抗菌药物概论（药理学课件）

第33章

抗菌药物概述

化学治疗药物抗微生物药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗生素人工合成的抗菌药

抗微生物药？抗微生物药：抑制、杀灭病原微生物，用于防治感染性疾病的药物。包括：抗菌药、抗真菌药、抗病毒药。

1）天然抗生素：由微生物培养液中提取的，如青霉素G。

2）人工半合成抗生素：对天然抗生素进行结构改造后获得的，如阿莫西林。由某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）产生的，能抑制或杀灭其他微生物的物质。抗生素机体、药物和病原微生物的关系

2.抗菌谱：抗菌药物的抗菌作用范围，是临床选药的基础。

1）窄谱抗菌药：只对单一菌种或某些菌属有抗菌作用。如异烟肼、青霉素G。2）广谱抗菌药：对多种病原微生物均有抗菌作用。如四环素、氯霉素。AddYourText3.抑菌药具有抑制细菌生长、繁殖，但是无杀灭细菌作用的药物。四环素类、红霉素类、磺胺类。4.杀菌药不但能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。β－内酰胺类、氨基糖苷类。

抗菌活性是抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。

抗菌活性5CI是化疗药的治疗指数，一般用半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）的比值来表示。化疗指数（CI）6临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓PAE是抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。是评价抗菌药物活性、设计临床给药方案的重要参数。抗菌后效应（PAE）7首次接触效应：指抗菌药物在初次接触细菌时，有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，抗菌作用没有增强或没有再次出现这种明显的效应。需要间隔相当时间以后，药物才会再起作用。如：氨基糖苷类有明显的首次接触效应。首次接触效应85.抗菌后效应（PAE）：药物与细菌短暂接触后，当血药浓度低于最低抑菌浓度之后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。回顾复习基本概念：抗生素、抗菌谱、抗菌活性、

首次接触效应、抗菌后效应（二）抗菌药作用机制1.抑制细菌细胞壁合成2.影响胞质膜的通透性3.抑制细菌蛋白质合成4.影响细菌叶酸代谢5.抑制细菌核酸合成1

抑制细胞壁的合成

细菌细胞壁的主要成分是粘肽，青霉素通过影响粘肽合成，进而而影响细菌细胞壁的合成，导致细菌肿胀、破裂、死亡。葡萄球菌给药后的葡萄球菌2影响胞质膜的通透性多粘菌素与细胞膜内磷酯结合→细胞膜通透性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡→两性霉素B与真菌细胞膜麦角固醇结合→形成孔道→细胞内重要物质外漏→真菌死亡→氯霉素、大环内酯类、林可霉素与细菌核蛋白体50S亚基结合，可逆性抑制蛋白质合成。四环素与核蛋白体30S亚基结合而抑制细菌。氨基糖苷类与细菌核蛋白体30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程而呈杀菌作用。3影响细菌蛋白质合成PABA二氢叶酸磺胺药四氢叶酸嘌呤嘧啶甲氧苄啶二氢叶酸合成酶×二氢叶酸还原酶`×DNA4影响细菌叶酸代谢甲氧苄啶（TMP）又称磺胺增效剂。抑制二氢叶酸还原酶，增效磺胺、抗生素(四环素、庆大霉素)5影响细菌核酸代谢20小结：抗菌药物的作用机制小结：抗菌药的作用机制干扰细胞壁的合成（青霉素）影响细胞膜的功能、通透性。如：多粘霉素、制霉菌素。抑制蛋白质的合成。如：氨基糖苷类、大环内脂类。干扰叶酸等的代谢合成。如：磺胺类撑死饿死长不大断子绝孙（三）病原微生物的耐药性耐药性：病原体对化疗药物的敏感性降低的现象。概念耐药性，又称抗药性，是指病原体对化疗药物的敏感性下降甚至消失。耐受性，连续用药之后，机体对药物的反应性降低。必须增加剂量才能保持原有的药效。

耐药性的分类AddyourTitle固有耐药性获得耐药性肠道杆菌对青霉素的耐药金葡菌对青霉素的耐药耐药性现状抗生素的滥用导致耐药性的出现；病原菌耐药性的严重程度；抗生素的滥用，抗生素时代的结束。产生灭活酶1改变抗菌药物作用靶位2降低胞浆膜通透性3改变细菌代谢途径4耐药性的产生机制增强主动外排系统45

1）产生灭活抗菌药物的酶β-内酰胺酶产生青霉素结构中的β-内酰胺环β-内酰胺环水解、开裂青霉素药效下降耐氨基糖苷类药物的菌株钝化酶氨基糖苷类抗菌药药效灭活在酶的催化作用下化学结构发生改变出现耐药性产生钝化酶药物病原微生物+药物病原微生物药物药物对耐药微生物失效耐药微生物产生酶2）改变药物作用的靶部位结构链霉素与结核杆菌核糖体30s亚基结合抑制结核杆菌蛋白质的合成结核杆菌死亡结核杆菌的核糖体30s亚基上的蛋白质构象发生改变链霉素不能与之结合链霉素药效下降耐药改变药物作用的靶部位结构药物病原微生物+药物病原微生物药物+耐药微生物药物对耐药微生物作用减弱3）改变细胞膜、细胞壁通透性

四环素耐药的菌株可产生新的蛋白质，阻塞细胞壁水孔，使药物无法进入菌体内。4）改变受干扰的代谢途径对磺胺类药物耐药的菌株可改变叶酸的代谢途径，直接利用环境中的叶酸，进而合成自身需要的蛋白质。对氨基苯甲酸（PABA）二氢叶酸磺胺类抗菌药四氢叶酸嘌呤嘧啶二氢叶酸合成酶DNA×5）病原菌对药物的泵出速度增加金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌均可增强主动外排系统，降低药物在菌体内的浓度，降低疗效。减少细菌耐药的措施严格控制抗菌药物的应用指征；足够的剂量与适当的疗程；能用窄谱不用广谱抗菌药；严格控制预防性用药、局部用药，避免滥用；医院加强耐药病原菌的流行病学监测；加强抗菌药的管理和使用。抗菌药：是指对细菌具有抑制或杀灭作用，用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药。抗生素：是指由某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）产生的具有抑制或杀灭其它病原体作用的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。抗菌谱：指抗菌药物的抗菌范围，是临床选药的重要依据。窄谱：仅对一种细菌或某属细菌有效的药物，如异烟肼。广谱：对多种病原微生物有抑制或杀灭作用的药物，如氟喹诺酮类抗菌药。抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。抗菌活性评价指标：最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物，如阿奇霉素、磺胺类、四环素类。杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖又能杀灭细菌的药物，如青霉素类、头孢菌素类等。CI↑临床应用价值↑对机体的毒性↓化疗指数（CI）：是衡量化疗药物临床应用价值和安全性的重要参数，可用

LD50/ED50或LD5/ED95表示。抗菌后效应（PAE）：指细菌与抗菌药短暂接触后，当血药浓度低于MIC或被消除之后，细菌的生长仍受到持续抑制，此种现象称为PAE。一般而言，如果某抗菌药PAE越强，其抗菌作用持续时间越长，如氨基糖苷类抗生素，又称为浓度依赖型抗菌药。首次接触效应：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触时不再出现该强大效应，或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强，需要间隔相当时间以后，才会再起作用。抗菌药物作用机制抑制细菌细胞壁合成影响细菌胞浆膜的通透性抑制细菌蛋白质合成影响细菌叶酸代谢抑制细菌核酸合成一、抑制细菌细胞壁合成青霉素类、头孢菌素类、万古霉素等通过抑制细菌细胞壁的合成，导致细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌肿胀、变形、破裂而死亡。G-菌G+菌一、抑制细菌细胞壁合成青霉素类、头孢菌素类、万古霉素等通过抑制细菌细胞壁的合成，导致细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌肿胀、变形、破裂而死亡。二、影响细菌胞浆膜的通透性抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素能选择性地与真菌胞膜中的麦角固醇结合形成孔道，使膜通透性改变，真菌内的蛋白质、氨基酸等外漏，造成真菌死亡。多粘菌素类选择性地与革兰阴性细菌胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损。三、抑制细菌蛋白质合成50S亚基抑制药大环内酯类林可霉素类氯霉素30S亚基抑制药氨基糖苷类四环素类四、影响细菌叶酸代谢五、抑制核酸的合成喹诺酮类——抑制DNA回旋酶利福平——抑制DNA依赖的RNA多聚酶小结：抗菌药物的作用机制青头万杆磷破壁两制多粘新生膜四氨红氯蛋白去磺胺增效叶酸稀喹诺利福核酸抑耐药性：是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物敏感性降低或消失的现象。

肠道杆菌对青霉素的耐药金葡菌对青霉素的耐药固有耐药性获得耐药性分类由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性细菌与抗菌药物反复多次接触后形成的，由质粒介导56抗生素是家庭药箱的主力军滥用误区抗菌药＝消炎退热药新、贵品种的疗效优于老、廉品种一种抗菌药物即可达到药效的却用2-3种口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射后话2010年8月，英国《柳叶刀－传染病》报道，一种表现症状为肠道感染的新型细菌正在一些国家流行，这种细菌叫做“新德里金属-β-内酰胺酶1”，简称NDM－1。其特征是几乎可以抵御所有抗生素，死亡率很高，被称为超级病菌。NDM-1是鲍曼不动杆菌，是G-杆菌，与大肠杆菌、沙门氏菌属同类，可编码一种新的耐药酶，能水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素，从而导致耐药性，并能在细菌中自由复制和移动，拥有传播和变异的惊人潜能。更大的危险在于，这种细菌一旦跟病毒结合，将出现无法医治的人传人现象，抗生素时代将被终结。不少科学家对此持悲观态度，他们认为可能10年内都不会有对NDM-1有效的新抗生素出现。据分析，NDM-1的出现，与人们多年来滥用抗生素密不可分。70多年来，各种各样的抗生素被制造出来，许多细菌经过筛选，表现出强大的抗药性。MRSA的出现就是个例证，这种很常见的细菌现已对常用青霉素类抗生素甲氧西林耐药，普通感染都可能导致严重后果甚至致命。产生灭活酶1改变抗菌药物作用靶位2降低胞浆膜通透性3改变细菌代谢途径4耐药性的产生机制增强主动流出系统451.产生灭活酶----抗菌药物失效

-内酰胺酶

青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢类和青霉素类钝化酶乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶等，将相应的化学基团结合到氨基糖苷类抗生素分子结构上使药物失活。耐氨基糖苷类药物的菌株钝化酶氨基糖苷类抗菌药药效灭活在酶的催化作用下化学结构发生改变出现耐药性产生钝化酶药物病原微生物+药物病原微生物药物+耐药微生物药物对耐药微生物作用减弱2.改变靶位结构---抗菌药不易与细菌结合改变靶蛋白结构增加靶蛋白数量产生新的靶蛋白

对

-内酰胺类抗生素耐药的菌株可改变通道蛋白的结构，使药物无法进入菌体内。3.降低胞浆膜的通透性----药物不易进入菌体内

如：细菌对

-内酰胺类抗生素、喹诺酮类抗菌药的耐药对磺胺类药物耐药的菌株可改变叶酸的代谢途