自发性脑出血患者的血压管理

关于自发性脑出血患者的血压管理2010AHA/ASA自发性脑出血指南对ICH患者降压推荐意见1SBP>200mmHg或MAP>150mmHg,建议持续静脉应用降压药物快速降压，需频繁血压监测，5min/次中华神经科杂志，2010，43（2）146-152(IIb类,证据水平C)MorgensternLB,etal.Stroke.2010;41(9):2108-2129.23SBP>180mmHg或MAP>130mmHg，且可能存在颅内压升高，可考虑监测颅内压，并间断或持续静脉应用降压药物以降压，保持脑灌注压≥60mmHgSBP>180mmHg或MAP>130mmHg,且没有颅内压升高的证据，可考虑间断或持续应用降压药物温和降压（如可降压至160/90mmHg或MAP至110mmHg），监测血压，15min/次第2页,共33页，星期六，2024年，5月大多数脑出血患者血压水平极高患者比例(%)收缩压QureshiAI,etal.AmJEmergMed.2007;25(1):32–38.美国563704例卒中患者第3页,共33页，星期六，2024年，5月脑出血患者随血压升高，血肿扩大发生率增高脑出血患者急性期血压升高可以引起持续的活动性出血，导致血肿扩大OhwakiK,etal.Stroke.2004;35(6):1364-1367.血肿扩大率(%)9%30%P=0.025第4页,共33页，星期六，2024年，5月脑出血患者血压升高与不良预后显著相关研究纳入266例脑出血患者，22.9%的出现早期神经功能恶化，且收缩压每升高10mmHg，早期神经功能恶化的危险性增加17%4.LeiraR,etal.Neurology.2004;63(3):461–467.因素OR95%CIP年龄1.030.99-1.070.10性别，男性1.960.88-4.350.09发病时间0.960.90-1.030.29CSS评分1.130.96-1.320.12早期脑出血增长4.341.29-14.50.02脑室出血48小时2.651.40-5.04<0.01收缩压48h每升高10mmHg1.171.02-1.320.03第5页,共33页，星期六，2024年，5月急性脑出血的血压管理研究第6页,共33页，星期六，2024年，5月ICHADAPT研究：脑出血急性降低动脉压试验ButcherKS,etal.Stroke.2013;44(3):620-626.75例自发性脑出血患者的基线SBP＞150mmHg，发病后24h内随机分配为降压目标SBP＜150mmHg组与SBP＜180mmHg组，随机化后2hCT灌注成像，主要终点为血肿周围脑组织1厘米内的相对脑血流(rCBF)＜150mmHg组基线SBP：182±20mmHg＜180mmHg组基线SBP：184±25mmHgP=0.60＜150mmHg组治疗2h后SBP：140±19mmHg＜180mmHg组治疗2h后SBP：162±12mmHgP＜0.001P=0.19rCBF(mL/100g每分钟)1201301401501601701801902000153045607590105120时间(分)收缩压(mmHg)＜150mmHg＜180mmHg*****：各时间点两组间比较具有显著差异结果：强化降压并不影响血肿周围相对脑血流量第7页,共33页，星期六，2024年，5月ICHADAPT研究显示，ICH后强化快速降压与血肿外周rCBF变化无相关性结论：ICH后快速BP降低不减少血肿周围脑组织的CBF，这些生理数据支持ICH后急性和积极降压的安全性线性回归分析显示，无论SBP＜150mmHg或＜180mmHg，均与血肿外周相对脑血流量变化无相关性1.21.00.80.60.40.20.0-150-100-50050收缩压变化(mmHg)＜150mmHg＜180mmHg＜150mmHg＜180mmHgSBP＜150mmHg与rCBF相关性：R=0.00005；95%CI，-0.001to0.001SBP＜180mmHg与rCBF相关性：R=0.000；95%CI，-0.001to0.001ButcherKS,etal.Stroke.2013;44(3):620-626.第8页,共33页，星期六，2024年，5月INTERACT1&2研究解读第9页,共33页，星期六，2024年，5月INTERACT1研究：急性脑出血的强化降压治疗多中心、开放、随机对照试验纳入来自中国、韩国和澳大利亚的44家医院的18岁以上的404例经CT诊断的急性脑出血患者，受试者收缩压(SBP)均明显升高(血压测量≥2次且SBP在150-220mmHg之间，每次记录间隔≥2分钟)，均在急性脑出血发作6h内接受降压治疗，并于治疗开始、24h和72h接受CT检查，安全性和临床结局的随访为90天主要终点：24h血肿体积比例变化次要终点：血肿体积测量，安全性和临床评价持续到90天AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.评估急性脑出血的早期降压治疗的疗效和安全性404例入选201例随机分配基于指南降压治疗(62例未接受过降压治疗)目标收缩压180mmHg203例随机分配早期强化降压治疗(4例未接受过降压治疗)目标收缩压140mmHg201例疗效和安全分析203例疗效和安全分析1例无ICH172例进行CT诊断174例进行CT诊断第10页,共33页，星期六，2024年，5月早期强化治疗组急性脑出血发作患者SBP显著降低基于指南标准血压组者使用乌拉地尔进行静脉注射人数达18%早期强化降压组患者使用乌拉地尔进行静脉注射人数高达47%AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.收缩压mmHg基于指南标准血压组(n=201)早期强化降压组(n=203)组间差异：13.3mmHg,95%CI8.9-17.6mmHg;P＜0.0001从随机化后到第1小时1-24小时组间差异：10.8mmHg,95%CI7.7-13.9mmHg;P＜0.0001基于指南标准血压组(n=201)早期强化降压组(n=203)收缩压mmHg本资料仅限武田内部学习交流之用，不得在武田外部使用或用于任何医学推广或广告之目的。第11页,共33页，星期六，2024年，5月急性脑出血早期强化降压治疗可以降低血肿增长基于指南标准血压组*(n=201)早期强化降压组#(n=203)平均血肿增长比例(%)*平均基线体积：12.7mL，SD11.6#平均基线体积：14.2mL，SD14.5组间差异：22.6%,95%CI0.6-44.5%;P=0.04AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.第12页,共33页，星期六，2024年，5月收缩压降低至最低水平(中位数135mmHg)时，

血肿体积增大风险降至最低基线血压和血肿体积绝对增长值(P=0.26)及血肿增长比例(P=0.12)之间无明显关联；治疗24h收缩压和血肿体积绝对增长值(P=0.03)及血肿增长比例(P=0.03)之间有显著关联。INTERACT研究结果首次显示，当急性脑出血患者收缩压降至130-140mmHg，并将该血压水平维持≥24h时，血肿体积增大风险最低AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.ArimaH,etal.Hypertension.2010;56(5):852-858.-208642150160170180190200210120130140150160170180-2086420105040302012013014015016017018001050403020150160170180190200210血肿体积绝对增长(mL)血肿体积绝对增长(mL)治疗24h达到的收缩压(mmHg)基线收缩压(mmHg)<171(n=117)171-190(n=113)>190(n=116)<144(n=116)144-158(n=114)>158(n=116)治疗24h达到的收缩压(mmHg)基线收缩压(mmHg)<171(n=117)171-190(n=113)>190(n=116)<144(n=116)144-158(n=114)>158(n=116)血肿增长比例(%)血肿增长比例(%)第13页,共33页，星期六，2024年，5月

关键临床试验结果介绍欧洲脑卒中大会要点伦敦2013.

5.

29-31CraigAnderson资金来源为澳大利亚国家卫生和医学研究理事会(NHMRC)国际合作项目INTERACT2的

研究人员分布21个国家的144家医院急性脑出血强化降压治疗临床研究（二期)第14页,共33页，星期六，2024年，5月15主要目的按治疗策略明确:早期强化降压组

(目标收缩压<140mmHg)依照指南推荐的‘标准’降压对照组(目标收缩压<180mmHg)

比较是否能改善急性自发性颅内出血(ICH)的患者无重大残疾生存情况标准治疗方案：由医生选择当地获得的降压药物进行静脉给药(IV)第15页,共33页，星期六，2024年，5月INTERACT2研究单位分布Australia14centresChina49centresIndia/Pakistan13centresUSA(Rochester)1centreChile6centresArgentina6centresBrazil9centresEuropeAustria,Finland,France,Germany,Portugal,Spain,Switzerland,TheNetherlands,Italy,Poland64centresUK27centresINTERACT2的

研究单位分布21个国家的144家医院本资料仅限武田内部学习交流之用，不得在武田外部使用或用于任何医学推广或广告之目的。第16页,共33页，星期六，2024年，5月17方案概要来自INTERACT1(LancetNeurol2008)和(IntJStroke2010)由CT/MRI证实为急性自发性ICH发病6小时内收缩压：150-220mmHg无治疗禁忌症住院的患者体征、

NIHSS、GCS

和BP7超过7天以上强化降压组SBP<140mmHg标准降压对照组指南SBP<180mmHg随机化改良Rankin量表（mRS)独立评定第90天的结果2800例样本量得到90%统计效能，结果中绝对下降7%（相对14%）(常规降压组与积极降压组比较：50%vs.43%)第17页,共33页，星期六，2024年，5月18

患者流程

–招募2839例患者(2008.10-2012.8)1382例患者(98.5%)的初步结果1412例患者(98.3%)的初步结果

2839例随机化共评估筛查28,829例

3例无知情同意1例无基线资料2例失访3例

撤回知情同意12例存活但无mRS数据排除原因(n=3572)39%时间窗之外16%判断不可能获益11%BP在标准以外8%计划较早手术5%拒绝21%其他原因6411例完成筛选日志强化降压组1403例

标准降压对照组1436例5例

无知情同意1例无基线资料5例失访4例撤回知情同意9例无mRS数据存活第18页,共33页，星期六，2024年，5月19

基线–人口统计学和临床特征*变量强化降压组(N=1399)标准降压对照组(N=1430)发病至随机化时间，均数(标准差)3.8(1.2)3.8(1.2)年龄，岁，均数(标准差)63(13)64(13)男性64%62%中国人68%68%血压(mmHg)179/101179/101高血压病史72%73%NIHSS评分，中位数(四分位距)10(6-15)11(6-16)GCS评分，中位数(四分位距)14(12-15)14(12-15)ICH体积，中位数(四分位距)mL11(6-19)11(6-20)脑出血深部位置83%83%脑室扩大29%28%*均无统计学显著差异第19页,共33页，星期六，2024年，5月变量强化降压组(N=1399)标准降压对照组(N=1430)P值自ICH到开始治疗的时间(h)<0.001中位数(IQR)4.0(2.9-5.1)4.5(3.0-7.0)自随机入组到开始治疗的时间(h)<0.001中位数(IQR)0.1(0.0-0.39)0.3(0.0-2.8)血压-第一个24小时降压治疗患者数(%)任何静脉治疗1260(90.1)613(42.9)<0.001使用单一静脉药物849(60.7)421(29.4)<0.001静脉药物使用类别α-肾上腺素受体拮抗剂，如乌拉地尔454(32.5)191(13.4)钙通道阻滞剂,如尼卡地平、硝苯地平等227(16.2)122(8.5)α和β受体阻滞剂，如拉贝洛尔202(14.4)83(5.8)硝酸甘油209(14.9)59(4.1)利尿剂,如速尿174(12.4)94(6.6)硝普钠169(12.1)28(2.0)肼屈嗪82(5.9)50(3.5)其他85(6.1)44(3.1)颅内出血患者的治疗AndersonCSetal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1214609IQR:四分位距第20页,共33页，星期六，2024年，5月21%80%变量强化降压组(N=1399)标准降压对照组(N=1430)任何静脉治疗90%43%*静脉推注+静脉滴注联合治疗30%18%*多种药物26%8%**P<0.001第21页,共33页，星期六，2024年，5月颅内出血患者的治疗变量积极降压组(N=1399)常规降压组(N=1430)P值发病开始到7天内的治疗和手术患者数(%)插管96/1379(7.0)93/1400(6.6)0.74进入重症监护病房532/1379(38.6)529/1400(37.8)0.67下肢深静脉血栓形成的预防性治疗306/1379(22.2)304/1400(21.7)0.76压缩袜147/1379(10.7)146/1400(10.4)0.84皮下注射肝素248/1379(18.0)245/1400(17.5)0.74静脉注射甘露醇855/1379(62.0)864/1400(61.7)0.88止血治疗*57/1379(4.1)40/1400(2.9)0.07任何外科干预血肿清除或减压术43/1379(3.1)38/1400(2.7)0.53脑室引流插入41/1379(3.0)44/1400(3.1)0.80决定撤出积极治疗和护理75/1379(5.4)46/1400(3.3)0.005AndersonCSetal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1214609*止血疗法包括使用新鲜冰冻血浆、维生素K和重组因子VIIa（续表）第22页,共33页，星期六，2024年，5月23收缩压时间趋势

1小时-Δ14mmHg(P<0.0001)6小时-Δ14mmHg(P<0.0001)收缩压控制

中位数(四分位数)至治疗时间：强化降压组4h(3-5)vs.标准降压对照组5h(3-7)强化降压组达标(<140mmHg)在1小时：462(33%)在6小时：731(53%)平均收缩压(mmHg)0110120130140150160170180190200R153045606121824234567标准降压对照组强化降压组////分钟小时天164153150139ampmampmampmampmampmampm15分钟以后P<0.0001Targetlevel第23页,共33页，星期六，2024年，5月24

主要临床终点

90天时的死亡或严重残疾(mRS3-6)%(N=1399)(N=1430)52.0%55.6%比值比=0.87(95%CI：0.75-1.01)

P=0.06在幸存者中比值比=0.85(95%CI0.73-0.99)P=0.05第24页,共33页，星期六，2024年，5月25关键次要临床终点

mRS评分(0-6)的序列回归分析偏移比值比=0.87(95%CI：0.77-1.00);P=0.0418.0%18.8%16.6%19.0%

\12.0%8.0%0123456强化降压组严重残疾死亡残疾但尚可能独立生活18.7%15.9%18.1%6.0%21.1%8.1%12.0%7.6%标准降压对照组第25页,共33页，星期六，2024年，5月26健康相关的生活质量

EuroQolEQ-5D涉及的‘任何问题’vs.‘无问题’有问题%P=0.13P=0.01健康效用–强化降压组与标准降压对照组比较：0.6vs.0.55;P=0.002第26页,共33页，星期六，2024年，5月健康相关的生活质量

健康效用(EQ-5D)使用英国人口作为参考27-0.59完全健康死亡可以想象的很差的健康Cohen标准(1988)0.2-0.5=‘小到中等差异’WaltersandBrazier(2005)-0.01-0.14=‘最小重要性差异’0本资料仅限武田内部学习交流之用，不得在武田外部使用或用于任何医学推广或广告之目的。第27页,共33页，星期六，2024年，5月28年龄<65岁

≥65岁区域

中国

其他至随机入组时间<4小时

≥4小时基线收缩压<180mmHg

≥180mmHg高血压病史

是

否基线NIHSS评分<15

≥15基线血肿体积

<15ml

≥15ml基线血肿位置

深部

其他总体强化降压组340(43.3)379(63.6)431(45.8)288(65.5)435(54.3)284(48.9)372(50.0)347(54.4)524(52.5)194(50.7)393(39.8)324(82.9)285(39.3)383(69.1)568(53.1)100(47.6)719(52.0)标准降压对照组352(46.7)433(65.7)480(49.6)305(68.7)465(56.7)320(54.1)400(53.8)385(57.6)555(54.3)228(58.9)440(44.3)341(83.4)309(42.0)416(73.4)614(56.9)111(49.8)785(55.6)OR(95%CI)0.87(0.71to1.06)0.91(0.72to1.15)0.86(0.72to1.03)0.86(0.65to1.14)0.91(0.75to1.10)0.81(0.65to1.02)0.86(0.70to1.05)0.88(0.70to1.09)0.93(0.78to1.11)0.72(0.54to0.95)0.83(0.70to0.99)0.96(0.67to1.40)0.90(0.73to1.10)0.81(0.63to1.05)0.86(0.73to1.02)0.92(0.63to1.34)0.87(0.75to1.01)P值0.76

0.97

0.48

0.90

0.12

0.48

0.57

0.76

0.51.02.0比值比(95%CI)强化降压更优标准降压更优事件数(%)预先设定的亚组和主要终点第28页,共33页，星期六，2024年，5月

安全性-具体的死亡原因,n(%)死亡原因强化降压组(N=1394)标准降压对照组(N=1421)P值原发ICH事件直接作用103(7.4)111(7.8)0.67心血管疾病14(1.0)15(1.1)0.90ICH0(0.0)2(0.1)缺血/未分类型中风1(0.1)1(0.1)急性心肌梗塞(MI)/冠状动脉事件/其他3(0.2)1(0.1)

其他血管疾病2(0.1)2(0.1)

其他心脏病8(0.6)9(0.6)非心血管疾病50(3.6)45(3.2)0.54

肾衰竭2(0.1)2(0.1)

呼吸道感染17(1.