新型口服抗凝药物的研究新进展

新型口服抗凝药物的

研究新进展ConsequencesofAtrialFibrillation卒中合并房颤与短期和长期死亡率死亡率（%）NASIS2004队列研究(n=2175)短期长期P=0.01P<0.001P<0.001Y.Schwammenthaletal.IntJCardiol.2010Sep17.[Epubaheadofprint]卒中伴房颤与致残率Linetal.stroke1996卒中后（月）卒中后严重残疾发生率（%）房颤患者

是预防卒中危机的关键人群房颤患者是预防卒中危机的关键人群房颤患者卒中风险增加5倍房颤导致了全球约15~20%的卒中房颤所致卒中致死率、致残率升高亚太地区房颤患者数量庞大房颤患者的数量预计还会上升房颤的自然进程和处理策略——欧洲2012房颤处理指南抗心律失常药室率控制抗凝治疗基础疾病的治疗——“上游治疗”消融转复阵发无症状持续长期持续永久AF抗凝治疗是房颤患者治疗的核心策略ESCGUIDELINES.2012focusedupdateoftheESCGuidelinesforthemanagementofatrialfibrillation.华法林抗凝机制

内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237（抑制肝脏合成IIa、VII、IX、X、蛋白C蛋白S）蛋白C/蛋白S×××××凝血因子ⅡⅦⅨⅩ药理作用机制活性结合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin

敏感2.K-reductase-warfarin

相对抵抗蛋白S蛋白C8华法林华法林时代为房颤卒中预防带来了希望与失望与安慰剂相比，华法林可显著降低卒中风险达64%HartRGetal.AnnInternMed2007;146:857–67希望应用率低：受益绝对数少！达标率低：疗效打折扣！失望存在食物和药物之间的相互作用需要频繁调整剂量治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄需要频繁监测INR（就医、抽血）代谢的基因多态性起效慢需与注射抗凝药物重叠使用诸多局限性限制了华法林的临床使用地区北美南美西欧东欧中东非洲印度中国亚洲中心（个）18231922820222011患者（例）18021127197525368961089252019511278全球房颤REGISTRY研究-2011ESC发布47个国家；163个中心；15174例患者=参与的国家引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布全球房颤REGISTRY研究:

房颤抗凝治疗现状堪忧，我国更为突出既往有房颤病史的患者，CHADS2≥2者给予OAC*P≤0.005vs.北美*****北美南美西欧东欧中东非洲印度中国亚洲20%40%60%80%0%抗凝药物使用达标率：严重不足引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布基于三个最近的INR控制情况（%）P≤0.005vs.北美******北美南美西欧东欧中东非洲印度中国亚洲20%40%60%80%0%100%INR＜2.0INR2.0~3.0INR＞3.0CHINAQUEST研究：房颤患者，在卒中发生

前后，抗凝比例均非常低患者所占百分比（%）卒中前卒中后住院期间卒中后3个月卒中后12个月总体83854117019136423106228206515图：房颤患者卒中前后抗栓治疗的情况（n=499）；该图中的数值是基于入选患者总数的百分比。CHINAQUEST是在中国37个城市、62个中心进行的一项前瞻性研究，入选了4782例缺血性脑卒中的患者。本研究从中筛选了499例有房颤的患者（这些患者均有12月以上的随访结果），根据抗栓治疗的方法分成三组：未进行抗栓治疗组、抗血小板治疗组和华法林治疗组。IntJ

Stroke.2011Dec14.doi:10.1111/j.1747-4949.2011.00716.x.

中国房颤住院患者使用华法林INR达标率较低Huetal,2008华法林在治疗范围内的患者仅18%INR＜1.544.7%未检测INR16.70%INR1.6~2.010.6%INR2.0~3.018.2%INR＞3.09.6%15卒中风险的房颤患者抗凝应用不足40%-50%未接受

华法林治疗1,4,520%-30%

应用ASA治疗1,4,510%-25%

未治疗1,4,550%-60%接受华法林治疗1,4,5~50%患者

INR控制在适当的范围6,7~30%患者1年内停止华法林治疗

8NieuwlaatRetal.EurHeartJ.2006;27:3018.3026.LipGYHetal.Chest.2009;137:263-272.FusterVetal.JAmCollCardiol.2006;48:e149-e246.StegPGetal.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress2010.August28toSeptember1,2010.Stockholm,Sweden.WaldoALetal.JAmCollCardiol.2005;46(9):1729-1736.BakerWLetal.JManagCarePharm.2009;15:244-252.ArmaganijanLetal.AdvTher.2009;26:1058-1071.GallagherAMetal.JThrombHaemost.2008;6:1500-1506.~35%1,2

CHADS2=1

ASAor华法林3~20%1,2

CHADS2=0

ASAor不治疗3~45%1,2

CHADS2≥2

华法林3+由于华法林应用的挑战，尽管指南推荐，仍旧近一半华法林适合的患者接受阿司匹林或不接受抗栓治疗在接受华法林治疗的患者中，许多患者INR未在合适范围导致治疗不佳或停止治疗抗凝现状的改变识别房颤患者中栓塞高危人群提高抗凝意识更安全及更有效药物对新型口服抗凝药物的期许特点华法林新型药物起效慢快速剂量需调整固定食物影响存在不存在药物相互作用许多很少监测需要不需要半衰期长短解毒剂需要不需要新型口服抗凝药物：单靶点（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）口服IIa因子抑制剂达比加群（Dabigatran）新型口服抗凝药-药代、药理比较性质达比加群利伐沙班阿哌沙班华法林靶点凝血酶Xa因子Xa因子ⅡⅦⅨXa因子前体药物是否否否生物利用度6%80%60%100%给药剂量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.半衰期12-14h7-11h12h36-42h肾排泄80%33%(66%)25%——监测否否否是相互作用P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C9起效时间1-4h1-4h1-4h72hP-gp=P-糖蛋白RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟统计学目标与华法林非劣效比较与华法林非劣效性比较与华法林非劣效性比较入组患者数18,11314,26418,206给药方案达比加群110mg,bid150mg,bid利伐沙班20mg,QD15mg,QD(中度肾功能不全）阿派沙班5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2项或以上：年龄≥80岁，体重≤60kg，肌酐≥1.5mg/dl)CHADS2评分0/1:32%2:35%

3:33%0/1:<1%2:13%

3:86%1:34%2:36%

3:30%CHADS2评分平均值2.13.52.1RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究比较1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.StrokeReductionsinAFWarfarinWarfarinPlaceboAspirinAspirinClop+AspirinClop+AspirinDabi22%43%28%36% Overview ACTIVE-A Overview RELY ROCKET ARISTOTLE ACTIVE-WNovelAgentsvsPutativePlacebo=70-80%RRRWarfarinWarfarin12%21%RivaApixSlidecourtesyofChrisGranger0.500.751.001.251.50Dabigatran110mgBIDDabigatran150mgBIDHR(95%CI)WarfarinbetterComparatorbetterRivaroxaban20mgQDApixaban5mgBIDSuperiorityp-value0.130.0510.0730.047All-CauseMortalityCardiovascularMortalityDabigatran110mgBIDDabigatran150mgBIDRivaroxaban20mgQDApixaban5mgBID0.210.040.29

NRNR:NotReportedConnollySJ,etal.NEJM2009;AlexanderJ,etal.NEJM2011;MahaffeyK,etal.NEJM2011RE-LY,ROCKET-AF,ARISTOTLE:Mortality其他结果及亚组分析达比加群与心肌梗死D110mgD150mg华法林D110mg

vs.华法林D150mgvs.华法林年发生率年发生率年发生率RR95%CIPRR95%CIPMI0.7%0.7%0.5%1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048MI

再次裁定*0.82%0.81%0.64%1.290.96-1.750.091.270.94-1.710.12死亡3.8%3.6%4.1%0.910.80-1.030.130.880.77-1.000.05消化不良11.8%11.3%5.8%每个剂量vs.华法林p<0.001ConnollyNEJM2009;361:1139*ConnollyNEJM2010;363:18762012ESC房颤管理指南：与华法林相比，直接IIa因子抑制剂或许会增加MI风险Ameta-analysisofsevendabigatraninover30,000patientsshowedasignificant33%increaseinMI,butan11%reductioninall-causemortalitywhendabigatranwascomparedtowarfarin.However,thismayreflectabetterprotectiveeffectofwarfarinagainstMI.一项超过30,000例患者的荟萃分析证实，与华法林相比，达比加群升高心梗风险33%，但可以降低全因死亡风险11%。然而，这或许说明华法林较达比加群具有心梗保护作用。2012focusedupdateoftheESCGuidelinesforthemanagementofatrailfibrillation，2012ESC公布亚组分析RELY年龄和肾功能亚组分析：主要终点0.501.001.50-74-50肌酐清除率51-80肌酐清除率>80Rate(%peryear)D1101.481.261.872.261.650.92D1500.690.981.431.331.240.72WAR1.351.432.12.651.761P(INTER)0.760.58达比加群酯110vs.华法林0.501.001.50P(INTER)0.720.360.501.001.50年龄<65年龄65-74年龄>=75肌酐清除率30--80Rate(%peryear)D1101.481.261.872.261.650.92D1500.690.981.431.331.240.72WAR1.351.432.12.651.761P(INTER)0.760.580.501.001.50P(INTER)0.720.36达比加群酯150vs.华法林DabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillationinChina达比加群酯

更优华法林

更优达比加群酯

更优华法林

更优RELY年龄和肾功能：出血性卒中00.51.01.52.0-74-50-80Rate(%peryear)D1100.050.080.20.260.120.03D1500.050.080.150.120.090.08WAR0.380.310.470.580.470.13P(INTER)0.510.6700.51.01.52.0P(INTER)0.750.400.51.01.52.0-74-50-80Rate(%peryear)D1100.050.080.20.260.120.03D1500.050.080.150.120.090.08WAR0.380.310.470.580.470.13P(INTER)0.510.67达比加群酯110vs.华法林达比加群酯

更优华法林

更优00.51.01.52.0P(INTER)0.750.4达比加群酯150vs.华法林达比加群酯

更优华法林

更优肌酐清除率51肌酐清除率>80年龄<65年龄65年龄>=75肌酐清除率30DabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillationinChinaROCKETAF亚组分析：

利伐沙班在中度肾功能不全中的应用（CrCl30–49mL/min）

累积事件发生率(%)华法林利伐沙班事件发生率利伐沙班15mg华法林

(INR2-3)2.322.77HR(95%CI):0.84(0.57,1.23)No.atrisk:Rivaroxaban 1434 1226 1103 1027 806 621 442 275Warfarin 1439 1261 1140 1052 832 656 455 272天FoxKA,etal.EurHeartJ.2011;32(19):2387-94.临床终点

(%/年利伐沙班

(N=7111)华法林

(N=7116)HR(95%CI)

利伐沙班vs华法林P主要安全终点*14.24

17.8213.67

18.281.04(0.96–1.13)

0.98(0.84–1.14)0.45

大出血3.39

4.493.17

4.701.07(0.91–1.26)

0.95(0.72–1.26)0.48Hct或Hb降低2.54

3.762.03

3.281.25(1.03–1.52)

1.14(0.83–1.58)0.65

输血1.49

2.341.16

2.001.28(0.99–1.65)

1.17(0.77–1.76)0.71

重要器官出血0.83

0.761.13

1.390.74(0.55–0.99)

0.55(0.30–1.00)0.39

致命性出血0.23

0.280.43

0.740.55(0.32–0.93)

0.39(0.15–0.99)0.53颅内出血0.44

0.710.71

0.880.62(0.42–0.92)

0.81(0.41–1.60)0.510.010.1110CrCl≥50ml/min†

CrCl30–49ml/min‡Hct红细胞压积ROCKETAF亚组分析：利伐沙班在中度肾功能不全中应用的安全性终点FoxKA,etal.EurHeartJ.2011;32(19):2387-94.ROCKETAF老年亚组分析主要事件与安全性利伐沙班VS.华法林00.51.01.52.0利伐沙班更优华法林更优00.51.01.52.0利伐沙班更优华法林更优00.51.01.52.0利伐沙班更优华法林更优年龄(岁)＜75≥75卒中+栓塞(n=14,171)大出血事件(n=14,236)出血性卒中(n=14,171)HR:0.95(0.76,1.19)HR:0.80(0.63,1.02)P=0.313HR:0.96(0.78,1.19)HR:1.11(0.92,1.34)P=0.336HR:0.47(0.25,0.88)HR:0.70(0.39,1.26)P=0.365JonathanL.,etal.Stroke.2012;43:A148.0.250.512>80>50-80≤500.99(70)1.24(87)2.11(54)1.12(79)1.69(116)2.67(69)0.88(0.64,1.22)0.74(0.56,0.97)0.79(0.55,1.14)CKD-EPIeGFRml/min0.406>80>50-80≤501.16(56)1.31(123)1.30(33)1.33(63)1.59(149)2.13(53)0.87(0.61,1.25)0.83(0.65,1.05)0.61(0.39,0.94)CystatinCeGFRml/min0.098>80>50-80≤500.99(73)1.65(81)1.41(27)1.38(100)1.52(76)2.19(40)0.72(0.53,0.97)1.08(0.79,1.48)0.64(0.39,1.05)

Apixaban %/yr(n)Cockcroft-GaulteGFRml/minWarfarin %/yr(n)HazardRatio (95%CI)

PValueforinteraction

0.705ApixabanvsWarfarinApixabanversusWarfarin:EffectonStroke/SEEAccordingtoKidneyFunction>80>50-80≤502.33(169)3.41(244)7.12(188)2.71(195)3.56(251)8.30(221)0.86(0.70,1.06)0.96(0.81,1.14)0.86(0.70,1.05)CKD-EPIeGFRml/min0.319>80>50-80≤502.82(139)3.26(312)5.83(152)3.11(151)3.42(327)7.48(191)0.91(0.72,1.14)0.95(0.82,1.11)0.78(0.63,0.96)CystatinCeGFRml/min0.706>80>50-80≤502.20(165)4.14(208)7.19(142)2.53(188)4.50(230)7.21(135)0.87(0.71,1.07)0.92(0.76,1.11)1.00(0.79,1.26)0.250.512

Apixaban %/yr