慢性乙型肝炎治疗课件

慢性乙型肝炎的治疗及其进展1编辑版ppt全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿我国属

HBV

感染高流行区（57.63%），一般人群

HBsAg阳性率为9.09%HBV

主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播；日常工作或生活接触一般不会传染

HBV

；经吸血昆虫传播未证实一、流行病学2编辑版ppt慢性乙肝的治疗时间长，医疗费用较高，再加不恰当的滥用药物，更加重了额外的经济负担。我国每年用于治疗慢性肝炎、肝硬化、肝癌的直接医疗耗费约300亿元人民币。因此，加强病毒性肝炎的预防；探求慢性肝炎的有效治疗方法，是当前亟待解决的重大课题。

3编辑版ppt二、病原学HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒4编辑版pptHBV基因组结构二、病原学5编辑版pptHBV含4个部分重叠的开放读码框(ORF)，即：前S/S区、前C/C区、P区和X区前C区和基本核心启动子(BCP)的变异可产生HBeAg阴性变异株P基因变异主要见于POL/RT基因片段。在LAM治疗中，最常见的是YMDD变异为YIDD或YVDDS基因变异可导致隐匿性HBV感染,HBsAg阴性二、病原学6编辑版ppt根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，目前HBV分为A-H八个基因型。各基因型又可分为不同亚型。我国主要是B和CIFN治疗HBV应答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未确定二、病原学7编辑版pptHBV感染过程二、病原学cccDNA-共价闭合环状DNA8编辑版ppt免疫清除期非活动或

低复制期再活动期不治疗

但应检测免疫耐受

需治疗

不治疗

但应检测

需治疗

HBV携带者

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA+++

ALT–

肝活检-三、自然史HBeAg(+)慢乙肝

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA++

ALT/AST+++

肝活检+++HBeAg(-)慢乙肝

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA+

ALT++

肝活检++非活动状态

HBsAg携带者

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA-

ALT/AST-

肝活检-9编辑版ppt急性

HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代偿期肝硬化

5年病死率70-86%代偿期肝硬化

5年病死率14-20%青少年和成人期

5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%

婴幼儿期三、自然史10编辑版ppt发生肝硬化的高危因素包括：病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复地波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率要高于

HBeAg

阴性者HBV感染是HCC的重要相关因素。肝硬化患者发生HCC高危因素包括：男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV

DNA持续高水平等三、自然史11编辑版ppt乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBVDNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染四、临床诊断慢性

乙型肝炎隐匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

携带者

慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBVDNA(+)根据肝功能损害程度

分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常12编辑版ppt㈠携带者

-

慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBVDNA为阳性，

HBeAg或抗-HBe阳性，但

1

年内连续随访

3

次以上

ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查无异常

-

非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg

阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV

DNA检测不到或低

于最低检测限，1

年内连续随访

3

次以上

ALT

均在

正常范围。肝组织学检查显示

Knodell

肝炎活动

指数(HAI)＜4或其他的半定量计分系统病变轻微四、临床诊断13编辑版ppt㈡慢性乙型肝炎

-

HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBVDNA

和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复

升高，或肝组织学检查有肝炎病变

-

HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBVDNA

阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清

ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变四、临床诊断14编辑版ppt㈢隐匿性慢性乙型肝炎

-

血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA

阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴

有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性

-

另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性

外，其余HBV血清学标志均为阴性

-

诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤四、临床诊断15编辑版ppt㈣乙型肝炎肝硬化弥漫性纤维化

+

假小叶形成

-

代偿期肝硬化：一般属Child-PughA级。

可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST

可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现

-

失代偿期肝硬化：一般属Child-PughB、C级。

患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑

病、腹水等严重并发症。多有明显肝功能失代偿16编辑版ppt生化学检查

-

ALT、AST：一般可反映肝细胞损伤程度，最常用

-

血清胆红素(BIL)：通常与肝细胞坏死程度有关

-

凝血酶原时间(PT)：反映肝脏凝血因子合成功能

-

胆碱酯酶(ChE)：反映肝脏合成功能，可作参考

-

白蛋白(ALB)：反映肝脏合成功能，A/G可作参考

-

甲胎蛋白(AFP)：出现明显升高往往提示发生HCC五、实验室检查17编辑版pptHBV血清学检测

-

HBV血清学标志包括：HBsAg、抗-HBs、

HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc

IgM-

HBV血清学标志检测：酶免疫法(EIA)、放射免疫

法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)、化学发光法

-

HBsAg血清学转换：HBsAg转阴的同时抗-HBs转阳

-

HBeAg血清学转换：HBeAg转阴的同时抗-HBe转阳五、实验室检查18编辑版pptHBVDNA、基因型和变异检测

-

HBVDNA定性和定量检测：反映病毒复制的情况

-

HBV基因分型：基因型特异性引物PCR法、限制性

片段长度多态性分析法、线性探针反向杂交法、

PCR微量板核酸杂交酶联免疫法、基因序列测定法

-

HBsAg耐药突变株检测：HBV聚合酶区基因序列分

析法、限制性片段长度多态性分析法、荧光实时

PCR法、线性探针反向杂交法等五、实验室检查19编辑版ppt可对肝脏、胆囊、脾脏进行

B

超、电子计算机断层扫描

(CT)

和磁共振成像

(MRI)

等检查影像学检查的主要目的是鉴别

诊断和监测慢性乙型肝炎的病

情进展及发现肝脏的占位性病

变如HCC等六、影像学诊断20编辑版ppt慢性乙型肝炎肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏死(PN)肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化七、病理学诊断21编辑版ppt免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBV七、病理学诊断22编辑版ppt介绍：H

&

E染色病理切片中度慢性乙型肝炎肝腺泡内炎症较明显，

界面炎症向腺泡内发展

成P-P桥和P-V-P桥肝小叶PPV中央静脉肝细胞索门管区23编辑版ppt介绍：慢性肝炎炎症活动度(G)分级标准级汇管区及周围小叶内HAI积分0无炎症无炎症01汇管区炎症变性及少数坏死灶1-32轻度碎屑样坏死变性，点、灶状坏死4-83中度碎屑样坏死变性，坏死重，或见桥形坏死9-124重度碎屑样坏死桥形坏死范围广累及多个小叶，小叶结构失常13-1824编辑版ppt慢性乙肝治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除

HBV

，减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、

HCC

及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙肝治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，抗病毒是关键八、治疗的总体目标25编辑版ppt九治疗1、一般措施

基础治疗是最基本的治疗，许多急性乙肝和轻型的慢性乙型肝炎病人，可经休息、营养而病情缓解。首先应给予合理饮食，营养支持，禁忌烟酒。生活工作中应劳逸结合，适当休息，避免过劳。但在急性乙肝早期肝酶明显升高或者慢性肝病病变明显活动时，均应卧床休息。慢性乙肝病人或慢性乙肝病毒携带者常有种种心理负担，医生应作耐心的解释，帮助病人解除心理负担，尤为重要。病人也应该树立准确的观点，慢性乙型肝炎并非不治之症，定期随访和经过恰当的治疗可以防止病情发展甚至治愈疾病。

26编辑版ppt抗病毒治疗的一般适应证：①HBVDNA≥105拷贝/ml；HBeAg(-)者HBVDNA≥104拷贝/ml②ALT≥2×ULN；如IFN治疗，ALT≤10×ULN，TBIL＜2×ULN③ALT＜2×ULN但肝组织学≥G2炎症坏死具有①并有②或③患者应进行抗病毒治疗；达不到上述标准者应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗九、抗病毒治疗的一般适应证27编辑版ppt单项应答

-

病毒学应答：指血清HBVDNA检测不到(PCR法)或

低于检测下限，或较基线下降≥2log10-

血清学应答：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转

换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换

-

生化学应答：指血清ALT和AST水平恢复正常

-

组织学应答：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程

度改善达到某一规定值十、抗病毒治疗应答28编辑版ppt时间顺序应答

-

初始或早期应答：治疗12周时的应答

-

治疗结束时应答：治疗结束时的应答

-

持久应答：治疗结束后随访6个月或12个月以上，

疗效维持不变，无复发

-

维持应答：在抗病毒治疗期间表现为HBVDNA检

测不到(PCR法)或低于检测下限，或ALT正常十、抗病毒治疗应答29编辑版ppt时间顺序应答

-

反弹：达到初始应答，但在未更改治疗情况下，

HBVDNA

水平重新升高，或一度转阴后又转为阳

性，可有或无

ALT

升高。有时也指ALT和AST复常

后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除

由其他因素引起的ALT和AST升高

-

复发：达到治疗结束时应答，但停药后

HBVDNA

重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后再

度升高，但应排除其他因素引起的ALT和AST升高十、抗病毒治疗应答30编辑版ppt联合应答

-

完全应答(CR)：

HBeAg阳性慢性乙肝患者--治疗后ALT恢复正常，

HBV

DNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换

HBeAg阴性慢性乙肝患者--治疗后ALT恢复正常，

HBVDNA检测不出(PCR法)-

部分应答(PR)：介于完全应答与无应答之间

-

无应答(NR)：未达到以上应答者十、抗病毒治疗应答31编辑版ppt干扰素抗病毒疗效的预测因素

-

有下列因素可取得较好疗效：①治疗前高

ALT

水

平；②HBVDNA＜2×108

拷贝/ml；③女性；④病

程短；⑤非母婴传播；⑥肝纤维化程度轻；⑦对

治疗依从性好；⑧无HCV、HDV或HIV合并感染者。

其中，治疗前HBVDNA、ALT水平及患者的性别是

预测疗效的主要因素

-

治疗12周的早期病毒学应答对预测疗效也很重要十一、干扰素治疗32编辑版ppt干扰素治疗的监测和随访

-

治疗前应检查：①生化学指标，包括ALT、AST、

胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、甲状腺功

能、血糖及尿常规；③病毒学标志，包括HBsAg、

HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或者水平；

④对中年以上患者，应作心电图检查和测血压；

⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人绒毛膜促性腺激

素(HCG)检测以排除妊娠十一、干扰素治疗33编辑版ppt干扰素治疗的监测和随访

-

治疗过程中应检查：①开始治疗后的第一个月应

每1-2周检查

1

次血常规，以后每月检查

1

次直至

治疗结束；②生化学指标，包括ALT、AST等，治

疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可

每

3

个月

1

次；③病毒学标志，治疗开始后每

3

个

月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；④

其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常

规等指标；⑤应定期评估精神状态十一、干扰素治疗34编辑版ppt干扰素的不良反应及其处理

-

流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等

-

一过性骨髓抑制：外周血中白细胞和血小板减少

如NEU绝对计数≤0.75×109/L，PLT＜30×109/L，应停药

-

精神异常：表现抑郁、妄想症、重度焦虑等症状

-

干扰素可以诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病

-

其他少见不良反应：肾脏损害、心血管并发症等十一、干扰素治疗35编辑版ppt干扰素治疗的禁忌证

-

绝对禁忌证：妊娠、精神病史、未控制的癫痫、

未戒断的酗酒

/

吸毒者、未经控制的自身免疫性

疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗

前NEU计数＜1.0×109/L和PLT计数＜50×109/L-

相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、

既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血

压、TBIL＞51

mol/L特别是以间接胆红素为主者十一、干扰素治疗36编辑版ppt普通干扰素：IFN1b、IFN2a、IFN2b长效干扰素：PegIFN

-2a、(PegIFN

-2b)-

聚乙二醇化技术的优点：保护以减少抗体、阻止

蛋白降解、降低给药频率、延长药物半衰期

-

派罗欣®(40KD)：有限分布，固定单一剂量给药

佩乐能®(12KD)：广泛分布，需按体重调节剂量介绍：用于慢性乙型肝炎治疗的干扰素37编辑版ppt应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访

-

治疗前：①ALT、AST、BIL、ALB等；②HBeAg、

抗-HBe和

HBVDNA基线状态或水平；③根据病情

需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等

-

治疗中：①生化学指标治疗开始后每月一次连续

3次，以后随病情改善可每3个月一次；②病毒学

指标治疗开始后每3个月检测一次HBsAg、HBeAg、

抗-HBe

和

HBVDNA；③根据病情需要，检测血常

规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等十二、核苷(酸)类似物治疗38编辑版ppt应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访

-

无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，于治疗1年时

仍可检测到HBV

DNA，或HBV

DNA下降＜2log10者，

应改用其他抗病毒药治疗(可先重叠用药1-3月)-

但对肝硬化或肝功能失代偿患者，

不可轻易停药

十二、核苷(酸)类似物治疗39编辑版ppt拉米夫定(lamivudine)贺普丁

-

随用药时间延长患者发生病毒耐药变异比例增高阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)贺维力

-

在较大剂量时有一定肾毒性，主要为血清肌酐升

高和血磷下降；每日10mg影响较小，应定期监测恩替卡韦(entecavir)

博路定

-

研究表明对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0替比夫定（Telbivudine）素比伏

-血清转换率是所有核苷类药物中最高的，2年达到36%

十二、核苷(酸)类似物治疗40编辑版ppt干扰素类

-

优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，

疗效相对持久，耐药变异较少；缺点是需要注射

给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者核苷(酸)类似物

-

优点是口服给药，抑制病毒作用强，可用于肝功

能失代偿者；缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清

学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐

药变异，停药后可出现病情恶化十三、抗病毒治疗的药物选择41编辑版ppt不推荐干扰素联合拉米夫定治疗

HBeAg

阳性或阴性慢性乙型肝炎；序贯治疗效果需研究不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变慢性乙型肝炎患者已有研究报道，拉米夫定和胸腺肽

1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效需进一步证实十四、关于联合治疗42编辑版ppt慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者

-

慢性

HBV

携带者：如肝组织学≥G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗；如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不治疗

-

非活动性HBsAg携带者：一般不需治疗

-

携带者应每

3-6

个月进行生化学、病毒学、甲胎

蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN且同时

HBVDNA阳性，可用IFN

或核苷(酸)类似物治疗十五、抗病毒治疗的推荐意见43编辑版pptHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者

-

对于HBVDNA≥1×105拷贝/ml，ALT≥2×ULN者，

或ALT＜2×ULN但肝组织学显示≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可选用IFN

(应ALT＜10×ULN)或核苷(酸)类似物治疗

-

对HBVDNA阳性但低于1×105拷贝/ml者，经监测

病情

3

个月，HBVDNA仍未转阴且ALT异常，则应

抗病毒治疗十五、抗病毒治疗的推荐意见44编辑版pptHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者

-

普通IFN

：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌

肉内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提

高疗效亦可延长疗程至1年或更长，应注意剂量

及疗程的个体化；如治疗6个月无应答者，可改

用其他抗病毒药物

-

PegIFN

-2a：180

g，每周1次，皮下注射，疗程

1年。剂量应根据患者耐受性等因素决定十五、抗病毒治疗的推荐意见45编辑版pptHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者

-

拉米夫定：100mg，每日1次口服。治疗1年时如

HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT

复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续

用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次

至少间隔6个月)仍保持不变者可以停药

-

阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程参照LAM-

恩替卡韦：0.5mg，每日1次口服。疗程参照LAM十五、抗病毒治疗的推荐意见46编辑版pptHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者

-

对于HBVDNA≥1×104拷贝/ml，ALT≥2×ULN者，

或ALT＜2×ULN但肝组织学显示≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。治疗至检测不出HBV

DNA(PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年

-

对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持

续HBV

DNA阳性且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗十五、抗病毒治疗的推荐意见47编辑版pptHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者

-

普通IFN

：5

MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌

肉内注射，疗程至少1年

-

PegIFN

-2a：180

g，每周1次，皮下注射，疗程

至少1年

-

阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程至少1年

-

拉米夫定：100mg，每日1次口服。疗程至少1年

-

恩替卡韦：0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)，

每日1次口服。疗程可参照阿德福韦酯十五、抗病毒治疗的推荐意见48编辑版ppt其他特殊情况的处理

-

普通IFN

治疗无应答患者：经过规范的普通IFN

治疗无应答患者，再次应用普通IFN

治疗的疗效

很低。可试用PegIFN

-2a或核苷(酸)类似物治疗

-

强化治疗：指在治疗初始阶段每日应用普通IFN

连续2-3周后改为隔日或每周3次的治疗。目前对

此疗法意见不一，因此不予推荐十五、抗病毒治疗的推荐意见49编辑版ppt其他特殊情况的处理

-

应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗：拉

米夫定治疗期间可发生耐药突变出现反弹，建议

加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类

似物并重叠1-3个月，或根据HBVDNA检测阴性后

撤换拉米夫定；也可使用IFN

(建议重叠1-3个月)-

停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗：如停药前

无拉米夫定耐药可再用拉米夫定治疗，或其他核

苷(酸)类似物治疗。如无禁忌证亦可用IFN

治疗十五、抗病毒治疗的推荐意见50编辑版ppt儿童患者

-

12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN

治疗的

适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为

3-6

MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2-

在知情同意的基础上，也可按成人的

剂量和疗程用拉米夫定治疗

十五、抗病毒治疗的推荐意见51编辑版ppt

许多临床现象表明：慢性乙肝的发展和后果，主要取决于宿主的免疫应答，故应用一些免疫调节药物，可能阻止或改变疾病的发展，但目前缺乏乙肝特异性免疫治疗方法。

胸腺肽

1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全。对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽

11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月免疫调节药物须在医生的指导下使用

十六、免疫调节治疗52编辑版ppt我国临床研究表明，苦参素(氧化苦参碱)具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。但其抗H