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文档简介
治疗慢性心功能不全的
药物进展ProgressinDrugTherapeuticsofChronicCardiacDysfunction8/15/20241第一节概述
一、CHF的病理生理机制和临床常用药物作用的环节一)N-内分泌变化和心肌重构 图18/15/20242 慢性心功能不全 Cardiacglyco.
Inotropics
CO↓
心室充盈压↑
血管收缩Vasodilators
水钠潴留Diuretics
-Blocker
交感N张力↑
RAAS↑ACEIARB
Aldantagonist
心脏重构8/15/202431.
受体信号转导的变化
-受体下调 正常时 CHF时心肌细胞膜:
1受体为70-80% 50%
2、
为20-30% 50%(但 反应性
部分与G
蛋白脱偶联)
8/15/20244
受体激酶(
ARK1)活性升高,增加
1受体的磷酸化,是
受体脱敏感的重要原因。
治疗可考虑:
受体
剂-美托洛尔,卡维地洛
拮抗过高的交感神经活性,上调
1受体。心肌重构
8/15/202452、Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem(RAAS)
AngⅡ:强的血管收缩和促生长作用,与 心脏的重构有关。
AT1受体-促生长和促进纤维化作用
AT2
受体-抗肥厚或抗增值,但促进凋亡。AngⅡ的其他作用:↑N末梢释放NA, ↑Ald的分泌等 (图2)
8/15/202463.醛固酮(Aldosterone)水、钠潴留和排钾引起心肌和血管的纤维化其他: 直接损伤心肌和血管; 损伤压力感受器的功能; ↑交感N的功能,↓副交感N;
↓8/15/202474.心脏重构(Cardiacremodeling)定义:在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时,由于分子和基因表达的变化,导致心脏的大小、形状和功能发生变化。
显微镜:心肌细胞肥大,间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。
宏观:心室体积增大和心室形态的变化。8/15/20248与心脏重构有关的因素:压力超负荷(室壁张力)交感神经激活(如1受体)AngⅡ醛固酮其他: 内皮素、细胞因子、细胞凋亡、NO水平↓和氧化应激等8/15/2024950-80年代:血液动力学异常 80年代:神经内分泌变化还对心肌有直接损害 90年代以后: 心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。
N-内分泌变化
心肌重构
加重心肌损伤和心功能
N-内分泌变化
恶性循环。调节心脏重构的药物:
ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。 它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。8/15/202410(二)其他与CHF发展有关的病理生理因素精氨酸加压素(argininevasopressin,AVP)
利钠肽(natriureticpeptides)
心房利纳肽(ANP):主要在心房形成
脑利钠肽或B型利钠肽(BNP):最初从猪的脑组织中分离获得,更多在心室形成
C型利纳肽(CNP):主要定位在CNS,也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。
三者均被中性内肽酶所降解。8/15/202411内皮素(endothelin,ET):ET-1细胞因子(cytokines):TNF、IL2、IL6(胺、氨)细胞凋亡(apoptosis):CHF的主要病理特征
8/15/202412二、CHF药物治疗的发展史1.洋地黄期。1785年英国医师Withering,1841年2.利尿药期。1920年代汞利尿剂 50年代后期,噻嗪类利尿药3.血管扩张药期。20世纪70年代初4.新的正性肌力药期。20世纪70年代后期5.ACE抑制药期。从1980年代后期开始 基因治疗,干细胞治疗CHF8/15/202413
三、CHF的治疗药物及其分类
常用药物 正在开发和评价中的药ACEI和ARB Renin抑制药
-受体阻断药加压素拮抗药利尿药 ET受体拮抗药强心苷 中性内肽酶抑制药血管扩张药人重组B-型利钠肽醛固酮受体拮抗药代谢治疗正性肌力药 辅酶Q10 TNF
拮抗药 生长激素和生长激素释放肽8/15/202414第二节CommonlyUsedAgents
ACEI
CONSENSUS研究(一)ACEI抗CHF的作用机制
↓ACE;↓激肽酶 (图2)8/15/202415
血管紧张素原
肾素
非ACE途径
AngI
失活
ACEACEI
激肽酶
AngII
缓激肽AT1受体
拮抗药
AT1受体
AT2受体
缓激肽R
血管收缩
相反
促进NO和 交感N激活
促凋亡
PGI2生成
Ald释放
重构
扩血管,抗AngII8/15/202416(二)ACEI治疗CHF的临床效果和评价基石,是CHF标准治疗的主要药物降低心室重构的发生率; 提高生存率; 提高运动耐力; 提高生活质量。8/15/202417欧洲心脏病学会: 治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。1999年在美国治疗慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者,无论是否有症状,均应使用ACEI。
8/15/202418(三)药物及剂量在CHF时,高剂量的ACEI比低剂量效果好。以低剂量开始,逐渐增量至最大耐受剂量。达到靶剂量后,长期维持,不应轻易撤药。8/15/202419根据国外大规模实验结果,推荐采用以下剂量:卡托普利(captopril)每次6.25mg,每日2次,至每次50mg,每日3次;依那普利(enalapril)每次2.5mg,每日2次,至每次10mg,每日2次;赖诺普利(lisinopril)每次2.5mg,每日2次,至每日5-20mg。8/15/202420Angiotensin
ⅡReceptorAntagonistsorBlockers,ARBs
1、为何用?
AngⅡ的产生有ACE非依赖途径;缓激肽含量增多导致副作用,如咳嗽。
因此采用ARBs,阻断AngⅡ受体来拮抗AngⅡ的作用,治疗CHF有极大的吸引力。8/15/2024212、临床应用评价:没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。可作为不能耐受ACEI的替代治疗。
原因: 1)ARBs
对缓激肽无影响;
2)AT1受体在CHF时下调,减弱其作用; 3)拮抗AT1受体,AngⅡ可能转而主要激动能 引起细胞凋亡的AT2受体.由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同环节,联合应用来控制CHF应是合理的,目前在评价。
8/15/202422
-blockers
1975年,将
受体阻断药proctolol用于扩张性心肌病导致的严重CHF。1980年代,发现部分患者用
受体阻断药后取消了心脏移植的治疗计划。1993年,报道
ACEI+metoprolol/sotalol可进一步改善扩张性心肌病患者的心功能,并抑制心肌肥厚。对心肌缺血引起的CHF亦有良好的疗效。尚可降低死亡率。1999年,大量的研究表明carvedilol的疗效最好(兼具阻断
1、
2、
1受体和抗氧化作用),可使慢性CHF的总死亡率降低65%。8/15/202423一)治疗CHF的作用机制1.抗CHF时过高的交感神经作用:(1)↓HR、抗心律失常。(2)抑制外周血管收缩;(3)抑制RAAS激活;(4)抑制CHF时高浓度的NA对心肌的直 接毒性。8/15/2024242.久用上调
1受体。3.非选择性
阻断药卡维地洛阻断突触前膜的
2受体,抑制NA释放。
4.非选择性
阻断药卡维地洛阻断
1受体,扩张血管,抑制心肌重构。
5.非选择性
阻断药卡维地洛具有强烈的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。8/15/202425二)应用及药物剂量1、各种原因导致的CHF。疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。病情稳定的CHF。2、从小剂量开始逐渐增量。
Metoprolol:不阻断
2受体,不导致血管阻力增加。初始剂量为5mg/日,2-3个月达到目标剂量为100-150mg/日。
Carvedilol:3.125mg/日,2-3个月达50mg/日。
FDA批准用于CHF的
-阻断药只有卡维地洛
8/15/202426联合用药:
阻断药+ACEI(或+螺内酯)
阻断剂抑制肾素分泌,ACEI降低血CA;
阻断药+洋地黄+利尿药等。
8/15/202427(三)不良反应和禁忌症
BP↓、HR↓、暂时心功恶化。久用不能突停。 忌用或慎用: 1.急性CHF。因为在急性CHF,交感N的兴奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。 2.伴有哮喘、低血压、HR<60次/分、Ⅱ度以上房室传导阻滞者。 3.NYHAⅢ级的不稳定CHF,和NYHAⅣ级者。8/15/202428利尿药(Diuretics)抗CHF时的水、钠潴留,通常用于控制CHF的症状。不能预防CHF的恶化。在病人有液体潴留、明显的肺充血和外周水肿时才需要应用利尿药。
利尿剂不是CHF的一线治疗药物,应该在给与ACEI后再考虑应用利尿药。8/15/202429强心苷(Cardiacglycosides)(一)作用机制抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶
促进Ca2+通过VDC或电压依赖的Na+通道进入心肌细胞内降低神经内分泌系统的活性
增敏压力感受器;
提高迷走神经的活性。8/15/202430(二)治疗CHF的应用及其评价1.用于严重CHF,且对ACEI、利尿剂和
-阻断药治疗反应不佳的病人。2.CHF伴有房颤和窦性心律者,也可用于舒张功能不全的病人。8/15/202431血管扩张药(一)常用的血管扩张药硝酸酯类(nitrites),以舒张小静脉为主,可用于肺静脉压明显升高,肺淤血症状明显者;肼屈嗪(hydralazin)和钙拮抗药,它们以舒张小动脉为主,适用于外周阻力升高者;哌唑嗪(prazosin)和硝普钠(sodiumnitroprusside)舒张小动脉和小静脉,故适用于伴有上述两种情况的CHF患者。8/15/202432(二)血管扩张药在CHF治疗中的评价1.肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生存率。但效果仍然比ACEI差。 如果患者不能应用ACE抑制药,则可以选择这种联合治疗。 单独应用常常效果不佳。8/15/2024332.无资料显示血管扩张药与ACEI联合应用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。 另外,高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和ACEI合用会导致低血压。故不主张三者联合应用。
3.硝普钠作用迅速短暂,但低血压可反射性的增加交感N张力。如果迅速撤药可能会造成心功能的反跳。适用于急性失代偿心衰的治疗。
8/15/202434
4.未证实钙拮抗药对CHF有良好的治疗效果。
但至少是安全的,推荐它们用于并发高血压的CHF病人。8/15/202435
醛固酮拮抗药
(aldosteroneantagonists)在1999年美国心脏学会及同年的欧洲心脏病学术会议上,有研究者提出了挑战性的证据:
醛固酮受体拮抗药螺内酯使病死率下降;提前终止实验(原定观察三年,一年结束); 总死亡率下降了30%。
8/15/202436(一)作用机制
减轻水、钠潴留;抑制心肌纤维化。促进心肌细胞摄CA,抑制其致心律失常和心肌重构的作用;增加压力感受器的敏感性,增强副交感神经活性,减少Mg2+和K+的丢失→减少心律失常和猝死。8/15/202437(二)临床效果及其评价为何用?
1)长期应用ACEIARBs不能有效降低循环中醛固酮的水平。2)醛固酮有独立于AngⅡ以外的对心肌的不良作用。
8/15/202438(三)临床应用
各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF,在用了ACEI、
受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者,都应给予螺内酯。2.用ACEI+醛固酮受体拮抗药(螺内酯),可以完全抑制CHF病人的神经内分泌变化、阻止心室重构。需注意高血钾问题。3.ACEI+螺内酯+
阻断剂,应是目前常规治疗CHF的办法,地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用。8/15/202439其他正性肌力药分为两类:
cAMP-依赖
cAMP-非依赖
一、cAMP-依赖的正性肌力药8/15/202440
受体激动药, 多巴胺(dopamine)
多巴酚丁胺(dobutamine)
扎莫特罗(xamoterol)
异波帕胺(ibopamine)等;磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制药: 米力农(milrinone)
氨力农(amrinone)
衣诺昔酮(enoximone)等。8/15/202441(一)正性肌力的作用机制
β受体激动药:兴奋
-受体,激活AC,cAMP↑
PDEⅢ抑制药:抑制PDEⅢ,减少cAMP的降解 cAMP↑。cAMP→开放电压依赖的Ca2+通道,使Ca2+内流增加,正性肌力; →刺激心肌和平滑肌细胞SR摄钙,正性 心肌松弛性,扩血管。
8/15/202442(二)临床疗效及其评价 在CHF时,本类药的作用难以体现。原因如下: 在CHF时,
1–受体下调,拟交感N药作用有限。在CHF时,PDEIII减少了30-50%,因此PDE抑制剂的作用减弱。
大多数药物,长期用,不能改善患者的运动能力,反而增加死亡率。 推荐可采用短效的注射用制剂,治疗严重的终末期CHF。8/15/202443二、cAMP-非依赖的正性肌力药强心苷:通过增加细胞内游离Ca2+浓度,如洋地黄类维司力农(vesnarinone):刺激肌膜的钠通道和/或抑制钾通道钙增敏:如匹莫苯(pimobendam)、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。8/15/202444二、cAMP-非依赖的正性肌力药
(一)作用机制
增加心肌细胞的Ca2+内流,可以通过: 抑制Na+/K+-ATP酶(洋地黄); 阻断延迟整流钾通道来延长动作电位时程(维司力农(vesnarinone);
增加Ca2+对收缩蛋白的敏感性(钙增敏:如匹莫苯(pimobendam)、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等)。
8/15/202445(二)临床应用评价1、维司力农: 激动钠通道、阻滞钾通道、使钙增敏和选择型PDEⅢ抑制特性的药物,调节细胞因子的活化。
但既使应用小剂量,该药仍能增加病人的死亡率。
8/15/2024462.钙增敏药: 通过增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性,并延长它们与Ca2+的结合时间,而增加心肌收缩力。 不会导致细胞内Ca2+超载。
但目前几乎所有研究中的这类药物都具有PDE-抑制剂的作用,因而不提高患者的生存率。
尚未被目前的治疗指南认可或接受,但可能是抗CHF药物研究的潜在靶点。8/15/202447
其他正在开发和评价中的药一、内皮素拮抗药(endothelinantagonists)
选择性的ETA受体拮抗药和非选择性的(ETA和ETB受体)拮抗药,可以改善CHF的动物模型的心功能。 而选择性ETB拮抗药则降低CO、增加全身血管的阻力和心脏灌注压,对CHF不利。8/15/202448二、
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