不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗原则及问题

不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗原则及问题谢丛华武汉大学中南医院放化疗科湖北省肿瘤医学临床研究中心湖北省肿瘤生物学行为重点实验室济南20120525提纲概述治疗策略问题总结提纲概述治疗策略问题总结概述

在中国,每年约有500,000例患者确诊非小细胞肺癌（NSCLC），其中35%为局部晚期

指局部病灶不适合手术切除或者患者心肺功能差不能耐受手术切除的Ⅲ期NSCLC，包括部分ⅢA期（多站N2淋巴结转移或形成巨块）及ⅢB期

不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌是目前多学科治疗中最为复杂、最具争议和挑战性的一类疾病美国癌症协会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)第七版的癌症分期提纲概述治疗策略问题总结不可切除三期NSCLC治疗模式单纯放疗联合放化疗序贯VS同步单纯放疗对手术无法切除的ⅢA/B期患者，过去标准方案为单纯放疗放疗的中位生存期为8～10个月，3年生存率为10％RTOG7301PerezCAetalCancer1987(59)1874-1881三十年前CT出现前2D计划无有效化疗方案60Gy确立为标准的放疗剂量联合放化疗VS单纯放疗

(CALGB8433)155例NSCLCⅢ期CALGB评分0-1体重减轻＜5%A组

78例接受顺铂／长春碱化疗随后接受胸部放疗60GyB组77例仅接受胸部放疗60Gy随机分组DillmanRO,etal.JNCI,1996.17(88):1210-1215.Primaryendpoints:Survival,Treatmentfailure-freesurvival联合放化疗优于单纯放疗OverallsurvivalTreatmentfailure-freesurvival对于一般情况较好(PS<2)，体重下降<5％的病人，能明显改善病人的生存期DillmanRO,etal.JNCI,1996.17(88):1210-1215.放化同步VS序贯治疗

（RTOG9410）610例不能手术切除的AJCCⅡ、Ⅲ期NSCLC年龄＞18岁KPS＞70体重减轻＜5%无转移证据Arm1（n=203）序贯长春碱5mg/m2IV每周/前五周顺铂

100mg/m2IV,d1,29放疗(startingday50)63Gy/7wks/34dailyfractions(1.8Gyx25fx,then2.0Gyx9fx)Arm2(n=204)同步长春碱5mg/m2IV每周/前五周顺铂

100mg/m2IV,d1,29放疗63Gy/7wks/34dailyfractions(1.8Gyx25fx,then2.0Gyx9fx)Arm3(n=204)同步口服依托泊苷50mgtwicedailyx10onlyonRTtreatmentdays1-5,8-12,29-33and36-40(75mg/dayifbodysurfacearea<1.7m2)顺铂

100mg/m2over30-60minutesondays1,8,29,36放疗69.6Gy/6wks/58x1.2Gytwice-dailyfractions(atleast6hoursapart)随机分组WalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-1460.Primaryendpoint:Survival同步放化疗优于序贯放化疗

(RTOG9410)中位生存时间(月)5年总的生存率(%)Arm1（序贯放化疗组）14．610Arm2（1次/日同步放化疗组）17．016Arm3（2次/日超分割同步放化疗组）15．613WalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-1460.同步放化疗优于序贯放化疗

(RTOG9410)

Five-yearsurvival(1VS2)Five-yearsurvival(3VS2)Arm2（1次/日同步放化疗组）优于Arm1（序贯放化疗组）Arm2（1次/日同步放化疗组）优于Arm3（2次/日超分割同步放化疗组）WalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-1460.ToxicityWalterJ.etal.JNCI,2011,103:1452-1460.3-4级急性非血液性毒性同步放化疗组高于序贯放化疗组，但晚期毒性反应相似同步VS序贯meta分析SurvivaldatapresentedashazardratioplotsProgression-freesurvivaldatapresentedashazardratioplotsmeta分析同样显示同步放化疗有一定优势Aupe´rinA,etal.JClinOncol201028:2181-2190.同步VS序贯meta分析OverallSurvivalprogression-freesurvivalAupe´rinA,etal.JClinOncol201028:2181-2190.ToxicityMeta分析显示：与序贯放化疗相比，同步放化疗明显增加急性3-4级食管炎发生率，但急性3-4级肺炎发生率无显著性差异。由于数据不足，尚无法分析二者食管和肺的远期毒性。AuperinA,etal.JClinOncol28:2181-2190.RT+ConcCT/RT+SeqCT相对危险度（RR值）acuteesophagealtoxicityG3to44.9

(95%CI,3.1

to

7.8;

P＜.001)acutepulmonarytoxicityG3to40.69(95%CI,0.42to1.12;P＜.13)小结化放疗联合优于单纯放疗同步化放疗优于序贯化放疗(一般体质好的患者)同步化放疗疗效提高,但相关毒副反应增加提纲概述治疗策略问题总结问题同步的化疗最佳方案？是否需要诱导化疗、巩固化疗、维持治疗？靶向药物在同步化放疗中的意义？放疗的给予方式及剂量高低？NCCN2012推荐同期化疗方案为何推荐EP方案

（SWOG9019）AlbainKS,etal.JClinOncol,2002,20:3454-3460.50例病理证实为T4N0/1,T4N2,orN3stage

IIIBNSCLCSWOG评分0-1分肺功能能耐受联合治疗无远处转移InductiontherapyPEx2concurrentwithonce-dailythoracicRT(45Gy)Intheabsenceofprogressivedisease,RTwascompletedto61Gy,withtwoadditionalcyclesofcisplatinplusetoposide.Primaryendpoint:SurvivalEP方案延长远期生存率（SWOG9019）5-yearsurvivalrate15%AlbainKS,etal.JClinOncol,2002,20:3454-3460.Toxicity（SWOG9019）

Grade4neutrope-niawasthemostcommontoxicity(32%).Grade3/4esophagitisoccurredin12%and8%AlbainKS,etal.JClinOncol,2002,20:3454-3460.同步化放疗中二代和三代药物比较

（WJTOG0105）YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.N=456unresectablestageIIINSCLCECOG评分0-1年龄20-70岁Primaryendpoint:survival缓解率无显著差异（WJTOG0105）YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.TheresponseratesinarmsBandCwerenotstatisticallysignificantlydifferentfromtherateinarmA生存率无显著差异（WJTOG0105）结果显示三组的中位生存期分别为20.5月、19.8个月和22个月，5年生存率分别为17.5％、17.8％和l9.8％YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.Toxicity（WJTOG0105）3-4级血液毒性、感染、发热、胃肠毒性：armA显著高于armB和armC食管炎，肺炎的发生率三组无显著性差异YamamotoN,etal.JClinOncol,2010,28:3739-3745.

C组的毒性低耐受良好，推荐使用PC培美曲塞在同步放化疗中应用

Phase

ItrialBradeA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2011;79(5):1395-401.n=16unresectablestageIIIA/BNSCLCgoodperformancestatus

Consolidationconsistedoftwocyclesofpemetrexed/cisplatin(500mg/m(2),75mg/m(2))21daysapart,afterconcurrenttherapyToxicity、overallresponseN=16,中位随访17.2个月3/4级血液学毒性率分别为38％,7％。3级急性食管炎1例，后期三级食管狭窄2例，3级肺炎1例OR：88%One-yearoverallsurvival：81%BradeA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2011;79(5):1395-401.全量的培美曲塞安全Fullsystemicdosepemetrexedseemstobesafewithfull-dosecisplatinandthoracicradiationinStageIIIA/BNSCLC.Pemetrexedisthefirstthird-generationcytotoxicagenttolerableatfulldoseinthissetting.APhaseIIstudyevaluatingDoseLevel4isongoing.BradeA,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2011;79(5):1395-401.ConcomitantchemoradiotherapyusingpemandCBPforunresectablestageIIINSCLC:PreliminaryresultsofaphaseIIstudyXupetalLungcancer2011inpress21例病理证实的

III期NSCLCSWOG评分0-1分肺功能能耐受联合治疗无远处转移Alimta+CBPx2concurrentwithonce-dailythoracicRTAlimta+CBP3cyclesPFSXupetalLungcancer2011inpressPFS=12mosToxicityXupetalLungcancer2011inpress其他同步化放疗药物BaasP,et.al.CurrOpinOncol,2011,23:140–149.关于诱导、巩固、维持治疗诱导化疗药物及疗效？巩固化疗药物及疗效？维持化疗药物及疗效？同期化放疗与诱导、巩固、维持的时序BaasP,et.al.CurrOpinOncol,2011,23:140–149.诱导化疗+同步放化疗

（CALGB39801）VokesEEetal,JClinOncol25:1698-1704.CALGB39801同期化放疗组（月）诱导化疗+同期化放疗组（月）P值中位生存期11.413.70.2中位PFS7.07.80.2两组的中位生存期和中位PFS差异均未达统计学意义VokesEEetal,JClinOncol25:1698-1704.同步放化疗+巩固化疗+维持治疗（SWOG0023）KarenKelly,etal.JClinO.ncol,200826:2450-2456.SWOG0023KellyK,etal.JClinOncol,200826:2450-2456.OverallsurvivalProgression-freesurvivalConclusion：病人没有从吉非替尼的巩固治疗中获益，生存期缩短是由于肿瘤进展而非吉非替尼的毒性所致。目前培美曲塞维持治疗的Ⅲ期临床试验正在进行中。多西他赛巩固治疗与同步放化疗OS(HOG0124）HannaN,etal.JClinOncol2008;26:5755–5760.入选患者：stageIIIAorIIIBNSCLC，PS评分0~1一秒用力呼气体积＞5%/=1L，体重下降＜5%方法：接受PE方案化疗同时放疗后选择没有进展随机分组给予多西他赛3周期或观察最主要观察指标：OS多西他赛巩固治疗与同步放化疗OS(HOG0124）HannaNetal.JClinOncol2008;26:5755–5760.MSTTXT组：21.2月观察组：23.2月3-5级非血液毒性反应（HOG0124）HannaNetal.JClinOncol2008;26:5755–5760.PE方案同步放化疗后用多西他赛巩固治疗增加毒性反应但没有进一步改善生存期同步放化疗+维持治疗

D0410

isongonging18岁及以上不可手术切除IIIAorIIIBNSCLCFEV>=1.0LorpredictedFEV>0.8LDC方案+同期放化疗实验组：Erlotinib150mgorallyeachday对照组：placeboorallyeachday

/Primaryendpoint:ProgressionFreeSurvivalSecondaryendpoints:OverallSurvival,2yearsurvival分子靶向药物的应用

BevacizumabEGFR-TKICetuximabBevacizumab+放化疗（同步/巩固/维持）

aphaseIIclinicaltrials

入选患者：不可手术切除的III期NSCLC，

非鳞癌，无心包及胸膜转移，年龄>18，有可评价病灶，未接受治疗（生物，化疗，放疗），ECOG0-1分(N=5)SpigelDR,etal.JClinOncol2010;28:43–48.联合贝伐单抗+放化疗毒性反应大

aphaseIIclinicaltrialsN=5人进行维持治疗，但均未完成治疗3-4级毒性反应：

贫血（2)中性粒细胞减少症（3）淋巴细胞减少症（3）血小板减少症（3）1人出现肺大出血及左室功能不全死亡考虑到安全性问题，试验在仅进行了9个月即中止食管瘘形成SpigelDR,etal.JClinOncol2010;28:43–48.联合放化疗+gefitinib

（CALGB30106）Stratum1（N=20）：PS2分或或预后不佳的PS0~1分患者Stratum2（N=30）：PS0~1分患者2周期TC方案联合Gefitinib诱导化疗放疗+Gefitinib同期治疗放疗+TC方案+Gefitinib同期化疗Stratum1Stratum2ReadyNetal.JThoracOncol,2010;,5:1382–1390.联合放化疗+gefitinib

OS、PFS（CALGB30106）结果：无严重不良反应发生，提示Gefitinib联合放疗或放、化疗的可行性。然而，该试验中Ps评分好的患者的总生存结果并不理想，预后不佳组的病例数也太少，难以得出确切的结论。ReadyNetal.JThoracOncol,2010,5:1382–1390.联合放化疗+gefitinib(CALGB30106)OverallSurvival(OS)forEGFRforPoorRiskStratum1andGoodRiskStratum2ReadyN,etal.JThoracOncol,2010,5:1382–1390.两组EGFR的状态与预后矛盾一项爱必妥+放疗继贯化疗治疗局晚非小细胞肺癌的II期多中心研究

入组的是不可手术IIIA或IIIB的NSCLC病人，行胸部放疗（73.5Gy，35次/7周），爱必妥在放疗期间每周疗法（首剂在放疗前），继贯化疗时伴随，共26周。化疗时紫杉醇200mg/m2，卡铂AUC=6，共3个周期（3周重复）。48例可分析，31例可评价，4CR,17PR,4SD,6PD.中位OS及PFS是17.1m、9.3m结论：此方案对比同步放化疗毒性和疗效均可接受，没有3-4级的治疗相关食道炎。PhaseIItrialsinvolvingstudies

additionofcetuximabtochemoradiotherapy)BaasaP,etal.CurrOpinOncol23:140–149.放疗进展放疗技术更新(IMRT，IGRT,ProtonBeamRadiotherapy)放疗方式(常规照射，超分割照射，加速超分割）淋巴结照射（ENI？IFI？）放疗剂量放疗技术的发展（4DCT/IMRT与CT/3DCRT）KetM,etal.CT/3DRT4DCT/IMRT4DCT/IMRTCT/3DRTLiaoZXetalInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys201076,775–781局控增加,远转不变放疗技术的发展（4DCT/IMRT与CT/3DCRT）LiaoZXetalInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys201076,775–781生存延长，放射性肺炎减少连续超分割放射治疗（CHART）VS常规放疗入组患者：N=563病理确诊不可手术NSCLCWHOperformancestatusof0or1常规放疗组：n=2252Gy/dd1-d5Dt=60Gy/30FCHART组：n=3991.5Gy×3F/dd1-d7Dt=54Gy/36F随机分组Endpoints：survival,disease-freeinterval,localtumourcontrol,andmorbidity.SaundersM.etal.Lancet1997;350:161–1652:3CHART较常规放疗组延长生存期localtumorcontrolOverallsurvivalhazardratioof0·76(p=0·004,95%CI0·63–0·92)hazardratiowas0·77(p=0·027,95%0·61–0·97)CHART较之常规放疗提高两年生存率9%（20-29%），2年疾病局控率提高8%（15%-23%），有明显统计学意义.但目前没有有力证据CHART在同步放化疗中疗效优于常规放疗。SaundersM.etal.Lancet1997;350:161–165急性食管炎反应情况NONESomediscomfortSoftdietFluidonlySeverdifficultyPatients（%）Dysphagiaduringtheinitial3monthsPatients（%）CHART组食管炎发生的更早，更严重（19%仅能进流食，3%吞咽严重困难）SaundersM.etal.Lancet1997;350:161–165超分割累计野照射实施的可行性ENIIFRIesophagusprimarytumormetastaticlymphnodesMatsuuraKetal.IntJClinOncol,2009.14:408–415.OSofpatientswithlocallyadvancedNSCLCafterhypofractionatedIFRI

withconcurrentcarboplatin/paclitaxel(CBDCA/PTX)MatsuuraKetal.IntJClinOncol,2009.14:408–415.ToxicityMatsuuraKetal.IntJClinOncol,2009.14:408–415.Doseescalation

(LCCC9603)GOALS：放射剂量提高至74Gy是否安全？病人生存是否能获益？ROSENMANJG,RadiationOncologyBiol.2002.54（2）：348–356.入组患者:N=62中位年龄：57岁PS：0~1分StageIIIA/IIIB不可手术NSCLCPC方案诱导化疗2周期同步放化疗化疗方案:PC放疗剂量：60~74GyDoseescalation

(LCCC9603)Survivalfor48patientswhocompletedtheprotocol对于不可手术切除的IIIA/IIIBNSCLC患者给予74Gy的放射治疗可能有助于延长生存，且安全ROSENMANJG,RadiationOncologyBiol.2002.54（2）：348–356.DoseescalationTerakedisBetal.fonc.2011.00047RTOG0617NCCN2012有关剂量的叙述一般