晚期肾癌精准治疗

晚期肾癌精准治疗进展

目录肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌指南解读和相关临床试验肾癌靶向、免疫治疗进展基因检测在肾癌精准治疗中的地位1234

2019美国肾癌发病率真实世界治疗数据，低中危患者占比超过70%，低危患者总生存超过3年编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级风险分层风险因素中位总生存期低危(n=157)043.2个月中危(n=440)1–222.5个月高危(n=252)>27.8个月回顾了13家中心，纳入849例接受一线治疗的晚期肾癌患者PP-SUT-CHN-0099ExpirationDate:2018-12-20ABC细胞因子时代靶向药物时代免疫治疗时代随着肾癌靶向药物治疗策略不断演进，

晚期肾癌患者生存数据不断刷新晚期肾癌已经逐步实现长期生存，患者总生存超过4年.免疫时代呢?50.7个月41.0个月30.7个月13个月IFN-α治疗VEGFR-TKI初始治疗TKI-TKITKI-TKI-mTORi肿瘤免疫和肿瘤微环境NatRevImmunol.2009March;9(3):162–174.doi:10.1038/nri2506.肿瘤细胞可诱导机体产生髓系抑制性细胞多种细胞因子作用，如血管内皮生长因子(VEGF)HSC：造血干细胞；CMP，髓系祖细胞；IMC，未成熟骨髓细胞；MDSC，髓系抑制性细胞；TAM，肿瘤相关巨噬细胞巨噬细胞树突细胞粒细胞1，正常情况下，造血干细胞分化可

以分化为巨噬细胞、树突细胞及

粒细胞发挥机体免疫作用2，肿瘤细胞通过多种细胞因子作用，

使组织分化停留在未成熟的骨髓

细胞，并分化激活称为MDSC肿瘤细胞诱导的MDSC使机体免疫功能下降，避免被攻击1.赵奇,等.复旦学报.2015;42(4):555-5592.NatRevImmunol.2009March;9(3):162–174.doi:10.1038/nri2506.肿瘤细胞诱导机体产生免疫抑制细胞1，髓系抑制性细胞(MDSC)包括，单核细胞、粒细胞、树突细胞等。抑制T细胞的功能1，22，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，同样可以抑制T细胞功能2在机体发挥免疫作用的过程中T细胞具有重要的地位。MDSC包括单核细胞、粒细胞、树突细胞等，他们可以抑制T细胞功能，同样肿瘤相关巨噬细胞也可以抑制T细胞的功能。这样就会降低了机体的免疫能力，自身免疫系统就不能有效的清除肿瘤细胞为了避免免疫系统攻击正常细胞，细胞毒T细胞表面会有PD-1，抗原呈递细胞(可以识别正常组织及肿瘤)表面有PD-L1，两者结合可以阻止免疫系统攻击正常细胞2.有些肿瘤细胞表面也存在PD-L1，与细胞毒T细胞结合后，伪装成机体正常细胞，避免了其攻击，形成免疫逃逸肿瘤细胞伪装成正常细胞，逃脱免疫系统的攻击CurrentTreatmentOptionsinOncology(2014)15:137–146PD-1/PD-L1抗体进行免疫治疗的理论基础就是阻断了细胞毒T细胞与PD-L1的结合.杀死肿瘤细胞，PD-1/L1抑制剂相当于卸下了肿瘤细胞的伪装而被自身免疫系统识别，进而杀死肿瘤细胞。免疫治疗的也有一个弊端就是其虽然切断了肿瘤细胞的伪装，也切断了自身正常细胞识别的通路，造成免疫系统也会攻击正常细胞。这也就是为什么免疫治疗会存在许多自身免疫性不良反应的原因。机体免疫系统发挥作用的过程中有两个环节非常重要，一个就是识别抗原，另外一个就是效应细胞清除抗原。肿瘤细胞可以降低自身的免疫力。另一方面肿瘤细胞可以伪装成正常细胞。这个过程提抗原呈递细胞是关键。他可以告诉我们谁是正常细胞，谁是抗原。PD-1/L1就发挥了重要作用。当细胞毒T细胞要攻击正常细胞的时候，其表面有PD-1，抗原呈递细胞有PD-L1，两者结合，之后就相当于告诉了细胞毒T细胞，我们是自己人，中止其攻击正常细胞。肿瘤细胞聪明的地方就是有些肿瘤细胞表面也存在PD-L1，与细胞毒T细胞结合后，伪装成机体正常细胞，避免了其攻击，形成免疫逃逸。由此我们就可以看出来，肿瘤细胞免疫逃逸可以从两方面来说，一是降低免疫系统的免疫能力，另一个就是伪装成正常细胞，避免被攻击。这就导致其不可控制的增殖生长。PD-1/PD-L1抗体，阻断了肿瘤与细胞毒T细胞的的信号传导，诱导肿瘤的细胞的死亡

肿瘤发生本质是基因病变

目录肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌指南解读和相关临床试验肾癌靶向、免疫治疗进展基因检测在肾癌精准治疗中的地位12342019UpdatedEAUguidelinerecommendationsforthetreatmentofmccRCC:CheckMate025821例晚期肾癌患者1:1分别接受Nivolumab和Everolimus，二线治疗Nivolumabvs.

EverolimusObjectiveresponserate:

25%vs.5%OS:25.0movs19.6moThehazardratiofordeath:0.73Grade3or4treatment-relatedadverseevents:19%vs.

37%MotzerRJetal.NEnglJMed.2015.CheckMate214847例中高危（IMDC）晚期肾癌患者1:1分别接受Nivolumab+Ipilimumab和Sunitinib，一线治疗MotzerRJetal.NEnglJMed.2018.Nivolumab+Ipilimumabvs.

SunitinibObjectiveresponserate:

42%vs.27%mPFS:11.6movs8.4mo

OS:NRvs26.0moGrade3or4treatment-relatedadverseevents:46%vs.

63%Perbrolizumab+Axitinibvs.SunitinibObjectiveresponserate:59.3movs.35.7momPFS:15.1movs.11.1mo12moOSrate:89.9%vs.78.3%Grade3or4treatment-relatedadverseevents:75.8%%vs.70.6%861例晚期肾癌患者1:1分别接受Pembrolizumab+Axitinib和Sunitinib，一线治疗RiniBIetal.NEnglJMed.2019.KEYNOTE-426886例晚期肾癌患者PD-L1–positive:560例

1:1分别接受Avelumab+Axitinib和Sunitinib，一线治疗JAVELINRenal101Avelumab+Axitinibvs.

SunitinibPD-L1positiveobjectiveresponserate:

55.2%vs.25.5%PD-L1positivemPFS:13.8movs.7.2momPFS:13.8movs8.4mo

Grade3or4treatment-relatedadverseevents:71.2%vs.

71.5%MotzerRJetal.NEnglJMed.2019.Atezolizumab+BevacizumabvsSunitinib总体人群IMDC预后风险组的IRC评估PFSLancet.2019

IMmotion151研究Atezolizumab+BevacizumabvsSunitinib总体人群IMDC预后风险组的IRC评估PFSLancet.2019

IMmotion151研究Atezolizumab+Bevacizumab

总体人群IMDC预后风险组的IRC评估PFSASCO-GU.2019非透明细胞癌或透明细胞癌合并肉瘤样分化

目录肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌指南解读和相关临床试验肾癌靶向、免疫治疗进展基因检测在肾癌精准治疗中的地位1234肾透明细胞癌靶向治疗与基因相关性

m-TOR通路在CRC中作用机制贝伐单抗培唑帕尼舒尼替尼索拉非尼阿昔替尼依维莫司增殖扩散,代谢,血管生成血管新生血管生成因子抗血管生成治疗失败后的肿瘤生物学行为抗血管生成治疗导致肾癌肿瘤局部缺氧药物的敏感性降低肿瘤局部的血管生成再一次增加，肿瘤发生进展继续抑制血管生成，治疗有效肿瘤在抗血管生成治疗过程中的生物学行为：治疗导致肾癌肿瘤局部缺氧，耐药产生，血管生成再次增加血管生成在肿瘤的发生与发展中持续存在1.Vasudev,N.S.etal.Angiogenesis,2014.17(3):p.471-94.

2.Schor-BardachR,AlsopDC,PedrosaI,etal.Radiology.2009;251(3):731-742.3.BhattRS,etal.MolCancerTher.2010;9(10):2793-2802.4.RiniBIetal.Lancet2011;378:1931-1939.5.PortaCetal.BJUInt.2011;108(8,pt2):E250-E257.

6.BuchlerTetal.AnnOncol.2012;23(2):395-401.

7.RiniBIetal.JClinOncol2009;27:4462-4468抗血管生成治疗后疾病控制1肿瘤进展持续控制1RRSD出现肿瘤进展1肿瘤获得某种程度的抑制之后发生进展1肾癌的发生与VHL基因的功能缺失有关，该基因的功能缺失导致VEGF通路调节异常，使晚期肾癌成为一种富血管肿瘤TKI治疗后进展的晚期肾癌仍有血管持续生成2,3，肿瘤对VEGF信号通路抑制仍具有敏感性，VEGFRs是重要的治疗靶点4-6序贯治疗使用VEGFR抑制剂可持续获益，更支持了TKIs没有交叉耐药的假设4,5,7RR，相对缓解；SD，疾病稳定总单核细胞1*促血管生成单核细胞细胞占比1†对比基线，在治疗的前10周和交叉治疗10周后，循环的未成熟的骨髓细胞(包括单核细胞、促血管生成单核细胞(VEGFR-1+CD14+细胞)显著减少PISCES临床研究在抗血管生成治疗第一个周期(10周，T2)和治疗结束(22周，T3)的前(T1)、后测定骨髓细胞总数1

肾癌初始治疗CAB模式肾癌的发生和发展高度依赖血管生成，且TKI治疗进展后仍有血管持续生成，在肾癌全程治疗中需要持续抗血管生成治疗TKI-TKI-mTOR?TKI-mTOR-TKI?持续抗血管生成CAB模式PFS超过3年

IacovelliR,etal.EurJCancer.2013;49(9):2134-42.TKI-mTORi-TKI29.3月TKI-TKI-mTORi36.5月意大利23所中心回顾性研究比较了靶向药物序贯治疗mRCC的临床结果。共纳入2065例mRCC患者，其中281例(13.6%)接受过3线靶向治疗，这281例纳入分析，比较2种治疗顺序：VEGFi–VEGFi–mTORivs.VEGFi–mTORi–VEGFi的疗效。结果显示：VEGFi–VEGFi–mTORi模式具有更显著的生存获益时间(月)无进展生存(概率)持续抗血管生成CAB模式获得目前报道的最长OS

IacovelliR,etal.EurJCancer.2013;49(9):2134-42.TKI-mTORi-TKI(N=152)中位37.8个月TKI-TKI-mTORi(N=95)中位50.7个月P=0.04总生存(概率)时间(月)意大利23所中心回顾性研究比较了靶向药物序贯治疗mRCC的临床结果。共纳入2065例mRCC患者，其中281例(13.6%)接受过3线靶向治疗，这281例纳入分析，比较2种治疗顺序：VEGFi–VEGFi–mTORivs.VEGFi–mTORi–VEGFi的疗效。结果显示：VEGFi–VEGFi–mTORi模式具有更显著的生存获益TKI-TKI-mTORi模式较TKI-mTORi-TKI模式显著延长总生存SWITCH研究：TKI-TKI序贯治疗不存在毒性累积StephanMichelM,etal.EurUrol.2015,68:837-847序贯TKI治疗，主要3/4级不良事件发生率无增加发生率(%)发生率(%)SWITCH试验是一项前瞻性、公开标签、随机3期试验，共纳入365例未经治疗的转移性肾细胞癌患者。研究对象按1：1的比例随机分组，分别接受索拉非尼或舒尼替尼治疗，当疾病进展时或毒性不可耐受时，受试者分别交叉使用舒尼替尼或索拉非尼二线治疗。主要终点为总PFS（从试验随机化到二线治疗时确诊为疾病进展或死亡）。结果显示，两个治疗组的总PFS未见明显差异。索拉非尼-舒尼替尼治疗组和舒尼替尼-索拉非尼治疗组的中位总PFS分别为12.5个月和14.9个月。两组患者的总生存也未见显著差异。索拉非尼-舒尼替尼治疗组和舒尼替尼-索拉非尼治疗组的中位总生存期分别为31.5个月和30.2个月PFS的风险预测因子：IMDC高危患者从舒尼替尼单药显著获益Wen-HaoXu,etal.2019ASCO-GU.AbstactNo.570OS的风险预测因子：IMDC高危、无淋巴结转移、侵袭微血管和下腔静脉转移的患者从舒尼替尼单药显著获益Wen-HaoXu,etal.2019ASCO-GU.AbstactNo.570靶向药物治疗中预测因素药代动力学:靶向治疗药物首月相对剂量密度(1M-RDI)>50%是晚期肾癌预后独立预测因素肿瘤生长速度:生长速度快其PFS和OS较差肿瘤直径或生物学改变:瘤体中央坏死多是靶向药物显效的表现药物不良反应:药物不良反应严重程度与患者对靶向药物治疗反应相关,可用于预测PFS和OS手足综合征PFS14.3月OS38.2月无手足综合征PFS8.3月OS18.9月靶向药物治疗的不良反应管理和用药剂量选择能够决定药物治疗是否达到最佳疗效用药剂量治疗持续时间最佳

疗效不良反应管理靶向药物耐药机制已获批的免疫药物1992HDIL-22015.11Nivolumab(CheckMate025)2018.04Nivolumab+Ipilimumab(CheckMate214)2019.04Pembrolizumab+Axitinib(Keynote426)2019.05Avelumab+Axitinib(JAVELIN

Renal101)

靶向联合免疫治疗理论基础肿瘤血管非正常化可导致免疫抑制和远处转移

靶向联合免疫治疗理论基础肿瘤血管正常化可提高免疫治疗疗效靶向治疗联合免疫治疗为晚期肾癌患者获得更长生存带来希望，

未来患者总生存有望超过5年贝伐珠单抗乐伐替尼血管内皮细胞AXLc-METVEGFRPDGFRFGFRFGFAXLc-MET肾癌细胞卡博替尼阿昔替尼培唑帕尼索拉非尼舒尼替尼卡博替尼VEGF靶基因激活

(e.g.VEGF)HIFVHL突变PDGFVEGFR-TKIChouieriTKandMotzerRJ.NEJM2017;376:354–66.肾癌细胞细胞质蛋白质合成核苷酸合成脂类合成合成作用细胞信号因子肿瘤抗原T细胞受体MHCT细胞PD-1PD-L1andPD-L2抗原提呈细胞纳武单抗PI3KAKTmTORPD-1抗体和mTOR抑制剂依维莫司替西罗莫司*乐伐替尼、卡博替尼、替西罗莫司、贝伐珠单抗、纳武单抗未被CFDA批准用于治疗晚期肾癌PP-SUT-CHN-0099ExpirationDate:2018-12-20

免疫治疗困境1、免疫单用治疗ORR仅为10%-30%，绝大部分患者对单用免疫

检查点抑制剂效果并不理想

2、有9%－29%患者在治疗过程中出现肿瘤“超进展”3、免疫联合靶向治疗毒性反应增加4、临床缺乏评估疗效的Biomark，无法准确预测肿瘤免疫疗效、

预后和不良反应

CARMENA研究结果回顾：中高危患者中，单用舒尼替尼OS达18.4个月，非劣于减瘤性肾切除联合舒尼替尼总生存（%）总OS，月肾切除术+舒尼替尼(N=186)单用舒尼替尼(N=213)HR(95%CI)总人群13.9(11.8-18.3)18.4(14.7-23.0)0.89(0.71-1.10)MSKCC中危19.0(12.0-28.0)23.4(17.0-32.0)0.92(0.6-1.24)MSKCC高危10.2(9.0-14.0)13.3(9.0-17.0)0.86(0.62-1.17)ArnaudMejean,etal.2018ASCOAnnualMeeting.LBA3.舒尼替尼+减瘤性肾切除术组未显示出PFS和OS获益Wen-HaoXu,etal.2019ASCO-GU.AbstactNo.570舒尼替尼单药组PFS11.6个月舒尼替尼+CN组PFS7.2个月舒尼替尼单药组OS16.7个月舒尼替尼+CN组OS15.2个月患者对于减瘤性肾切除术的看法DenaBattle,etal.2019ASCO-GU.AbstactNo.65890%的参与者接受过肾脏切除术75%的参与者仍愿意接受减瘤性肾切除术85%接受药物治疗的患者仍希望接受减瘤性肾切除术79%既往接受过肾脏切除术现在接受药物治疗的患者愿意接受减瘤性肾切除术20%的初诊晚期接受药物治疗的患者希望进行肾原发灶减瘤性切除术CARMENA研究发布后，调查了185例肾癌患者对减瘤性肾切除术的看法

目录肾癌治疗概况和肿瘤免疫治疗基础肾癌指南解读和相关临床试验肾癌靶向、免疫治疗进展基因检测在肾癌精准治疗中的地位1234VHL基因功能缺失野生型TTP:

13.3月vs

7.4月P=0.06VHL基因状态与抗血管靶向药物疗效临床试验回顾性分析显示，转移性肾细胞癌患者服用贝伐单抗或舒尼替尼后，VHL基因功能丧失的病人客观有效率为48%。TTP:TimetotumerProgression从开始治疗到肿瘤进展的时间MiaoDetal,Science.2018.Thediscoverycohort:35例接受纳武单抗治疗mccRCCClinicalbenifitvsNoclinicalbenefit:

82%(9/11)vs23%(3/13)OS:21movsNRPBRM111例免疫治疗临床获益，其中9例发生PBRM1双等位功能性缺失；13例，只有3发生PBRM1双等位功能性缺失；PBRM1双等位功能性缺失在PBRM1基因与免疫检查点抑制剂疗效显著相关Science.2018Feb16;359(6377):801-806不管是免疫单药还是免疫双药，PBRM1基因突变的患者从免疫治疗获益最明显PD-L1阳性的患者使用舒尼替尼与较差的PFS和OS相关PD-L1阴性的患者中，mPFS为16.89个月PD-L1表达的患者中，mPFS为12.61个月PD-L1阴性的患者中，mOS为42.28个月PD-L1表达的患者中，mOS为24.60个月ClaraIglesias,etal.2019ASCO-GU.AbstactNo.606ClaraIglesias,etal.2019ASCO-GU.AbstactNo.606ClinCancerRes.2016May15;22(10):2445-2452队列研究显示mTOR通路变异的肾癌患者更容易从mTOR抑制剂治疗中获益，数据显示mTOR通路基因变异的患者，mTOR抑制剂治疗的响应率达到70%mTOR通路变异提示mTOR抑制剂疗效KnoxJJ,etal.AnnOncol.2017Jun1;28(6):1339-1345.PFSKDM5CWTKDM5CMTSUN一线8.3m20.6mKDM5C突变与舒尼替尼一线治疗疗效相关KDM5C突变提示抗血管治疗疗效好肾癌预后相关的biomarkerNatGenet.2013Aug;45(8):860-7RickettsCJ,etal.CellReports23,313–326,2018TargetOncol.2016Apr;11(2):143-8TP53、BAP1、PTEN、PBRM1、CDKN2A、SETD2变异提示肾癌预后差，PD-L1表达阳性也与预后差相关肾癌精准治疗选择液态活检技术

循环游离核酸

循环肿瘤DNA(ctDNA)