替格瑞洛分子及其早期研发

替格瑞洛：分子及其早期研发

回顾P2Y12

受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现

：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII替格瑞洛：分子及其早期研发替格瑞洛：分子及其早期研发回顾P2Y12

受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现

：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

ACS：急性冠脉综合征在激活及血凝块形成过程中，

血小板形态的改变KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流动的圆盘状血小板滚动的球状血小板半球状血小板血凝块形成伸展的血小板血小板激活，释放ADPADP：二磷酸腺苷AngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+

流出形状改变无活性代谢产物活性代谢产物细胞外细胞内StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259抗血小板治疗的靶点血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板激活P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小体血栓形成形状改变αIIbβ3αIIbβ3纤维蛋白原αIIbβ3聚集放大Alpha小体凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代谢产物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa抑制剂xVORAPAXARE5555xx肝素磺达肝癸钠比伐卢定利伐沙班阿哌沙班达比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体;TP,血栓素A2/前列腺素H2P2Y12

受体抑制剂:氯吡格雷氯吡格雷a2小时的平均血小板聚集抑制(IPA)38%[Gurbel2009:D]2小时的IPA程度16%的患者2小时时的IPA>70%

[Gurbel2009:E]最大的平均IPA58%[Gurbel2009:F]血小板功能恢复7~10天[Plavix

PI2010:A;PlavixSmpc2010:A]GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavix®[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010;Plavix[Summaryofproductcharacteristics]Paris,France:SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC;2010.aIPA数据来自ONSET/OFFSET研究，该研究在稳定性冠心病人群中进行SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确氯吡格雷的潜在局限性药效学上中度的总体血小板抑制水平平均

IPA55%人群中的应答存在高度变异性25-30%的患者血小板抑制水平非常低

抗血小板作用起效缓慢急性期需要300-600mg的负荷剂量1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况HochholzerW.Circulation.2005;111:2560-45μmol/LADP诱导的最大血小板聚集（%）20μmol/LADP诱导的P选择素表达抑制（%）从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（h）氯吡格雷应答的变异性AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.P-糖蛋白(ABCB1基因多态性)?有限的吸收肠道吸收酯酶85%两步转换肝脏

细胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6生成具有变异性的活性代谢产物遗传多态性，以及药物间相互作用广泛的药效学应答、无应答更差的临床预后?吸烟他汀,CCBPPIR-华法林*2,*17*2,*17PPIS-华法林遗传多态性可能导致氯吡格雷应答的变异性对于P2Y12

拮抗剂，我们还可以做什么?提高IPA的水平?减少变异性?加快起效时间?图例说明，无真实数据氯吡格雷-tIPAmax=7.8小时11.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585.替格瑞洛：分子及其早期研发回顾P2Y12

受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现

：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEII直接P2Y12

抑制剂的发现ATP竞争性拮抗ADP诱导的聚集ATP—不稳定，效力低寻找亲和力更高的，稳定的类似物取代腺嘌呤上第2位增加亲和力取代三磷酸根上,位上的亚甲基增加稳定性VanGiezenetal.SemThrombHaemost.2005;31:195–204.半衰期短CPTP坎格雷洛（IV）ATP类似物CPTP（环戊基三唑嘧啶）AZD6140即替格瑞洛替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛直接起效的P2Y12

受体抑制剂直接起效；无需代谢激活与氯吡格雷相比，对P2Y12受体的抑制效应更加快速起效第一个可逆性结合的口服ADP受体抑制剂给药期间体循环中活性成分持续存在与氯吡格雷相比，抗血小板作用更强、更为一致vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛的结合远离ADP位点ADP可以与受体可逆结合，但不引起构象改变或信号传导解离后受体结构完整替格瑞洛与P2Y12

受体的结合AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.替格瑞洛:

无需代谢激活以形成活性药物氯吡格雷:前体药物;需要代谢激活以形成活性药物CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依赖氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性物质中间代谢产物前体药物替格瑞洛氯吡格雷结合P2Y12替格瑞洛：

无需肝脏代谢激活血小板替格瑞洛–药代动力学参数吸收吸收迅速，中位Tmax

约为1.5小时；平均绝对生物利用度约为36%（范围为25.4%至64.0%）分布替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（>99%）代谢主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的30～40%排泄主要通过肝脏代谢消除替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%平均t1/2约为7小时，活性代谢产物为9小时药代动力学替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物（AR-C124910XX）的暴露量与用药剂量大致成比例替格瑞洛中文说明书2012临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX®[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化学类别CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受体是否药效学的变异性与CYP2C19基因型相关否是给药方法每日两次(bid)每日一次(qd)30分钟的平均血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小时的平均IPA89%38%替格瑞洛：分子及其早期研发回顾P2Y12

受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现

：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD从早期研发到3期临床试验的讨论ONSET/OFFSETRESPONDDISPERSEI和DISPERSEIIPLATO(n=18,624)4项2期研究(n=1380)

DISPERSEDISPERSE2ONSET/OFFSETRESPOND41项临床药理学研究205项非临床研究PEGASUS~21,000例患者(正在进行中)替格瑞洛的临床研发替格瑞洛的临床研发ONSET/OFFSET–在稳定性CAD*患者中进行的II期研究(n=123)与氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用起效更快、更强、更为一致未观察临床预后RESPOND–在稳定性CAD*患者中进行的II期研究(n=98)在氯吡格雷应答者和无应答者中，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用；替格瑞洛治疗可克服氯吡格雷无应答替格瑞洛有效降低HPR（高血小板反应性）*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者ONSET/OFFSET:稳定性冠心病*患者的药效学起效1009080706050403020100血小板聚集抑制%

替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)00.51248246周0248244872120168240维持失效时间(小时)

负荷剂量180mg600mg末剂维持剂量90mgbid75mgqdP<0.0001

†

P<0.005

‡

P<0.05时间（小时）180mg600mg*****‡†**†90mgbid75mgqd

**

*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确1.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

血小板聚集抑制：起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)安慰剂(n=12)时间(小时)血小板聚集抑制（%）*P<0.0001替格瑞洛

vs氯吡格雷负荷剂量在稳定性冠心病*患者中，替格瑞洛负荷剂量180-mg氯吡格雷负荷剂量600-mg****AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.**维持剂量(时间)*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确负荷剂量30分钟后

替格瑞洛或氯吡格雷的血小板聚集抑制在稳定性冠心病*患者中，替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速发挥抗血小板作用1

，30分钟时IPA即显著高于氯吡格雷组1.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

替格瑞洛

180-mg负荷剂量(n=54)氯吡格雷

600-mg负荷剂量(n=50)血小板聚集抑制(%)41%IPA

30分钟时8%IPA

30分钟时P<0.0001100*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确RESPOND:试验设计

接受阿司匹林治疗的稳定性冠心病*患者(n=98)随机化V2V40周V3+1天2周

(±2天)RRV34周

(±2天)≥14-天

洗脱期V5AZD6140即替格瑞洛无应答者：血小板绝对变化≤10%;应答者：血小板绝对变化>10%部分交叉交叉AZD6140180/90mgbd氯吡格雷

600/75mgodAZD6140180/90mgbd氯吡格雷

600/75mgodAZD6140180/90mgbd氯吡格雷

600/75mgod氯吡格雷

75mgodAZD614090mgbdAZD6140180/90mgbd氯吡格雷

600/75mgod所有

受试者

(n=57)为

氯吡格雷

应答者所有

受试者

(n=41)为

氯吡格雷

无应答者应答者无应答者

筛选V1*–14–28天GurbelPA,etal.Circulation.2010;121:1188-1199.*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确100751375130100806040200患者(%)>10%>30%>50%在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强

(p<0.05)ADP,二磷酸腺苷;LTA,透光率集合度测定.GurbelPA,etal.Circulation2010;121:1188–1199.替格瑞洛氯吡格雷LTA法测量的血小板聚集较基线的绝对下降

(20µMADP)(n=21)(n=20)RESPOND:无应答者的治疗反应*p<0.0001,†p<0.001,‡p<0.05.GurbelPA,etal.Circulation2010;121:1188–1199.IPA(20μMADP诱导的最大聚集)(%)在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强无应答者转换成替格瑞洛后，IPA平均升高约40%氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷第1天第14天第15天第28天第1阶段第2阶段交叉RESPOND:无应答者的治疗反应‡‡‡‡†‡‡‡‡**††

††‡‡‡氯吡格雷

替格瑞洛

替格瑞洛

氯吡格雷0.51248小时

0248小时

0.51248小时

0248小时

第1天

第14天

第15天

第

28天

第1阶段

交叉

第2阶段

080IPA(20MADP诱导的最大聚集)%9010010203040506070*P<0.0001,†P<0.001,‡P<0.05RESPOND:应答者的治疗反应GurbelPA,etal.Circulation2010;121:1188–1199.RESPOND:在总体人群中，

替格瑞洛有效降低患者血小板高反应性9810099706144100806040200低于HPR高反应临界值的患者比例（%）LTA(20µMADP)VerifyNow®VASP-P不论是应答者还是无应答者，替格瑞洛均可有效降低患者的血小板高反应性（HPR）

GurbelPA,etal.Circulation

2010;121:1188–1199.替格瑞洛氯吡格雷与缺血风险相关的治疗期间血小板高反应性(HPR)临界值:>59%，20µmol/LADP诱导的最大血小板聚集>235PRU，基于VerifyNowP2Y12分析>50%PRI，基于VASP-P分析RESPOND:在不同氯吡格雷应答状态下，

替格瑞洛均有效降低患者血小板高反应性100806040200克服HPR的患者(%)LTA(20µMADP)VerifyNow®VASP-P所有检测证实，无论是氯吡格雷应答者还是无应答者替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反应性氯吡格雷应答者氯吡格雷

无应答者氯吡格雷

应答者氯吡格雷

无应答者1001001009476616653氯吡格雷

应答者氯吡格雷

无应答者p值0.010.0020.050.00020.002<0.0001981005329替格瑞洛氯吡格雷100806040200100806040200GurbelPA,etal.Circulation

2010;121:1188–1199.替格瑞洛氯吡格雷PRU>235的患者比例（%）

给药前0.5小时1小时2小时8小时24小时≥2周020406080100给药后各组P<0.000196564936359481GurbelPA,etal.ESCCongress2010.Stockholm.Abstract1195.097109VerifyNowP2Y12

分析LTA和VASP分析得到一致的结果替格瑞洛有效消除治疗过程中

较高的残存血小板反应性

RESPOND和ONSET-OFFSET研究的合并分析(n=212)替格瑞洛的临床研发DISPERSEI–在稳定性动脉粥样硬化*患者中进行的II期研究(n=200)第一项在动脉粥样硬化患者中进行的研究血小板聚集抑制呈线性、剂量相关耐受性良好；观察到呼吸困难、出血DISPERSEII–在NSTE-ACS患者中进行的II期研究(n=990)安全性(更多的次要出血；

观察到呼吸困难)心肌梗死发生率有减少的趋势PLATO–在ACS患者中进行的III期研究(n=18,624)在广泛的ACS患者中验证替格瑞洛的有效性和安全性与氯吡格雷相比可进一步降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率降低心血管死亡短期及长期获益；疗效获益持续整个12个月NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者筛选V1随机化V2V3V4/4aV5V6/6a随访V7访视2前3-14天

第1天第7天第14天第21天第28天第35天所有组的患者均接受阿司匹林75-100mgqd治疗bd=每日两次;od=每日一次.HustedSE,etal.EurHeartJ.2006;27:1038-1047.N=201AZD614050mgbd(n=41)AZD6140100mgbd(n=40)AZD6140200mgbd(n=37)AZD6140400mgod(n=46)氯吡格雷

75mgod(n=37)DISPERSE研究设计目的:在稳定性动脉粥样硬化*患者中，评估AZD6140与氯吡格雷相比的药效学、药代动力学、

安全性和耐受性*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者AZD6140即替格瑞洛IPA=血小板聚集抑制;od=每日一次y;bd每日两次.AdaptedfromHustedSE,etal.Presentedat:EuropeanSocietyofCardiologyAnnualCongress2005;3-7September,2005;Stockholm,Sweden.时间,小时氯吡格雷75mgod平均IPA（%）替格瑞洛100mgbd第1天第14天时间,小时平均IPA（%）0204060801000248120204060801000248120204060801000248122402040608010002481224

第2次给药

DISPERSE:与氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板作用

更为强效和一致(最终程度)所有

患者服用阿司匹林(首剂量≤325mg,随后75-100mgod)以及肝素/LMWH和/或

一种GPIIb/IIIa抑制剂50%接受AZD6140治疗的患者接受270mg负荷剂量在氯吡格雷组,从未使用过噻吩并吡啶类药物的患者接受300mg负荷剂量随机化V1第1天V2V3V4随访第4周第8周第12周末次访视+7天AZD614090mgbd(n=334)AZD6140180mgbd(n=323)氯吡格雷75mgod(n=327)胸痛发作，最长48小时内随机化N=984*DISPERSE2研究设计目的:在NSTE-ACS患者中，评估不同剂量策略的AZD6140与氯吡格雷相比的安全性、耐受性和初步疗效*接受过≥1剂研究药物的随机化患者.GP=糖蛋白;LMWH=低分子肝素CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.AZD6140即替格瑞洛DISPERSE2:

第4周(主要终点)和总体(第12周)调整后的出血率(%)*无主要出血的次要出血CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.主要次要*各组患者调整后的总体出血率相似主要出血无剂量-应答的相关性更高剂量替格瑞洛组的总体次要出血增加第4周024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbd氯吡格雷

75mgod总体出血率,%总体024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbd氯吡格雷

75mgod9.67.78.010.210.29.2总体出血率,%AZD6140即替格瑞洛CannonCP,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.0.200.100.050.000.15事件的累积风险试验天数1112131415161718191AZD614090mgbdAZD6140180mgbd氯吡格雷75mgod事件的累积风险试验天数0.100.050.000.150.201112131415161718191CV死亡/MI/卒中MI在心肌梗死方面，替格瑞洛

(AZD6140)未见到显著获益的倾向DISPERSE2:累积的经调整临床终点DISPERSE2

出血以外的不良反应(%)首选的术语AZD614090mgbdn=334AZD6140180mgbdn=323氯吡格雷75mgodn=327呼吸困难10.515.86.4胸痛7.57.48.9头痛9.66.58.6恶心6.66.53.4消化不良4.83.12.8失眠5.44.62.8腹泻3.07.43.4低血压1.23.70.6由于不良反应而导致的停药率低，且两组间相似AZD614090mgbd,AZD6140180mgbd,以及

氯吡格雷75mgod组分别有21(6%)例,23(7%)例,和19(6%)例的患者停药CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.DISPERSE2:

随机化时连续的ECG监测发现的心律失常事件(%)AZD614090mgbdn=305AZD6140180mgbdn=283氯吡格雷75mgodn=297VTs持续>30s的VT00.30.3至少1次NSVT222622至少1次三联律292731室性停搏至少一次>2.5s的停搏5.59.9**4.3>3次出现>2.5s的停搏2.04.90.3至少一次超过5s的停搏1.62.10.3关于连续ECG监测的事后分析显示，AZD6140>2.5s的室性停搏发生率高于氯吡咯雷组，大多为无症状性的室性停搏(**p<0.01vs.氯吡格雷)室性心动过速（VT），分为持续性VT（持续>30秒），非持续性室性心动过速（NSVT）（≥4个心跳，时间<30秒）和三联律(3次室性心律)。室性停搏定义为窦性或心室停搏导致QRS综合波消失>2.5秒。CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.总结（1）P2Y12仍是ACS患者重要的药理学靶点氯吡格雷拥有重要地位；但在IPA强度、一致性以及遗传相互作用方面存在局限性替格瑞洛是第一个直接作用的口服P2Y12

受体拮抗剂，无需代谢激活新的化学类别与氯吡格雷相比，更快速发挥抗血小板作用抗血小板作用更强、更一致总结（2）DISPERSEI研究：最佳治疗剂量选择DISPERSEII研究：安全性，耐受性和初步疗效评估ONSET/OFFSET研究：替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用RESPOND研究：无论是氯吡格雷应答者还是无应答者，替格瑞洛均可发挥更强抗血小板作用倍林达®（替格瑞洛）简明处方资料[适应症]本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。[用法用量]口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷