祛疾双重功效，不须久服；第9页,共77页，星期六，2024年，5月下品125种，以祛除病邪为主，多数有毒，易克伐人体正气，使用时一般终病即止，不可过量使用。依循《内经》提出君、臣、佐、使的组方原则提出“七情和合”的用药原则--药物之间的相互关系

第10页,共77页，星期六，2024年，5月《本草纲目》明朝李时珍著用时30年

载药1892种，详细包含药名、产地、形态、栽培、采集方法、炮制法、性味与功用11096首古代医学家和民间流传的方剂，1109幅插图，内容极为丰富明朝李时珍的《本草纲目》第11页,共77页，星期六，2024年，5月将药物分为矿物药、动物药和植物药。中国16世纪以前的药物学知识与经验的系统总结，我国古代药物发展成熟的代表作。本书在18世纪起曾被部分节译成法、英、德和日文等第12页,共77页，星期六，2024年，5月古代中国的炼丹术3000年前的周代：已有石胆（硫酸铜）、丹砂（硫化汞）、雄黄（硫化砷）、矾石（硫酸钾铝）、磁石（氧化锆）制取的方法和治病的记载。第13页,共77页，星期六，2024年，5月秦汉时期：为追求长生不老，炼丹术风行一时。唐代：炼丹术进入鼎盛时期，并传至西方。宋末至元代：炼丹术转向从植物寻找长生不老药。第14页,共77页，星期六，2024年，5月中国古代的炼丹术所涉及的化学药物有60余种，炼丹工具多种多样，炼丹方法大致有：加热法、升华法、蒸馏法、沐浴法、溶液法等。第15页,共77页，星期六，2024年，5月著名的炼丹家及其著作秦汉魏伯阳(浙江上虞

)《周易参同契》（世界上最古的炼丹术理论性著作）晋代医学家、道教理论家葛洪中国古代制药化学的奠基人《抱朴子·内篇》葛洪炼丹图第16页,共77页，星期六，2024年，5月3.其他国家早期的药物研究公元前3500年-公元前3000年:尼罗河随域的古埃及底格里斯河与幼发拉底两河流域的古巴比伦巨西和印度河流域的古印度黄河流域的古代中国生产力水平较高，是人类文化的摇篮，也创造了璀灿的医药文明。第17页,共77页，星期六，2024年，5月古代西亚的苏美尔人在公元前3000年用苏美尔文字书写的泥板书中有大量的医药记载。古埃及在公元前1552年的埃伯斯纸草文（EbersPapyrus)中记载了700余种药物。第18页,共77页，星期六，2024年，5月古希腊在公元前11世纪就有医药记载，希波克拉底（西方医学奠基人）更是对古代医药学作出了巨大贡献。“暴食伤身”、“无故困倦是疾病的前兆”、“人生短促，技艺长存”

希波克拉底与拉丁文版《希波克拉底文献》扉页

古印度在公元前2000年至1000年的宗教文献《吠陀》记载着大量的医药知识和各类药物。第19页,共77页，星期六，2024年，5月古罗马医学家Galen（130～200）发明了浸出法制备植物制剂，创造性的研究工作为医药学的发展奠定了基础。中世纪，阿拉伯人Avicenna（980～1037）编纂了《医典》（CanonofMedicine），总结了当时亚洲、非洲和欧洲的大部分药物知识，成为药学的经典著作。第20页,共77页，星期六，2024年，5月

10世纪前后，第一个正规的药房出现在阿拉伯，其后,伊斯兰地区的医院普遍设有药房，使用药物已达数百种。古代波斯药房中的制药16世纪的蒸馏装置第21页,共77页，星期六，2024年，5月欧洲炼金术与化学制药12世纪，欧洲炼金术的发展，尽管有其荒谬的一面，但丰富了一些化学知识和实验方法，为化学制药奠定了基础。玻意耳（1627―1691）的炼金术实验室第22页,共77页，星期六，2024年，5月二、近现代药物的发展第一阶段：天然药物时期第二阶段：化学合成药和生物制药时期第23页,共77页，星期六，2024年，5月1.历史背景从18世纪起，社会生产力的迅速提高，推动了科学的发展，世界文明中心逐渐移向欧洲。18世纪至19世纪近代化学的蓬勃发展，为药物的研发奠定了坚实的基础。第24页,共77页，星期六，2024年，5月2.天然药物时期科学家们应用化学知识分离、提取、纯化天然植物中的有效成份。1803年从鸦片中分离出吗啡；1823年从金鸡纳树皮中分离到奎宁；1833年从颠茄和洋金花中提取出阿托品。当时选用的植物多为作用强烈的植物药。这些被分离出的有效成分被用于动物试验和临床，开始了天然药物研究的新阶段。第25页,共77页，星期六，2024年，5月从罂粟（PapaversomniferumL.）中提取制备阿片酊(适用于各种急性剧痛，偶用于腹泻，镇咳

)第26页,共77页，星期六，2024年，5月从天然产物中提取得到的部分代表性活性成分

第27页,共77页，星期六，2024年，5月3.

化学合成药和生物制药时期

19世纪末，随着化学工业和染料工业的兴起，1891年--亚甲蓝（染料）治疗疟疾1907年—锥虫红（染料）杀锥虫作用1878年Langley提出受体（receptor）概念第28页,共77页，星期六，2024年，5月15世纪，欧洲的梅毒感染率达10%。1904年，埃尔利希（P.Ehrlich）合成了治疗梅毒的砷制剂“606”（砷矾纳明），产生了化学治疗药的概念。第29页,共77页，星期六，2024年，5月试验了605个化合物均失败，第606个成功。医生、病人包围了生产基地。1940年电影-“埃尔利希医生的魔弹”埃尔利希的科学发现哲学观-四个G：Geld(金钱)、Geschick(智慧)、Geduld(耐心)、Gluck(运气)第30页,共77页，星期六，2024年，5月1928年，Szent-Gyorgyi分离得到维生素C结晶，并于1937年获诺贝尔化学奖。1933年Hirst确定其化学结构，同年Reichstein和Haworth分别成功合成得到维生素C。维生素C第31页,共77页，星期六，2024年，5月弗莱明发现青霉素1928年弗莱明（A.Fleming）发现青霉菌代谢物可以抵抗葡萄球菌1940年开始生产青霉素，这一成果表明药物的生物合成技术的出现。弗莱明（A.Fleming,1881-1955）青霉素1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩共同获诺贝尔医学奖。第32页,共77页，星期六，2024年，5月从“百浪多息”到磺胺类抗菌药1932年德国化学家杜马克（Domagk）合成了一系列偶氮染料，并发现它们对细菌有抑制作用，其中以百浪多息（Prontosil）抑菌活性最强。百浪多息救了杜马克女儿的命。百浪多息（Prontosil）第33页,共77页，星期六，2024年，5月进一步研究发现百浪多息在体内可分解代谢为对氨基苯磺酰胺（即磺胺），继而人们又相继合成了磺胺的类似物，开发出上百种磺胺类抗菌药。1931年德国生物学家Adolf从2.5吨男性尿液中分离得到50mg男性激素睾酮。睾酮对氨基苯磺酰胺第34页,共77页，星期六，2024年，5月1910～1928年28种局麻药；1935年以后的10年间上百种磺胺药；1930年代维生素B1维生素A、甾体的母核40年代～50年代香木鳖碱、青霉素和利血平1965年美国著名化学家伍德沃德（R.B.Woodward）带领研究人员用11年时间，合成异常复杂的具有螯合结构的维生素B1260年代胰岛素实现了人工全合成以后又从不同途径发现了大量不同种类的药物。第35页,共77页，星期六，2024年，5月4.药物--双刃剑20世纪中叶结核病

1948年死亡率为1000/10万--“十痨九死”

1989年死亡率7.58/10万（我国）

药物链霉素、利福平、异烟肼等

烈性传染病伤寒、霍乱、炭疽病、血吸虫病、鼠疫、梅毒

药物:青霉素、氨基糖苷类、头孢菌素、喹诺酮类等一系列抗生素、抗菌药第36页,共77页，星期六，2024年，5月20世纪60年代天花在全世界每年感染一千万人，并导致200多万人丧生60-80年代牛痘疫苗的普遍接种使用1980年5月8日世界卫生大会宣布：

人类已彻底消灭了天花病毒第37页,共77页，星期六，2024年，5月药学的进步促进了社会的繁荣与昌盛，提高了人口素质，延长了人类的寿命。20世纪下半叶，世界各国人口的平均寿命增长了20～30岁。我国

1949年平均寿命35岁

1985年68.92岁

2005年>70岁第38页,共77页，星期六，2024年，5月沙利度胺事件（反应停,1953年合成,1957年德国上市,全球４６个国家使用,1962年禁用）：镇静药，缓解妊娠妇女的孕吐反应，至少１０万个胎儿死在母亲腹中。在出生的１万余名“沙利度胺婴儿”中，大约一半夭折。绝大多数幸存者四肢残缺或大脑受损---畸胎。90年代以来，又作为抗肿瘤药物。摇头丸(1912年)--从精神疗法的辅助药物到毒品。

--主观同情心增强，感情移入．快感．自信力增强，视觉洞察力改变。第39页,共77页，星期六，2024年，5月从吗啡到海洛因(Heroin):1874年合成

-从“英勇(heroism)”到“废旧品商人”（毒品成瘾者）第40页,共77页，星期六，2024年，5月药源性疾病，特别是抗生素的滥用2007年我国医院抗菌药使用率达74%(国际最高标准30%),人均年消费量138克左右(美国仅13克)。中国抗生素滥用每年致8万人丧生,年损失800亿元----中国青年报(09.01.12)在不良反应致死的病例中，抗生素滥用是主要罪魁之一。40%死于抗生素滥用。第41页,共77页，星期六，2024年，5月研制一个抗生素要10年，而细菌产生耐药性只需两年—又将回到抗生素诞生前的黑暗岁月医学界流行一句话:在美国买枪容易买抗生素难。在中国买抗生素容易买枪难。

2007年《世界卫生报告》将细菌耐药列为威胁人类安全的严重公共卫生问题之一。

2011年卫生部开展“抗菌药物应用专项治理行动”第42页,共77页，星期六，2024年，5月养殖业滥用抗生素民众吃肉恐吃下“定时炸弹”

中国生产抗生素原料约21万吨/年，其中9.7万吨用于畜牧养殖业，占年总量的46.1%。动物产品中残留抗生素，已成为耐药菌产生的重要原因之一广州妇婴医院曾抢救过一名体重仅650克、25个孕周的早产儿。头孢一代，二代，无效！头孢三代四代，仍然无效！再上“顶级抗生素”：泰能、马斯平、复兴达……通通无效！细菌药敏检测显示，这个新生儿对7种抗生素均有耐药性！孕妇在吃大量抗生素残留肉蛋禽时，很可能将这些抗生素摄入。第43页,共77页，星期六，2024年，5月世卫组织推荐的用药原则，“可口服的不注射，可肌肉注射不静脉输液”。

2009年我国医疗输液104亿瓶，相当于13亿人口每人输了8瓶液，远远高于国际上2.5至3.3瓶的水平。

《2009年国家药品不良反应监测报告》显示，注射剂占所有不良反应的59%第44页,共77页，星期六，2024年，5月在国外,门诊输液率一般在10%以下，我国输液率高达60%至70%。世界权威医学杂志《柳叶刀》2009年公布的一项研究指出，中国大约有75%的感冒患者通过抗生素治疗。在美国人眼里，打吊瓶堪比一次小手术。

第45页,共77页，星期六，2024年，5月滥用静脉输液存在四大隐患静脉输液本身存在风险。如发热反应、急性肺水肿、静脉炎、空气栓塞等。静脉穿刺破坏血管。静脉输液穿刺的“安全次数”为不超过100次;静脉输液带来的微粒污染无可避免。静脉输液带来抗生素滥用。第46页,共77页，星期六，2024年，5月临床发现“吊瓶”中加入的药物越多，其毒副作用越大，而且微粒剧增任何质量好的注射剂都达不到理想的“零微粒”标准。北京某医院在对“吊瓶”检查中发现，在1毫升20%甘露醇药液中，可查出粒径4-30微米的微粒598个。

药液中超过4微米的微粒会蓄积在心、肺、肝、肾、肌肉、皮肤等毛细血管中，长此下去，直接造成微血管血栓、出血及静脉压增高、肺动脉高压、肺纤维化并致癌第47页,共77页，星期六，2024年，5月是药三分毒，中药亦有毒副作用致一般性肝损害:长期或超量服用姜半夏、蒲黄、桑寄生、山慈姑等可出现肝区不适、疼痛、肝功能异常。致中毒性肝损害:

超量服用川楝子、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂，可致中毒性肝炎。致肝病性黄疸:

长期服用大黄或静脉滴注四季青注射液，会干扰胆红素代谢途径，导致黄疸。诱发肝脏肿瘤:

如土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光等中草药里含黄樟醚；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物，均可诱发肝癌。第48页,共77页，星期六，2024年，5月何首乌--能导致中毒性肝炎。中成药：乙肝宁颗粒、七宝美髯颗粒、儿康宁糖浆、三宝胶囊、天麻首乌片、心通口服液、再造生血片、血脂宁丸、血脂灵片、产复康颗粒、安神补脑液、安神胶囊、更年安片、龟鹿补肾丸、养血生发胶囊、首乌丸、脂脉康胶囊、益气养血口服液、人参再造丸、平肝舒络丸。第49页,共77页，星期六，2024年，5月板蓝根:长期服用损害肾脏，并导致内出血和对造血功能造成损伤。

中成药：板蓝根颗粒、二丁颗粒、儿童清肺丸、小儿肺热咳喘口服液、小儿热速清口服液、小儿清热止咳口服液、小儿感冒茶、小儿感冒颗粒、护肝片、利咽解毒颗粒、金嗓散结丸、复方鱼腥草片、健民咽喉片、羚羊清肺丸、清开灵口服液、清热解毒口服液、感冒退热颗粒、清开灵注射液。

第50页,共77页，星期六，2024年，5月胖大海:肾毒性，可导致肾脏损害。

中成药：金果含片、健民咽喉片、黄氏响声丸、清喉利咽颗粒。冬虫夏草--名贵滋补上品

:可引起变态反应、皮疹、皮肤瘙痒、月经紊乱或闭经、房室传导阻滞。长期服用可能对肾脏有毒。薏苡仁:能使胸腺萎缩。

中成药：儿康宁糖浆、参苓白术散、骨刺消痛片、保济丸、前列舒丸。第51页,共77页，星期六，2024年，5月三、新药研发的现状与发展第52页,共77页，星期六，2024年，5月1.国内外医药产业发展状况第53页,共77页，星期六，2024年，5月产品格局化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速,成为医药产业新的增长点第54页,共77页，星期六，2024年，5月2005年世界前10强制药公司畅销品种分布第55页,共77页，星期六，2024年，5月国产畅销药10强销售额分布第56页,共77页，星期六，2024年，5月创制新药的概率第57页,共77页，星期六，2024年，5月美国近年上市新药数目NATUREDrugDiscovery2010，9（2）：89-92.第58页,共77页，星期六，2024年，5月第59页,共77页，星期六，2024年，5月问题：a.

盲目性大，活性不能被预测b.

寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。c.

疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本质认识不足。d.

对新药的安全性和有效性的要求越来越高。

第60页,共77页，星期六，2024年，5月2.新药研究开发方向与趋势社会变革环境的变化-疾病谱变化药品-作为人类预防、冶疗各种疾病的主要手段之一，在维护人类健康方面一直发挥着积极作用随着社会的变革，生存环境的变化，导致了疾病谱的变化，如：在美国，心血管疾病排疾病死亡率的首位，而在欧盟、日本、中国肿瘤已排疾病死亡率的首位，与之相关的新药研究开发的重点也正在发生变化。第61页,共77页，星期六，2024年，5月

国外在研药物涉及的治疗领域按治疗类别:在研药物涉及到抗肿瘤等15个领域。其中在研制剂有825个，所占比例达12.6%。第62页,共77页，星期六，2024年，5月全球前十强制药企业药物研究重点

全球前十强制药公司在新药研究开发的重点上虽有所不同，但均与重大疾病的防治和市场需求密切相关，均关注心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、老年性痴呆、抑郁症及传染病，同时也涉足有巨大市场潜力的性健康和肥胖等亚健康问题。第63页,共77页，星期六，2024年，5月一是化学药仍是国外新药研究开发的主体，而生物药是研究开发重点。二是不断利用高新技术，针对发病率和死亡率高的重大疾病谱以及市场需求，加强与疾病发生和药物作用相关的新理论、新靶点以及核心技术的研究。同时，充分发挥多学科交叉渗透的整体优势，抢占新药研究的制高点；三是研究与开发成本不断提高，研究与开发外包成为新方向。第64页,共77页，星期六，2024年，5月不断加大研发投入，开发“重磅炸弹”式药物,保持在全球医药市场的垄断地位。广泛收集化合物和天然产品样品，以迅速提高化合物库的多样性和数量，为新药研究开发提供重要的资源储备。收购发展中国家正在研究开发的新药，不断扩大本土外研发机构。以单品种为主打产品的中小制药公司的兴起也进一步加剧全球制药行业的竞争和重组。第65页,共77页，星期六，2024年，5月3.中国新药研究开发方向与趋势中国新药研究开发水平与发达国家相比，尚有较大差距，主要存在：大多数药物属仿制产品药物研究靶点创新性不足药效学评价体系水平有限化合物库资源缺乏多样性整体数量与国外水平差距较大等第66页,共77页，星期六，2024年，5月中药、天然药物研究虽起步较早，但普遍存在靶点、机制不清、缺乏合适的质量和药效评价体系等因素的限制，使得中药在国际市场上的竞争力不足中国新药研究开发重点主要包括恶性肿瘤、心脑血管疾病、老年性疾病、糖尿病以及传染病等，但尚未完全覆盖如呼吸系统和神经精神类疾病等死亡率较高的重大疾病。第67页,共77页，星期六，2024年，5月国家中长期科技发展规划重大专项(重大新药创制2006-2020)研制４０-５０个具有自主知识产权和市场竞争力的新药；完善１０个创新药物研发平台，并与国际接轨，建立１０个以企业为主体的专业化药物研发中心，形成支撑我国药业自主发展的新药创新能力及创制技术体系；建立形成具有国际竞争力的现代中药产业。第68页,共77页，星期六，2024年，5月５０个新药完成临床研究，取得新药证书其中３０个化学合成、生物技术、植物及中药等天然来源的创新药物，１０个中药大品种的二次开发，１０个药物新制剂、新剂型。争取１-