《药疹的诊断2》课件

药疹的诊断、鉴别诊断与治疗

上海第二医科大学瑞金医院皮肤科

郑捷ADR与CDR

药物不良反响(adversedrugreaction,ADR)是指在疾病的预防、诊断、治疗或功能恢复期，所用药物在正常用量情况下引起的一种有害且非预期的反响，而药疹〔drugeruption)那么是主要发生在皮肤及〔或〕粘膜上的药物不良反响。据统计，药疹或药物性皮炎〔dermatitismedicamentosa〕占ADR的1/4-1/3，故有皮肤药物不良反响〔cutaneousdrugreactions．CDR〕之称。药物不良反响白古有之但以医药学兴旺的时代特别是在20世纪后叶最为突出。不但发病率逐渐增多且由于医药工业的不断开展新药的不断问世，新型的药物反响也不断地出现。因此ADR是一类不断开展的疾病，可见于临床各科一旦发生常常影响对原有疾病的处理重者还可危及生命，而药疹又常易与多种发疹性疾病相混淆。为什么要重视药疹的诊断与治疗？局部患者经常服用同一药物均无“药疹〞，此次却发生“药疹〞，以后再使用同一药物仍无药疹老年人细胞免疫功能降低但“药疹〞的发生率却高于中青年别嘌呤醇、卡马西平、氯丙嗪等重型药疹在接受激素治疗中病情时常会出现反复，特别是在大剂量、长时期的糖皮质激素治疗过程中加大激素用量、延长使用时间对病情并无益处，而在皮疹出现反复时往往伴有程度不同的发热药疹的定义流行病学ADR中药疹发生率高的原因主要有以下三方面:①皮肤是全身最大的器官,容易受累;②皮肤是一个免疫器官,有丰富的免疫效应细胞,容易发生变态反响;③皮疹位于体表,并往往伴有瘙痒,和其他器官不良反响相易于发现。几乎所有的药物都可引起药疹,但最常发生药疹的药物类型主要有:抗生素类、解热镇痛剂、心脑血管药、镇静催眠药、抗癫痫药、生物制品、疫苗以及中药。药疹的发病机制药物过敏反响的变态反响分型变态反应型药物过敏反应的临床表现Ⅰ型过敏性休克荨麻疹血管性水肿哮喘Ⅱ型溶贫血小板减少性紫癜粒细胞减少Ⅲ型血清病样反应迟发型荨麻疹血管炎药热肾小球肾炎部分药物过敏的肺部症状Ⅳ型剥脱性皮炎接触性皮炎及湿疹型麻疹型药疹药热肺部过敏的胸膜炎胸腔积液等反应未确定型光敏感性药物引起的红斑狼疮综合症固定性药疹淋巴结肿大肺部嗜酸性粒细胞侵润单独性嗜酸性细胞增多传统的变态反响理论不能解释以上现象，药疹的发生可能有着更为复杂的机理，除与药物及个体易感性有关外，还应有其它因素的参与感染，尤其是病毒感染在药疹的发生、开展过程中起作用EB病毒引起的传染性单核细胞增多症使用氨苄西林后皮疹发生率100％，对照组仅9情缓解后再次服用几乎不发生药疹Pullenetal.Lancet,1967;2:1176在卡马西平、SASP和布洛芬诱发的DRESS血清中检测到高滴度的抗HHV-6IgM和IgG，皮损中发现HHV-6DNADescampsetal.ArchDermatol,2001;137:301HIV感染者在接受TMP-SMZ治疗时60%发生皮疹，却很少在HIV阴性的免疫缺陷者诱发药疹；氨苯砜、卡马西平、青霉素类、喹诺酮类等在AIDS中极易诱发药疹Levyetal.DrugSaf,1997;16:1感染CMV时服特比萘芬易发药疹，而在非急性感染期服是平安的Carduccietal.JEADV,2004;18:201〔二〕非免疫性反响

常见药疹的临床分类

1、荨麻疹型药疹

.2、麻疹样或猩红热样药疹

3、固定性药疹

4、多形性红斑

5、剥脱性皮炎

6、大疱性表皮坏死松解型药疹

以上6种类型药疹是临床中常见或比较常见的，还有一些类型那么相对少见或偶见，如痤疮样疹、紫癜、血管炎型、扁平苔藓样皮疹及光敏皮炎型等临床上将病情严重、死亡率较高的重症多形红斑型药疹、大疱性表皮松解型药疹及剥脱性皮炎型药疹称为重型药疹。一，荨麻疹型药疹表现为大小不等的风团，与非药物引起的荨麻疹在形态上不易区分，常由青霉素、头孢类、呋喃类药物以及血液制品引起。由注射异种动物血清引起者，其特征为先在注射部位皮肤发生瘙痒，继之出现红斑和水肿，发热可轻可重，可伴有头痛、关节痛、淋巴结肿大、肾炎、水肿、血沉增快等全身表现，约50%患者可发生关节炎，特别是常累及大关节，称为血清病型反响。阿司匹林和非甾体抗炎药可诱发非免疫性荨麻疹血管紧张转换酶抑制剂可导致严重的血管性水肿二，麻疹样或猩红热样药疹常由青霉素、头孢类、大环内酯类、喹诺酮类、抗癫痫药等引起，为最常见的药疹.常于用药后1-2周内发生，偶于停药后几天内发生。特点是全身出现对称性泛发性红斑，类似麻疹、风疹和猩红热。皮疹在1～5d内迅速布满全身，麻疹样红斑为密集而均匀分布之粟粒大红色斑疹、斑丘疹，而猩红热样红斑为弥漫性潮红斑，压之均褪色。有时这2种皮疹可在同一患者身上同时或先后出现，可伴有轻度全身病症，但其程度较麻疹或猩红热轻。如果没及时停药可进展为重症药疹。腰背部麻疹型药疹三，固定性药疹固定药疹(drugeruptionfixed)四，剥脱性皮炎剥脱性皮炎也称红皮病，可由多种原因引起，但药物是重要的引发因素之一，也是严重的药疹之一。早期常为麻疹样或猩红热样药疹，因未及时处理或处理不当致病情进一步加重或皮疹相互融合而致表现为全身性弥漫性潮红伴肿胀，皮肤皱襞处常有糜烂、渗液、结痂，继之出现大片叶状鳞屑，似表皮剥脱，渗液有臭味，黏膜也可充血、水肿、糜烂等，常伴有畏寒、发热等全身病症，局部患者可有肝、肾、脑等受损而发生黄疸、肝肿大、谵妄、昏迷、蛋白尿等，甚至死亡。皮疹消退时伴有脱屑，四肢常呈典型的套式脱皮，病程可长达1个月以上。五，大疱性表皮坏死松解型药疹六，多形性红斑型常由青霉素、解热镇痛类、别嘌呤醇、抗癫痫药等引起。以多形性为主，包括红斑、丘疹、水疱、风团等，典型皮疹为黄豆至蚕豆大小，圆形至椭圆形水肿性红斑或丘疹，中央常会起疱，外观如虹膜状或靶形，可开展至水疱或大疱，疱壁一般松弛，破溃后形成糜烂或渗出性创面。患者常伴有全身病症，如发热、关节痛、腹痛、白细胞升高、肾功能下降等。病情严重时，皮疹涉及全身，尤以腔口部为甚，发生大片红斑、水疱、大疱、瘀斑，继之糜烂坏死，出现严重的毒血病症，可危及生命，此时称为重症多形红斑〔也称Stevens-Johnson综合征〕。由别嘌呤醇引起的该型皮疹的患者近年来明显增多。紫癜型药疹二．特殊类型药疹与重型药疹

1．急性泛发性发疹性脓疱病

服药后一、二天内发生，伴高热、烧灼感，瘙痒性红斑在数小时内泛发全身，继之脱屑手、面部水肿，紫癜及虹膜样多形红斑损害白细胞增多低血钙、低白蛋白血症、肾功能不全脓疱细菌培养阴性角层下或表皮内海绵状嗜中性脓疱，乳头层水肿，血管周围嗜酸性粒细胞浸润，KC局灶性坏死引起AGEP的药物2．大疱性类天疱疮〔BP〕类似于经典BP,但：发病年轻皮损较局限，以下肢为主，或呈多形红斑样损害，粘膜损害发生率高组织学相似抗基底膜抗体阴性停服药物后皮疹完全消退3．天疱疮以落叶型天疱疮〔PF〕多见服药后数月至数年发生红斑、结痂、脱屑，水疱不多见PF的亚型红斑型天疱疮，面部有蝶形红斑或皮脂丰富区域红斑其它类型：疱疹样天疱疮，荨麻疹样天疱疮，寻常型天疱疮〔PV〕，水疱和糜烂很轻天疱疮抗体阳性6．光感性药疹

服药＋曝光光毒性药疹

红斑水肿，随后色素沉着及脱屑；组织病理可见坏死的KC，少量LC浸润，UV-A、UV-B和可见光都会引起，但以UV-A为主光变应性药疹急性期类似荨麻疹、皮炎或苔藓样丘疹；慢性期脱屑及苔藓化伴瘙痒。组织病理表皮棘细胞层水肿，淋巴细胞浸润。即使不再服用光敏药物，再次曝露阳光仍可发生易引起光敏的药物7．血管炎累及小血管。特点为：可触及的紫癜风团〔›24h)紫癜样斑块结节出血性水疱溃疡坏死可累及关节、胃肠、肾脏、CNS、心及肝脏病理为血管壁多形核白细胞浸润伴白细胞破碎，红细胞外渗，血管壁纤维蛋白样坏死。8．注射维生素K引起的药疹注射后1－2周，在注射部位出现大多有肝脏疾病瘙痒的红色斑块，损害位置深在，累及真皮和皮下组织，可有水疱形成皮损最常累及上臂、髋和臀部髋臀部斑块渐向腰、大腿开展，形成“枪套样〞严重病例湿疹样小丘疹可出现在其它部位持续1－3周或更长，可自行复发对纯维生素K皮内试验阳性9．药物引起的皮肤色素沉着10．Stevens-Johnson综合症〔SJS〕

和中毒性表皮松解坏死〔TEN〕SJS表皮剥离‹10％初期为多形红斑躯干和面部多病因，50％药物有关TEN表皮剥离›30％初起弥漫性或麻疹样红斑全身泛发›80％与用药显著相关SJS与TEN的共同点服药后1－3周起病，再次服药可在数小时或数天内发病首发病症为发热、不适，3天内皮肤疼痛，烧灼，伴结膜烧灼和瘙痒，口腔和尿道不适松弛性大疱，局部靶样红斑中央紫癜皮损相互融合，数小时或数天散布全身90％口腔及口周糜烂，25％有结膜炎尼氏征阳性贫血和淋巴细胞减少，全身病症重11.高敏综合征(HSS)或伴嗜酸性粒细胞增多和系统病症的药物性发疹〔DRESS〕严重的发疹、发热、淋巴结病、肝炎、血液学异常，并可累及其它器官面、躯干上部和上肢首先累及，此后下肢斑丘疹开展为浸润、质硬、毛囊凸现的水肿红皮病和剥脱性皮炎也可发生面部浮肿，眶周水肿具代表性少量紧张性水疱，以毛囊为中心的无菌性脓庖肺炎、间质性肾炎、心肌炎和甲状腺炎嗜酸性细胞增多，≻1500/mm3,单核细胞增多12.红斑狼疮样综合征

13.玫瑰糠疹样药疹常由巴比妥类、β-受体阻滞剂、卡托普利、灰黄霉素、可乐定、甲硝唑、青霉素等药物引起。皮损类似玫瑰糠疹,但无前驱母斑,也无玫瑰糠疹典型病程。14.痤疮样药疹15双硫仑样反响(disulfiram-like)双硫仑样反响(disulfiram-like)(又称戒酒硫样反响或双硫醒样反响)是指双硫仑被人体微量吸收后出现的面部潮红、心悸、呼吸困难等病症，尤其在饮酒后上述病症更加严重。有些药物能抑制肝脏线粒体内的乙醛脱氢酶,使乙醇在体内氧化为乙醛后不能再继续氧化分解,导致乙醛在体内的蓄积,引起乙醛中毒反响。多种药物与乙醇相互作用可以出现双硫仑样反响(disulfiram-like)，尤以头孢类多见。目前临床使用的抗生素硝基咪唑类、呋喃唑酮等也可引起双硫仑样反响,这些药物都能抑制肝脏线粒体的乙醛脱氢酶。16抗凝剂诱发的皮肤坏死香豆素和肝素可诱发机制不同17硬皮病样反响18皮肌炎反响19红人综合征万古霉素一．药疹的诊断原那么

明确的用药史潜伏期〔1-3周或更长；数日或数小时〕发病突然，进展较快，伴有瘙痒或疼痛发热和全身病症，少数伴脏器损害皮疹呈多形性，多对称分布停用致敏药物后皮疹逐渐消退同一药物在不同个体可发生不同类型的药疹，同一类型的药疹又可由不同药物引起四．与非药物性发热发疹的鉴别1．与病毒细菌感染鉴别根据病原体根据病史和受累脏器分析根据免疫应答的类型：T细胞早期活化标记物CD69＋记忆T细胞〔CD3+CD45Ro+〕原始T细胞〔CD3+CD45Ra+〕Th1型反响，感染为Th0型药物热的特点典型的药物热出现于用药后第7～10天，假设以前接触过这次所用的药物，那么可在用后数小时内即出现发热，个别病例可短至1小时或长达25天。药物热的体温曲线无一定规律，任何热型均可出现，多数患者仅表现为发热，而无其他病症，一般情况良好，甚至亦不伴有体温升高所致的心率加快。少数患者病症较重，伴有头痛、肌肉关节酸痛、寒战等，局部病人可伴有其他过敏病症。临床医师对任何接受药物治疗的发热患者，均应考虑到这一病因。假设除发热外，还出现了皮疹、哮喘等过敏病症，尤其原发病已有好转，而体温仍高或体温一度下降后再度升高，临床上又找不到引起发热或发热加重确实切病因者，均因想到药物热的可能。假设停药后体温在24～48小时内恢复正常，那么强烈提示药物热；假设再次用药后又出现发热那么确诊无疑。再次用药后常可于数小时内引发高热，甚至远超原有热度。倘不将致病药物立即停用，那么可能引起严重的后果。药物触发试验可能给患者带来痛苦或其他意外，不可轻率实施。对接受多种药物治疗出现发热者，最好是先停用全部药物，待患者体温正常后，再依据治疗需要逐种添加，一一甄别触发情况，以明确哪种药物是致热祸首。2．与系统性血管炎鉴别紫癜是其共同特征程度不同的溃疡与坏死抗中性粒细胞胞质抗体〔ANCA〕药物引起的ANCA相关小血管炎

3．与肿瘤鉴别实体瘤淋巴源性肿瘤骨髓源性〔白血病〕Sweet综合征在Sweet综合征中约有10-15%的患者有恶性肿瘤,其中近半数为急性髓细胞性白血病,也有慢性髓细胞性白血病,其他髓细胞增生性疾病、和T和B细胞瘤及实体瘤最多为泌尿生殖道肿瘤等,以女性为多,多数发生于中年,伴肿瘤的Sweet综合征患者可出现分化差的未成熟细胞、贫血和血小板异常等症,也可出现一些较严重的皮肤病症如粘膜损害、水疱大疱和溃病性损害大局部并有皮肤外受累,特别是肌肉骨骼系统。荨麻疹多形红班本病伴发恶性肿瘤的性质和来源不一,可为各种器官癌、网状内皮系统恶性肿瘤及白血病,与伴发瘤的过程不完全相平行,

一，与肿瘤同时出现,有认为出现多形红斑意味着肿瘤恶化或转移二，在肿瘤经深层线照射一天后发病。全身疹痒症少数病人与恶性肿瘤的存在有关、经排除由药物、环境,精神因素及肿瘤以外的内在疾患等原因的广泛而长期顽固不愈的全身瘙痒症,应考虑伴发内部恶性肿瘤。何杰金病、白血病、覃样肉芽肿和胃、食道、支气管和前列腺癌肿都可能伴全身瘙痒。在何杰金病,瘙痒常持续并有灼热感常始于下肢下段以后涉及下半身或周身。白血病的瘙痒较何杰金病轻,亦呈持续性红皮病和其他肿瘤发生的瘙痒常始于双股、以后迅速累及肩胛、上肢和头皮,常呈间歇性而真性红细胞增生症与多发性骨髓瘤时瘙痒较轻而短暂,瘙痒可先于肿瘤多年。引起瘙痒的原因可能是肿瘤细胞或细胞碎屑所引起的免疫反响,肿瘤消除后瘙痒缓解。红皮病大疱性皮肤病有报道寻常型天疱疮可见于何杰金病、胸腺瘤、肝癌等。红斑型天疱疮可合并支气管癌。疱疹样皮炎可合并淋巴瘤。妊娠疱疹可见于葡萄胎及生发细胞肿瘤。线状IgA皮病可合并淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病及膀胱、食道肿瘤等。但是，曾建英等在一组平行对照病例研究报告中称，在1990～2001年间住院的天疱疮92例中肿瘤发生率为6.52％，类天疱疮60例中发生率为10％，而皮肌炎174例患者中的肿瘤发生率为12.07％。统计分析显示天疱疮、类天疱疮与恶性肿瘤的发生无肯定的相关性，而皮肌炎与恶性肿瘤有高度相关性。因而认为肿瘤患者发生大疱损害时应考虑除外PNP的可能性，而天疱疮或类天疱疮患者合并肿瘤可能不具有特异性。皮肤白血病的皮肤损害分为两种类型：白血病的特异性皮肤损害〔即皮肤白血病〕。这是由于白血病的肿瘤细胞或其前体细胞浸润在表皮、真皮或皮下脂肪组织引起的病变。非特异性皮损与白血病相关联，但是这类损害也可见于其他内脏疾病。白血病患者发生皮肤白皙并常常提示预后较差，在几种白血病中发生皮肤白血病的发生率分别是：急性髓性白血病〔M1～M7〕10％，慢性淋巴细胞白血病10％，慢性髓性白血病4％，慢性淋巴细胞白血病2％。皮肤白血病的皮肤损害类型多种多样，其中最常见的是孤立或泛发的丘疹、结节或斑块，皮损早期外表多为肤色，随着病损的开展出现红色、鲜红色或褐色，皮损逐渐变大、融合形成较大的斑块，患者的皮损出现紫癜损害时提示伴有血小板减少。其他比较少见的皮疹有斑疹、脂膜炎、瘀点和瘀斑，偶见肿物、牙龈萎缩等。皮肤白血病在组织学上以及肿瘤细胞的免疫分型上与其骨髓标本的表型相一致，但是白血病分型应依据于骨髓和外周血检查结果，而非皮损分析。皮肤白血病通常在白血病确定诊断之后发生，只有在个别患者的皮肤白血病发生时其骨髓或外周血表现正常，其发生率不到10％，绝大多数这类的患者在发生皮肤白血病之后一年内白血病发病。患者经过治疗病情缓解后一旦发现皮肤白血病损害那么意味着白血病复发，此时必须进行骨髓检查确诊。白血病患者发生皮肤损害通常预后不佳，大局部患者在发病一年内死亡。白血病的非特异性皮疹可以与白血病有关，也可能发生在其他系统性疾病患者。皮损部位病理活检并不能发现白血病细胞浸润现象。临床上常见的疾病如Sweet’s病、坏疽性脓皮病等，此外经常可见的皮肤损害患有一些与血小板减少相关的皮疹，如瘀点和瘀斑、粘膜出血等。实验室检查1．体内试验〔1〕皮肤试验：以皮内试验较常用，准确高。〔2〕药物激发试验：药疹消退一段时间后，内服试验剂量〔一般为治疗量的1／8～1／4或更小量〕，以探查可疑致敏药物。此试验仅适用于口服药物所致的较轻型药疹，同时疾病本身又要求必须使用该药治疗时〔如抗结核药、抗癫痫药等〕，禁止应用于速发型变态反响性药疹和重型药疹患者。2．体外试