中医内科学17 脓毒症和多器官发病机制及治疗课件

脓毒症和多器官功能障碍

综合征的发病机制及治疗

盛志勇全军烧伤研究所解放军三零四医院中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

脓毒症是由于微生物侵入人体而引致的具有损伤性的激烈全身反应的一组临床症状中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗严重脓毒症

脓毒性休克

MODS

MSOF中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗美国统计

每年计有约750,000例脓毒症（每1000

人有3例）;死亡率为28.6%。占1995年的全部死亡率的9.3%；每例治疗费用为＄21000，年治疗费为167亿美元。

每年估计200,000人死于脓毒症

欧洲

每年估计150,000死于脓毒症中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗脓毒症与其它严重病症的比较†NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

‡AngusDCetal.CritCareMed.2001(InPress).AIDS*ColonBreastCancer§CHF†SevereSepsis‡Cases/100,000

脓毒症的发生率MortalityofSevereSepsisAIDS*SevereSepsis‡AMI†BreastCancer§1750110130300211000215000中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

我国缺乏统计由于人口较美国高5倍推算每年可能有300万例脓毒症病死率39%~50%中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗严重脓毒症、MODS是人类健康和经济的重大挑战已成为非心脏病死亡的主要原因中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗2002年巴塞罗那会议呼吁

全社会要象当年重视急性心肌梗死和中风那样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

由于1991年所商订的诊断指标过于“敏感”，特异性太差。2001年在华盛顿召开一次会议重订脓毒症的定义，共有代表欧美各学会29名代表参加。目标为：

1、商讨当时脓毒症及有关病情定义的不足之处

2、商讨如何改进脓毒症的诊断指标

3、寻讨促进脓毒症诊断的准确性、可靠性以及临床实用性中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗脓毒症的临床表现*一般指标：体温升高或低体温、心率增快、呼吸增快、白细胞数异常*炎症指标：血清C反应蛋白或前降钙素升高>正常值2SD*血流动力学指标：高心排量、低末梢阻力、氧摄取率低下*代谢指标：胰岛素需要量提高*组织灌流变化：皮肤灌流差；尿量降低*器官功能障碍：例如尿素氮和肌酐升高、血小板数减少或其他凝血异常，高胆红素血症中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗“诊断标准”不是“金标准”

仅是临床医生在作出治疗决心时作为参考中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

革兰阴性杆菌产生的脂多糖（内毒素）被认为是导致脓毒症的主要媒介。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

金黄色葡萄球菌感染发生率正在逐年增高，耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌（MRSA）已占50%~90%。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

革兰阳性球菌的毒性产物也能导致脓毒症中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗金黄色葡萄球菌产的致病组分中毒性休克综合征毒素（TSST－1）肠毒素B（SEB）－超抗原细胞壁成分－磷壁酸、肽聚糖、A蛋白胞外酶－血浆凝固酶、透明质酸酶、溶脂酶中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗链球菌致病的组分链球菌化脓性外毒素A(SPEA)链球菌促丝裂外毒素Z(SMEZ)中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗脂多糖结合蛋白

(LBP)CD14脂多糖(LPS)Toll样受体(TLR2/4)细胞外细胞内炎症介质和细胞因子转录激活JAK激酶信号转导和转录激活子(STAT)细胞因子信号转录抑制因子(SOCS)酪氨酸激酶三磷酸肌醇、二酰基甘油（IP3+DAG）蛋白激酶CP65P50IκB???反馈调节NF-κB复合物磷脂酶丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗LPS

TNFαIL-1βIL-6IL-8IL-18中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗SEB

IFN-、

TNF-

、NO等炎症反应失控

休克、

MODS

死亡T细胞Mon/M

IFN-SEB单抗SEB单抗肽聚糖磷壁酸中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗细菌内毒素与外毒素有很强的协同作用可使各自的致死量降低100倍中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗动物实验：严重烫伤、腹腔感染后6-24小时肝、肺小肠组织HMGB-1表达↑持续至伤后72小时局部组织HMGB-1诱生与LPS介导器官功能损害关系密切中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗小鼠腹腔注射重组

HMGB-1→脓毒症表现大剂量攻击→死亡中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗严重腹腔感染后给予正丁酸钠（HMGB-1抑制剂）降低动物脓毒症1-6天的死亡率中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

由于发现众多促炎细胞因子，兴起寻觅和合成中和或消除细胞因子拮抗剂的研究。但是动物实验有效，临床试用均告失败。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗已试用的治疗方法大致分类★细菌产物调节剂

—抗内毒素，杀菌／通透性增强蛋白(BPI)★抗细胞因子

—IL-1ra，抗TNF，sTNFr等★抗炎症药物

—糖皮质激素，非甾类抗炎药、粘附分子抑制剂★抗凝血剂

—重组人活化蛋白C，ATⅢ，尿激酶，肝素重组人组织型纤维溶酶原激活剂★其他

—NO合成酶抑制剂，抗氧化剂，血栓烷拮抗剂，缓激酶受体拮抗剂等等。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

虽然已投入了巨量的基础和临床研究，但其发病机制仍未完全阐明治疗仍感棘手。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗临床试用失败可能原因*单个拮抗剂不足以消除级联反应形成的更多的因子*治疗同时消除了炎症反应的有益效应*动物模型与人脓毒症真实情况不符*疾病不统一性；病人背景不一*治疗是在症状出现之后，脓毒症已形成*治疗结果终点不统一；治疗时间参差不一*人体反应不可能划一*不能纠正免疫功能紊乱及凝血紊乱*发现晚期因子，如HMGB-1中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗上世纪90年代初后陆续发现

抗炎症细胞因子IL－４，IL－10，IL－13，TGFβ

可溶性受体中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗Bone假说示意图促炎机制抗炎机制脓毒症正常状态SIRS状态CARS状态MARS状态中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗代偿性抗炎反应综合征

COMPENSATORYANTI-INFLAMMATORYRESPONSESYNDROME

（CARS）

强烈的抗炎性介质释放所造成的全身反应中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗混合性抗炎反应综合征

MIXEDANTI-INFLAMMATORYRESPONSESYNDROME

(MARS)

促炎和抗炎介质二者均大量地释放而引发的全身反应，但二者之间不能取得平衡。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗免疫失协调

IMMUNOLOGICDISSONANCE

促炎与抗炎介质之间失去平衡持续的剧烈的炎症反应免疫抑制，继发感染炎症与免疫抑制反复交叉表现中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗最近研究认为对治疗脓毒症具有重大影响的病生变化先天性免疫系统功能紊乱血管内皮细胞反应失常中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

先天性免疫系统

中性粒细胞

巨噬单核细胞

淋巴细胞

功能紊乱的证据

中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

中性粒细胞凋亡降低

↓

持续炎症中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

C5a大量产生

↓

中性粒细胞功能↓中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗A：35%～96%TBSA（N=11）B：7%～30%TBSA（N=22）C：正常对照（N=22）烧伤病人与正常人PMN化学发光强度比较时间(分)时间（分）中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

脓毒症无脓毒症无脓毒症

发生和不发生脓毒症病人PMN化学发光强度比较中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

机体在感染和创伤刺激下，不仅释放促炎介质，同时也反馈性释放内源性抗炎介质（IL-4、IL-10、TGF

）“免疫抑制”中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗IL-10CD14+单核细胞HLA-DRThierryFumeaux，2002免疫功能感染易感性中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗单核细胞HLA-DR的意义THC细菌吞噬抗原处理抗原提呈HLA-DRTCR抗原多肽单核细胞/巨噬细胞B细胞T细胞单核/巨噬细胞活化中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗CD14+单核细胞HLA-DR<30%CD14+单核细胞HLA-DR<30%死亡率持续时间>5天81%持续2天58%无或短时间存在19%VolkHD,1996“ImmuneSuppression”中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗组别烧伤面积病例数特重烧伤组51%－95%(IIIº>20%)

16重度烧伤组

31%－50%(11%<IIIº<20%)

13中度烧伤组

11%－30%(IIIº<10%)

10轻度烧伤组＜10%(IIIº=0)

15正常对照组

0

10

烧伤分度按1970年全国烧伤会议标准观察病例分组中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗烧伤后外周血单核细胞HLA-DR表达率

3

7142849中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗特重烧伤后外周血IL-6、IL-10水平变化中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗重度烧伤后外周血IL-6、IL-10水平变化中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗烧伤脓毒症病人IL-6、IL-10、HLA-DR的变化中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗淋巴细胞凋亡近年的研究证明，导致免疫麻痹的根本原因是由于行使特异性免疫功能的免疫细胞，如B淋巴细胞、CD4细胞、树突状细胞加速凋亡所致。因此，免疫麻痹是特异性免疫功能抑制。目前认为，导致免疫细胞加速凋亡的重要物质有：TNFα、FasL、颗粒酶和糖皮质激素。高水平的促炎细胞因子是导致免疫麻痹的主要原因，所谓“促炎/抗炎介质平衡”假说迄今并没有充分的证据支持。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗免疫麻痹形成示意图中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗淋巴细胞广泛凋亡

免疫功能低下

中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗烧伤MOF病例脾脏淋巴细胞↓↓↓脾小体消失白髓萎缩中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗MOF病例脾脏巨噬细胞增生淋巴细胞减少中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗胸腺

光镜：皮质淋巴细胞明显减少，巨噬细胞明显增多，而髓质淋巴细胞无明显减少，形成髓质淋巴细胞比皮质淋巴细胞数量多的现象，即所谓“皮髓倒置”；电镜：皮质淋巴细胞大量凋亡，形成较多的凋亡小体。TUNEL标记：显示凋亡细胞数目明显增多。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗大鼠酵母多糖模型胸腺皮质淋巴细胞凋亡，数减少。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗小鼠酵母多糖模型胸腺淋巴细胞凋亡，数↓中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗大鼠MOF早期胸腺TUNEL中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗大鼠酵母多糖模型胸腺电镜：巨噬细胞吞噬凋亡小体中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗脾脏光镜：脾窦充血、巨噬细胞增生、中性白细胞浸润；白髓淋巴细胞减少，脾小体萎缩；电镜：见白髓淋巴细胞变性凋亡，多见凋亡小体，同时见增生的巨噬细胞吞噬大量凋亡的淋巴细胞。TUNEL：示白髓及脾窦内有较多着棕黄色的凋亡细胞。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗大鼠酵母多糖模型脾脏淋巴细胞减少，巨噬细胞增多，溢出现象。∴功能↓

中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗大鼠酵母多糖脾脏TUNEL中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗小鼠酵母多糖模型脾脏吞噬凋亡小体中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗小鼠烧伤脓毒症脾脏巨噬细胞吞噬凋亡小体淋巴细胞凋亡中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗兔肠部分缺血再灌注损伤外周血淋巴细胞凋亡中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗大面积重度烧伤经常发生

低血容量休克

68例MODS病例中

30.8%发生临床休克中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗低容量性休克时血液重新分布

肠道血供应显著减少中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

烧伤休克经复苏内脏血供恢复滞后于身体其他各部分中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗利用CO2张力计监测

胃(肠)粘膜pHi

表达肠粘膜DO2中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗8例烧伤病人的一般资料

年龄：27~46岁(中位34.6±7.9)

烧伤面积：50~90%TBSA(中位65.3±17.4%)Ⅲ0烧伤面积：25~75%TBSA(中位3.5~18.9%)中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

★

γ干扰素可以提高CD+

单核细胞HLA－DR★胸腺肽也具有同样治疗作用中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗Th1IFN-

LT巨噬细胞(增强杀菌能力)++嗜中性细胞(增强杀菌能力)IL-2+调节CD4+/CD8+比例(增强机体免疫水平)胸腺肽→中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗α胸腺肽具有直接抑制

caspase的作用遏制淋巴细胞凋亡中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗血管内皮细胞人体约有1013全重1千克覆盖面积4000～7000㎡中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗血管内皮细胞的功能覆盖血管内壁调节血管舒缩紧张度调节细胞间和营养交换维持血液流体性参与局部促炎和抗炎介质的平衡参与新血管的形成经历细胞凋亡中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗病原体侵入组织时,血管内皮细胞释放炎性介质动员白细胞，促进粘附促进凝血以局限感染提高渗透性改变血管舒缩紧张度中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗LPS，外毒素等

↓

MФ

↓

TNF

，IL-1，IL-6

↓组织因子

选择蛋白

ICAM－１

VCAM－１

↓内皮细胞血小板

WBC聚集

因子VIII

↓

↓↓

蛋白酶

因子V血栓调节↓↓蛋白内皮细胞损伤凝血酶

↓

↓

APC纤维蛋白

PAI-1↓

微血栓_中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗人.腹部外伤-腹腔脓肿-MODS肺泡隔血管微血栓(纤维蛋白染色)中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗大鼠.酵母多糖腹腔注射致MODS肺泡隔小血管微血栓中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗家兔.失血休克+饲菌致MODS肺泡隔小血管微血栓中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗当前抗凝研究状况肝素：经典方法，多数持肯定态度，缺乏严格对照AT-Ⅲ：有效，缺乏统计学，新近三期研究持否定重组人类活化蛋白C（APC））：11个国家1690例研究显示能使脓毒症28天死亡率降低6%。血小板活化因子乙酰水解酶（pafase)、TFPI、重组

线虫抗凝蛋白（rNAPc2)：在研究中，无确切结果中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗严重脓毒症时可用活化C蛋白(Activatedproteinc)(Drotrecoginalfa﹤activated﹥)24/µg/kg/h96h低分子肝素(可赛)40~80mg/d尿激酶组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tPH)中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗活化蛋白Ｃ（APC）抑制凝血因子Va和Ⅷa的功能抑制单核细胞产生TNF-a，IL-1，IL-6减少中性粒细胞与内皮细胞粘附增强纤维蛋白溶解活性用药后

D－二聚体降低

IL-6降低中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗脓毒症细胞因子细胞凋亡促炎细胞因子IL-1β,IL-6,TNF

抗炎细胞因子IL-10,TNF-R1,淋巴细胞胸腺、脾、骨髓肠组织粒细胞休克细胞凋亡免疫抑制继发感染氧自由基实质性器官坏死肺、肝细菌内毒素移位MODSMOF恢复恢复死亡依赖于脓毒症打击的严重程度中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗内毒素、外毒素、其他细菌组分内皮细胞中性白细胞单核细胞细胞因子氧自由基脂质介质生物喋呤补体组织因子PAI-1↑促凝血效应脓毒症与多器官功能障碍凝血紊乱体温升高血管扩张毛细血管渗透微循环梗阻循环不稳定趋化溶酶体酶iNOS↑中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗如已有中毒性休克表现：１、液体复苏。指标：中心静脉压：8～12㎜Hg

平均动脉压≥65㎜Hg

尿量≥0.5ml·kg－1·hr－1

中心静脉或混合静脉氧饱和度≥70%２、如6小时未能达到以上指标输红细胞使血球压积≥30%

和／或输去甲肾上腺素中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

严重脓毒症一旦形成，治疗仍甚棘手，因此预防重于治疗。中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

严重烧伤诱发一系列剧烈的病理生理过程，极易并发脓毒症中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗MODS发病机制中二次打击现象

第一次打击

SIRS或脓毒症

★

烧伤

★组织缺血

重灌流

炎性细胞

★内毒素移位激活中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗MODS发病机制中二次打击现象第二次打击感染MODS内毒素血症坏死组织存留

全身炎症反应预激的炎性细胞加剧、失控进一步激活免疫失协调中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗首先是妥善防治休克

※及时、快速、充分纠正低血容量

※尽快恢复肠道血供应

※减轻氧自由基损伤中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗肠道是脓毒症发病机制中的重要环节，既是易损器官，又是始动器官肠道屏障功能紊乱→内毒素血症肠道缺血→末梢循环淋巴细胞凋亡动力障碍、慢性炎症→内毒素移位、胃内容物误吸→脓毒症、肺损伤中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗恢复肠血供应目前应用山莨菪碱可用氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱

carbachol）血管紧张素肽拮抗剂中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗代谢支持

总热量计算公式＊KJ/d=4184×体表面积(㎡)＋104.6×烧伤面积(％)＊[Kcal／d＝1000×体表面积(㎡)＋25×烧伤面积(％)]（体表面积㎡＝［身高(m)－0.6］×1.5）

（第三军医大学全军烧伤研究所）中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗代谢支持及早开始经口营养

有助于恢复肠道血供（sNOS活性↑）减轻肠粘膜再灌流损伤降低血内毒素水平促进肠粘膜生长、更新、分泌降低高代谢率削弱、阻滞内毒素－炎性介质－肠粘膜损伤中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗代谢支持补充谷氨酰胺是肠粘膜细胞、淋巴细胞的能源物质维护分泌sIgA的功能增加肝脏和其他组织的谷胱甘肽含量，减轻氧自由基损伤中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗代谢支持补充精氨酸

防止烧伤后Ｔh／Ｔs比值下降使CD4细胞增加，提高CD4

／CD8比值提高Ｔ淋巴细胞对PHA和ConA的反应性中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗

★及早切除三度伤面

消除烧伤毒素的有害作用去除感染发源地降低粘附分子上调中医内科学17脓毒症和多器官发病机制及治疗★保护支持内脏功能心脏—西地兰0.4mg(第一24小时内给1.2mg

达到饱和量后每日0.4mg)

低血压可给予多巴胺25µg/kgmin

肺

—既是靶器官又是始动器官及时气管切开、及时机械通气保护性通气策略：潮气量：6～7ml/kgPEEP：10～15cmH2O

气道峰压：35cmH2O↓PaCO2：70mmHg↓

尽早撤机