2023个体化抗感染治疗策略与临床实践

2023个体化抗感染治疗策略与临床实践感染性疾病是全球性公共卫生问题，全球每年约有1500万人死于感染，占全球死亡总人数的25.5%。早发现、早诊断、个体化精准抗感染治疗是降低病死率的关键。中华人民共和国成立以来，我国感染性疾病的防治重点包括：（1）经典传染病，如病毒性肝炎、结核病、艾滋病；（2）新发传染病，如严重急性呼吸综合征、人感染H7N9禽流感、新型冠状病毒感染等；（3）非传染性感染性疾病：多重耐药病原体（multidrugresistantorganisms，MDRO）感染、疑难少见菌感染、侵袭性真菌感染等类型。随着病原体检测技术的迅猛发展、新型诊疗技术的问世、人口老龄化及疾病谱的变化，临床面临的感染问题更加复杂。本文将结合临床实践经验，侧重对细菌感染的个体化治疗做一综述。1.宿主免疫力决定感染的发生与转归感染的发生与转归受疾病严重程度、生活居住环境、当地病原体的流行现状与耐药性等因素影响，尤其宿主免疫状态很大程度决定了感染的风险与病原体种类。影响宿主免疫状态的因素主要包括：（1）原发性免疫缺陷病：高IgE综合征、低丙种球蛋白血症等；（2）特殊药物：糖皮质激素、化疗药、免疫抑制剂、单克隆抗体等。例如：托法替布能阻断Janus激酶通路，在治疗类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病中，引起潜伏性结核感染的再活动；（3）特殊治疗：放疗、脾切除、实体器官移植、造血干细胞移植等。例如：脾切除患者因B细胞功能缺陷，易罹患肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌等具有荚膜的病原体感染；（4）基础疾病：糖尿病、恶性肿瘤、终末期肝病或肾病等。例如：糖尿病患者易发生由高毒力肺炎克雷伯菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin-sensitivestaphylococcusaureus，MSSA）、毛霉菌等病原体引起的播散性感染。其次，免疫系统中不同种类的免疫细胞和免疫分子数量或功能缺陷亦对感染病原体的种类产生较大影响。除常见的细菌感染外，T细胞缺陷可引起全身性病毒、肺孢子菌、结核分枝杆菌等感染，而粒细胞缺乏时可导致曲霉菌、诺卡菌、毛霉菌等感染。2.个体化抗感染治疗原则感染性疾病的治疗既需要多学科协作，更需临床医生同时考虑宿主、病原体、抗感染药物三方面因素，既要懂病、懂菌，还要懂药，方能实现个体化抗感染治疗。2.1懂病2.1.1感染与非感染性疾病的鉴别诊断感染的早期诊断至关重要，但常因临床表现具有非特异性，极易与许多非感染性疾病混淆。由于疾病的阶段性、复杂性、临床检查手段的局限性，感染与非感染的鉴别诊断是临床实践中一个永恒的话题，需要临床医生有正确的临床思维。临床思维的训练需要扎实的基本理论、娴熟的基本技能、合理的实验室及辅助检查、注重疾病的动态演变，结合演绎推理、逻辑推理、归纳推理、类比推理等方法助力临床诊断。疗效是驱动与验证临床诊断的重要方法之一，故在诊治过程中还需定期复盘。在疑似感染性疾病的患者，早期正确送检合格的标本检测可能的病原体是临床基本诊治原则之一。例如：脓毒症病情凶险、病死率高，早期诊断困难，约1/3疑似脓毒症患者最终确诊为非感染性疾病，主要因为脓毒症患者通常表现为器官功能障碍，而感染相关症状体征并不明显。因此，当患者出现不明原因器官功能障碍时应积极寻找感染证据，个体化选择多种病原学检测方法以尽早明确感染病原体。在未明确诊断前，病情较重者可先给予经验性抗感染治疗，若为非感染性疾病则抗感染治疗无效，但感染性疾病按照非感染性疾病治疗，将会使感染加重甚至危及生命。因此经验性抗感染治疗疗效有助于感染与非感染性疾病的鉴别诊断。2.1.2感染部位与严重程度的评估若考虑为感染性疾病，应评估疾病严重程度、积极寻找感染部位、判断可能的病原体、尽早开展经验性抗感染治疗。经验治疗并不是无目标地用药，不能等同于广覆盖、全覆盖或者使用广谱抗菌药，而是针对某部位感染的常见病原体进行抗菌治疗。就感染部位而言，由于解剖学的差异，不同感染部位常见病原体有所不同，例如：泌尿系感染多考虑为革兰阴性杆菌，口腔感染多考虑为厌氧菌。即使感染部位相同，若感染途径不同，常见病原体也不同，例如：社区获得性肺炎主要由敏感菌引起，而医院获得性肺炎则多为耐药菌所致。此外，感染部位还与选择抗菌药物的种类与剂量有关，例如：MSSA所致感染性心内膜炎合并颅内栓塞时，达托霉素则不能有效透过血脑屏障。治疗下尿路感染时，多种抗菌药尿中浓度远高于血药浓度，小剂量应用即可；而治疗上尿路感染时，因常伴细菌入血，需大剂量应用抗菌药，才能达有效血药浓度。就疾病严重程度而言，由于感染发生时，血液中微生物和（或）其毒素引发全身炎症反应，因此机体炎症反应的强度可反映感染的严重程度，体现在降钙素原、白细胞、C反应蛋白、白介素-6、血乳酸等实验室指标，联合检测有助于感染严重程度的评估。需要注意，疾病严重程度还可能与感染部位有关，例如：呼吸道感染所致脓毒症的病死率最高，腹腔感染中缺血性肠病所致脓毒症患者病死率明显高于继发性胆管炎。2.1.3患者全身情况的评估抗感染治疗的个体化实施还需结合患者自身情况。首先，患者免疫状态直接关系到抗感染疗效，可通过检测淋巴细胞亚群、血清免疫球蛋白、补体等指标间接反映患者的免疫状态，必要时给予免疫调节治疗。其次，肝肾功能不全影响抗菌药物的代谢与清除，可通过转氨酶、胆红素、Child-Pugh分级评估患者肝功能，肾小球滤过率评估患者肾功能，依据肝肾功能情况调整抗菌药物用量，以减少抗菌药相关并发症的发生。最后，选择抗菌药前需详细询问患者既往的抗菌药用药史、过敏史和不良反应史，尽量避免抗感染过程中出现经验性初治无效或严重药物不良反应。2.2懂病原体2.2.1判断可能的病原体感染部位对推测可能的病原体有提示意义，同时感染来源、宿主背景、既往及个人史等，也对判断可能的病原体至关重要。以人工关节假体周围感染为例，早期感染多由植入假体时获得，常为毒力较强的金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌；延迟感染及晚期感染中毒力较弱的凝固酶阴性葡萄球菌（coagulasenegativestaphylococcus，CoNS）的检出率大幅上升，耐甲氧西林CoNS菌株约占1/3，近年来呈上升趋势，这也提示临床医师应慎重对待人体皮肤黏膜微生态菌群。不仅如此，CoNS和金黄色葡萄球菌还可在关节假体表面形成生物膜，除需应用抗菌药，更需移除假体并清除感染灶，否则将严重影响抗感染疗效和疗程，尤其当药敏结果与抗感染疗效不符时也需考虑生物膜细菌的形成。2.2.2病原体耐药性评估耐药性是细菌在抗菌药物的选择压力下产生的，而抗菌药物的不合理应用，尤其是农业畜牧业的滥用会加速细菌耐药的发生。耐药菌感染存在地区与人群差异，个体化抗感染治疗时既需参考全国及当地的流行病学数据，以及患者既往抗菌药物应用情况，还需评估耐药菌感染风险。已知MDRO感染的危险因素包括：高龄、免疫抑制、侵袭性操作、反复住院史、MDRO定植、近期应用广谱抗菌药等，而存在上述危险因素的患者选用抗菌药物时需注意覆盖耐药菌。但是，细菌耐药并不意味着其毒力增加，医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA）耐药性强于社区获得性MRSA，但毒力方面前者却弱于后者。许多重症感染也可由星座链球菌、化脓性链球菌、创伤弧菌等敏感菌引起。治疗MDRO，往往单药无效，需2种及以上抗菌药物联合治疗，提高疗效的同时降低药物毒副反应。尽管如此，耐药菌感染患者仍存在住院时间长、花费高、疗效差、病死率高的特点，所以临床医师应阶段性评估抗感染疗效，包括观察体温、感染部位的症状体征、炎症指标、细菌培养及药敏结果、影像学表现等有无变化，分析抗感染疗效欠佳的原因并及时调整抗感染方案，保证后续治疗的合理性与有效性。2.2.3病原学检测方法传统病原学检测主要包括染色镜检和分离培养：（1）直接涂片染色镜检简便快捷，适用于特殊形态病原体（如结核分枝杆菌、螺旋体、炭疽芽孢杆菌）的早期诊断，但需要镜检人员经验丰富，且在免疫缺陷患者容易漏检；（2）分离培养则是病原学诊断“金标准”，但耗时长、许多病原体无法培养，阳性率不高。使用抗菌药物后上述两种方法的检测结果均受影响。免疫学检测主要是抗原、抗体检测：（1）抗体产生有滞后性，感染急性期以IgM抗体升高为主而恢复期以IgG升高为主，但在感染早期、免疫缺陷者可出现假阴性，容易在不同病原体间出现交叉反应，故特异度差。因此，抗体检测主要适用于抗原性较强和病程较长的病原体感染，并用于感染性疾病的回顾性诊断；（2）抗原检测不存在滞后性，不受机体免疫功能的影响，在感染早期即可达到较高的检测阳性率，但在病原体含量较低时容易漏检，该方法适用于培养困难病原体的快速诊断，可同时检测大量样本，操作简单，成本低。在2022年新型冠状病毒感染大流行期间，抗原检测发挥了重要作用。但目前可检测的病原体抗原有限。分子生物学检测包括PCR、基因测序、质谱分析等：（1）PCR可体外快速扩增基因或DNA序列，是其他分子生物学检测的基础，操作简单、准确高效，可用于严重感染性疾病的各种病原体（定性）诊断，其中环介导等温扩增技术的病原体诊断准确性与传统培养法相似；（2）基因测序包括全基因组测序、16srRNA测序、宏基因组测序，全基因组测序周期长，16srRNA不能区分病毒、真菌及寄生虫等，而宏基因组测序可以直接、快速、较为准确地鉴定标本中目前已知的病原体，发现目前未知的病原体，同时分析标本的病原体谱及丰度。此外，宏基因组测序与传统分离培养相结合有助于提高脓毒症患者的病原体诊断率；（3）基质辅助激光解析电离飞行时间质谱是以蛋白质组学为基础，可准确、快速检测病原体及耐药性，对常见病原体诊断准确率达78.7%，但对链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、真菌、罕见菌诊断准确性欠佳，并且需要已知病原体蛋白谱、检测成本高、难以定量。2.3懂抗菌药2.3.1抗菌药物选择抗菌药自身特性与抗菌药物的选择、抗感染疗效密切相关，包括药物的抗菌谱与组织渗透性、药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）与药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）等。熟知抗菌谱及作用机制对抗菌药物的选择至关重要。例如很多临床医生遇到MSSA感染时更倾向选择万古霉素而非萘夫西林，但萘夫西林治疗MSSA所致菌血症的疗效优于万古霉素。抗菌药物的选择还需关注其组织渗透性，常规应用抗菌药物在血液、浆膜腔和血供丰富的部位均可达到有效浓度，但脑脊液、骨组织等部位浓度较低，这些特殊部位感染时应选择组织穿透性好或在这些部位药物浓度较高的抗菌药物，保证感染部位药物浓度达杀菌或抑菌水平。PK/PD参数有助于了解抗菌药物的量-效关系与时-效关系，协助优化抗感染方案、降低细菌耐药性产生风险。当存在影响表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）和（或）清除率（clearance，CL）的因素时，PK会发生改变，需相应调整抗菌药物剂量以保证有效血药浓度，例如：肝肾功能受损、高龄等致Vd和CL下降时需减少抗菌药物剂量，而脓毒症、低蛋白血症、肥胖等致Vd和CL升高时则需相应增加剂量。若为特殊部位感染、病情较重或药物自身特性等原因影响PD，可调整给药方式，例如：治疗中枢神经系统感染时，首选静脉应用易于穿透血脑屏障的脂溶性、小分子抗菌药物，必要时可鞘内注射或脑室内给药；治疗多重耐药革兰阴性菌医院获得性肺炎时，选择雾化吸入与静脉联合应用黏菌素抗感染治疗，肺泡药物浓度高，不良反应较轻。2.3.2抗菌药物首剂加倍首剂加倍的目的是快速达到稳定血药浓度发挥杀菌或抑菌作用，降低细菌产生耐药性的可能。需要首剂加倍的抗菌药物包括磺胺类、四环素类、替加环素等，共同点是多为口服用药、蛋白结合率高或存在首过效应、多为浓度依赖性、治疗窗较宽。抗菌药物是否需要首剂加倍主要取决于药物体内吸收特性和感染严重程度，半衰期长的药物达到稳定血药浓度需要较长时间，所以用于起病急、病情重患者时常采用“首剂加倍”的给药方式，以尽快发挥药效。对于严重感染患者，以万古霉素为例，治疗MRSA所致严重感染时，首剂25~30mg/kg，维持剂量15~20mg/kg，而一般感染则无需负荷剂量。需要注意的是，首剂加倍并非适合所有人，对于老年人、儿童、孕妇等特殊人群或肝肾功能不全的患者，需在平衡疗效与药物安全性的前提下，谨慎采用首剂加倍，避免出现严重不良反应。其次，首剂加倍并非适用于所有药物，治疗窗窄的药物首剂加倍时需谨慎，建议密切监测血药浓度以免发生药物中毒。再次，首剂加倍并非适用于所有病原体，替硝唑治疗厌氧菌感染时通常需首剂加倍，但治疗阴道毛滴虫感染时则无需加倍。2.3.3精准药学监护患者个体差异影响抗菌药物的选择与抗感染疗效，通过用药前的药物代谢相关基因检测以及用药后的治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM），协助临床医师个体化选择抗菌药物及用量，提高抗感染治疗的有效性和安全性，实现精准治疗。药物代谢相关基因的检测是在基因水平分析遗传与药物代谢的关系，即抗菌药物疗效的个体差异可归因于遗传基因的多态性，适用人群包括既往有严重药物不良反应史、同时接受多种药物治疗、抗菌药物疗效欠佳、老年人和儿童等特殊人群，目的是在用药前评估患者对抗菌药物的代谢情况，以此选择合适的抗菌药物并调整用量。以细胞色素P450药物代谢酶中的CYP2C19为例，经CYP2C19代谢的抗菌药物包括伏立康唑，其等位基因分3型，1型编码的酶活性正常，2型和3型编码的酶因活性缺失而表现为中间或慢代谢，即遗传变异导致了个体间酶活性存在差异。因此，用药前检测2型和3型基因可优化伏立康唑给药方案，避免发生药物不良反应对患者机体造成损伤。TDM最主要的形式是血药浓度监测，直接或间接反映抗菌药物的靶部位浓度，适用于治疗窗窄、血药浓度与药效间存在量-效关系的抗菌药物以及婴幼儿、老年人、孕产妇以及肝肾功能不全者等特殊人群，目的是在用药后及时调整抗菌药物剂量，以保证药物治疗的有效性和提高药物治疗安全性。例如：万古霉素治疗窗窄且个体差异大，抗菌疗效与血药谷浓度密切相关，其血药浓度超过30mg/L时易产生肾毒性，而血药浓度低于10mg/L时易诱导细菌耐药。所以，当万古霉素用于MRSA引起的重症感染时需严格、定期监测血药浓度。2.3.4抗菌药物联合应用绝大多数细菌感染仅需单一抗菌药治疗即可，但以下情况需2种及以上抗生素联合治疗：单药无法控制的混合感染、需扩大抗菌谱的病因不明严重感染、减少长期用药者耐药发生、减轻药物毒副反应时。例如：β-内酰胺类联合氨基糖苷类用于治疗感染性心内膜炎，机制是β-内酰胺类作用于细胞壁转肽酶使细胞壁缺损以便氨基糖苷类进入细胞内发挥作用；两性霉素B和氟胞嘧啶联合用药后抗真菌活性增强，同时因为减少了两性霉素B的用量使其药物毒副反应相应减轻。同类抗菌药联合用药，有增加毒性或竞争性拮抗致抗感染疗效降低的可能，需谨慎使用，除非用于特定耐药机制的MDRO。例如：头孢他啶阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶的耐碳青霉烯大肠埃希菌感染。2.3.5抗菌药