痛风的治疗新进展

痛风的治疗新进展——达标治疗和综合管理2024/8/61有关痛风的那些事……痛风的流行病学概况高尿酸血症与痛风痛风诊断分类标准的临床应用痛风的治疗原则和达标治疗合理选择降尿酸药物和患者个体化治疗从难治性痛风的综合管理做起关注患者的依从性胜过药物的选择2024/8/62痛风的流行病学概况美国目前有830万痛风病人，发病率约3%我国痛风的发病率尚属空白台湾（1991～1992），30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为男性25.8％，女性15.0％，发展为痛风：男性11.5％、女性3％大陆？无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，心脑血管病防治2010年第10卷4期美国ACR痛风治疗指南2012ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-14612024/8/63171~486umol/L177~512umol/L邱玲，北京协和医院检验科，2009黑龙江UA5.29内蒙古UA5.17222-387227-401HUA>6mg/dl=366.88μmol/L(女)>7mg/dl=416.36μmol/L(男)3.88.312.1湖南6.010.816.8黑龙江5.18.513.6内蒙女%男%总%湖南UA4.93198-387高尿酸血症“骤增”——“迅雷不及掩耳之势”2011年第六次人口普查中国共有13.4亿人，按12.1%的发病率计，高尿酸血症患者约有1.6亿人，其中按10%发作痛风计，估算痛风患者约1600万，患病率为1.19%。2024/8/65高尿酸血症的定义pH7.4，尿酸最高溶解度0.38mmol/L(6.4mg/dl)高尿酸血症男>386.8

mol/L(7mg/dl),女>309.4

mol/L(6mg/dl)MikkelsenWM,etal.AmJMed.1965,39:242-51（404

mol/L）2024/8/67

痛风和高尿酸血症的四大危害沉积于关节痛风性关节炎刺激血管壁动脉粥样硬化沉积于肾脏痛风性肾病尿酸结石损伤胰腺B细胞关节变形尿毒症冠心病/高血压/脑卒中糖尿病/代谢综合征2024/8/610病程演变过程及出现的合并症关节功能障碍肾功能不全，肾衰慢性关节炎期间歇期急性关节炎期无症状期高血压糖尿病心血管事件我们会在病程的任何一个时间点遇到这个患者…..2024/8/611中国GOUT指南关于痛风诊断——实践性指导急性痛风性关节炎的诊断：目前多采用1977年美国风湿病学会(ACR)的分类标准进行诊断。同时,应与蜂窝织炎、丹毒、感染化脓性关节炎、创伤性关节炎、反应性关节炎、假性痛风等相鉴别。间歇期痛风的诊断：有赖于既往急性痛风性关节炎反复发作的病史及高尿酸血症。慢性期痛风的诊断：皮下痛风石多于首次发作10年以上出现，是慢性期标志。反复急性发作多年，受累关节肿痛等症状持续不能缓解，结合骨关节的X线检查及在痛风石抽吸物中发现MSU晶体，可以确诊。

2011年中国原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志2011,6,16（6）：410-413临床诊断在没有触及之前即存在2024/8/612痛风诊断的金标准2011年中国原发性痛风诊断和治疗指南中华风湿病学杂志2011,6,16（6）：410-413偏振光显微镜下关节滑液或痛风石抽吸物中发现特异性尿酸盐结晶体，是确诊痛风的金标准。2024/8/613诊断方法(1977-)或具备以下12项中的6项

急性关节炎发作大于1次炎症反应在1天内达到高峰单关节炎发作可见关节发红第一跖趾关节疼痛或肿胀单侧第一跖趾关节受累单侧跗骨关节受累可疑痛风石……高尿酸血症……不对称关节内肿胀（X线证实）……………无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实）………关节炎发作时关节液微生物培养阴性………急性单关节炎慢性关节炎急性单关节炎慢性关节炎鉴别诊断生化异常WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900;JclinRheumatol,2009,15:22-242024/8/614痛风的长程管理——人人有责患者教育治疗依从性急性痛风的诊断治疗预防寻找和管理合并症及引起高尿酸血症的原因降尿酸治疗，目标：血尿酸<6mg/dl2024/8/618痛风的诊断和治疗指南草案（中国）综合治疗治疗性的改善生活方式控制体重低动物嘌呤饮食限制饮酒避免利尿剂治疗合并症中华风湿病杂志2004;8(3):178-181急性关节炎口服秋水仙碱NSAIDs糖皮质激素ACTH降尿酸治疗黄嘌呤酶抑制剂别嘌醇促尿酸排泄药丙磺舒苯溴马隆目标值5.5mg/dl2024/8/619痛风的诊断和治疗专家共识（中国）12024/8/6降尿酸治疗指征疗程无症状高尿酸血症39（32.5%）首次痛风发作后52（43.3%）2-4次发作后13（10.8%）更多次发作后8（6.7%）直到出现痛风石0方卫纲等。中华医学杂志2006;86(27):1901-5持续五年92（76.7%）终生11（9.2%）（出于卫生经济学考虑）RealPractice实践

GAPGuideline指南

中华风湿病杂志2004;8(3):178-181中华医学杂志2006;86(27):1901-5中国高尿酸血症和痛风患者的治疗现状2024/8/614痛风管理现状治疗依从性差常用药物处方错误（别嘌醇、秋水仙碱）未能按照降尿酸的指征使用降尿酸药物即使降尿酸治疗却未能达到目标降尿酸治疗过程中未能有效预防痛风急性发作未能意识痛风的破坏性未能意识到痛风患者，特别是活动性痛风性关节炎或慢性痛风石性关节炎患者的生活质量低于同龄人2024/8/621HUA及痛风诊治的进展（2006-2012）

2012年ACR及EULAR痛风诊治指南非药物治疗：强调长期管理，宣教的落实程度控制与HUA有关的代谢性危险因素为治疗的重要组成部分降尿酸治疗的时机：放宽、宜早目标和疗程：达标，安全合理使用（药物选择，甚至可联合应用），长期甚至终身（达标后的维持）预防性的抗炎治疗新药2024/8/622治疗目的——痛风的治疗策略

治疗目的3、防治并发症2、防止关节炎复发1、尽快终止急性发作迅速有效地控制痛风急性发作预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心血管疾病及脑血管疾病的发病纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风2024/8/623原发性痛风急性发作的治疗——尽早镇痛！NSAIDs肾损伤↑、心梗↑（COX-2抑制剂）合并有心脏或肾脏疾病的患者慎用秋水仙碱肌酐清除率<60ml/min相对禁忌胃肠道反应低剂量（1.8mg）与高剂量（4.8mg）无区别激素口服、静脉、肌注、关节内注射专门针对肾功能不全与CVD患者TerkeltaubR,FurstD,BennettKetal.Highversuslowdosingoforalcolchicineforearlyacutegoutflare.ArthritisRheum2010;62:10608.关注控制炎症治疗中的药物不良反应2024/8/624痛风的危险因素——健康指导医疗相关高血压病利尿剂代谢综合征/2型糖尿病慢性肾脏疾病器官移植/抗肿瘤治疗高尿酸血症——最重要的原因*年龄、性别超重富含嘌呤的肉类、海产品、雪碧家族史*生活方式减肥饮食因素酒精摄取

啤酒、白酒、葡萄酒

2024/8/626间歇期及慢性期的治疗——达标治疗降尿酸药物治疗（指征）急性发作>2次/年痛风石形成*（或肾结石）关节X线美国ACR痛风治疗指南2012指出：对于痛风合并肾功能不全患者的评估，内生肌酐清除率(Ccr)比血肌酐更为重要对于2-5级CKD或者终末期肾病患者，或者既往有痛风发作史，且目前有高尿酸血症的患者，必须降尿酸治疗2024/8/627关于痛风急性期降尿酸药物的应用——用药技巧降尿酸治疗同时应该预防急性痛风发作有助于提高患者依从性。传统观点认为：降尿酸治疗均应在急性发作缓解至少2周后，方可开始。原因是如果急性痛风发作期采用降尿酸治疗，可能会加重痛风的症状。若在发作前使用降尿酸药物的可以继续用药。但是，美国ACR痛风指南2012首次提出：在痛风急性发作期，如果已经使用抗炎药物，则可以开始降尿酸治疗。即：在有效抗炎药物保护下，降尿酸治疗并非禁忌。英国痛风治疗指南2007,中国原发性痛风诊断和治疗指南2011美国ACR痛风治疗指南2012ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-1461是否真的需要这么迫切地降低尿酸？降低尿酸值获益和诱发急性发作的风险？急性发作治疗过程中的可能合并症和治疗的复杂性？慢性痛风患者频繁急性发作时的降尿酸原则？！2024/8/628间歇期及慢性期的治疗——降低血尿酸水平降尿酸药物减少尿酸生成（别嘌醇、Febuxostat）促尿酸排泄（丙磺舒、苯黄唑酮）尿酸氧化酶（立酶）氯沙坦菲诺贝特监测血尿酸水平（2-4周）（临床实践中4-12周）目标：维持血尿酸水平<6mg/dl（357

mol/l）

,有建议：合并痛风石者<5mg/dl疗程：终生？可否停药？何时停药？（不作为独立降尿酸药物使用）.F.Matzkies德国纽伦堡－厄尔兰根综合门诊苯溴马隆（80mg，qd）、丙磺舒（250mg，bid）、别嘌醇（100mg，tid）2024/8/630血尿酸越低，痛风复发率越低入选267例有过＞1次发作史的痛风患者，分析其血尿酸水平和痛风复发率的相关性，结果发现，血尿酸＜300μmol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者复发率将近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多ArthritisRheum2004;51:321–5.2024/8/631降尿酸治疗过程中控制症状有些患者治疗达到血尿酸

6mg/dl,但持续有临床症状（急性痛风或痛风石）。这类患者的治疗关键：使得尿酸水平更低些，以缩小痛风石或减少关节液中的尿酸结晶。应该更加积极的治疗，以减少尿酸结晶。长期维持血尿酸水平正常才可能获得临床效果。长期维持血尿酸水平低于饱和度可以防止新的晶体形成。降尿酸药物治疗——达标治疗2024/8/632HUA的治疗路径高尿酸血症痛风治疗路径痛风症状/体征CV危险因素或CV及代谢性疾病SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)SUA<540μmol/L生活指导3-6个月生活指导+降尿酸治疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA<360μmol/L(痛风者<300μmol/L)无效有无有无降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗所有对象开始治疗初级治疗目标最终治疗目标单位：mg/dl有痛风，开始治疗肾功能不全患者降尿酸药物选择

EULAR2006对痛风治疗的12项建议苯溴马隆适用于轻中度肾功能不全的患者，但有引起肝毒性的轻度危险性。（注：文献报道发生率约为1/17000）BSR(英国风湿病协会)关于痛风治疗的指南2007苯溴马隆（50-200mg/d）适用于轻中度肾功能不全的患者别嘌醇的代谢产物在肾功能不全时更易导致过敏2024/8/634间歇期及慢性期的治疗——降低血尿酸水平2024/8/635Febuxostat新药适合肾功能不全患者，效果胜过别嘌醇国内已完成验证，进入临床应用日剂量？40mg、80mg？或从10mg始？尿酸酶：难治性慢性痛风

2004年初在日本申请上市

2008年10月欧洲EMEA

上市

2009年2月美国FDA批准上市2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。非布司他

非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗痛风性肾病的首选药物高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有长效HamburgerM,etal.PostgradMed.2011Nov;123(6Suppl1):3-36.2011年EULAR指南建议：美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-46.2012年ACR指南建议：推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法（ULT）药物PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸非布司他（优立通）

作用机制对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制→不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢→不良反应↓

非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤合成过程嘧啶合成过程次黄嘌呤黄嘌呤尿酸别嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；

小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化

非布司他（优立通）作用机制别嘌呤醇肝脏肝脏非布司他肾脏尿中排泄粪中排泄尿中排泄肾脏排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。非布司他非布司他随机,双盲，多中心研究题目类型方法结论出处II期临床研究随机,双盲，多中心研究153例尿酸值8.0mg/dL的痛风患者，随机分为非布司他组（40，80或120mg）及安慰剂组降血尿酸非布司他各剂量组VS安慰剂组，均有显著性差异(P＜0.001)。非布司他强效、快速降低血尿酸。Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923FOCUS研究–II期临床试验随机开放实验116例痛风患者，为期5年的开放性研究，考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平＜6.0mg/dl情况非布司他80mg或120mg/d时，93%患者维持UA<6.0mg/dl；5年后痛风不再发作；大部分患者痛风结节溶解。非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作。Schumacheretal.2009FACT研究–III期临床试验随机开放实验研究对象：760例，其中156例有痛风结节，血尿酸水平≥480umol/L。随机分为3组：

别嘌呤醇300mg组；非布司他80mg组

；非布司他120mg组，随访52周非布司他比别嘌呤醇组，痛风结节缩小更显著SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194APEX研究

–III期临床试验随机开放实验8周，多中心临床研究纳入尿酸值≥8.0mg/dL的1067例痛风患者，随机分为5组：

安慰剂组：121例；

别嘌呤醇组：100~300mg，268例，非布司他80mg组：，262例，非布司他120mg组：269例非布司他240mg组：134例非布司他显著降低血尿酸，优于别嘌呤醇CONFIRMS–III期临床试验随机,双盲，多中心研究CONFIRMS试验在FACT、APEX基础上，比较非布司他与别嘌呤醇的疗效及安全性，尤其对轻、中度肾损害病人(Clcr30-89ml/min)的临床疗效及安全性。降尿酸功效：非布司他80mg>非布司他40mg>别嘌呤醇(300/200mg)对于轻/中度肾功能不全的患者，与别嘌呤醇相比，非布司他强效安全。Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63●优立通荣获“国家仿制药重大专项”基金●优立通拥有“非布司他的晶型及制备方法”的发明专利40年来FDA首个批准用于治疗高尿酸血症痛风的新药作用机制新颖全新高效的选择