2023肿瘤免疫新概念

2023肿瘤免疫新概念

肿瘤免疫表型与效应免疫细胞布控

免疫检查点阻断（ICB）疗法在临床上取得了显著疗效，为癌症患者

带来了新的曙光。然而，仅有一部分实体瘤患者对治疗有应答。既往研究

提示ICB疗效与肿瘤的免疫表型有关，与无T细胞浸润的冷肿瘤相比，浸

润大量T细胞的热肿瘤对ICB疗法应答率更高。然而越来越多的证据表明，

部分热肿瘤即使有大量T细胞浸润，仍对ICB不敏感。此外，抗肿瘤免疫

涉及肿瘤与微环境间复杂的相互调控，免疫逃逸机制多种多样，提示仅以

T细胞浸润分类冷热肿瘤存在局限性。如何准确识别对ICB有应答的热肿

瘤以及如何将无应答的冷肿瘤转变成热肿瘤是免疫治疗领域亟需解决的

关键科学问题。为此，该综述提出效应免疫细胞布控（effectorimmune

celldeployment,EICD）的概念，对肿瘤免疫表型的分类及其潜在机制

提供了新的见解，为肿瘤免疫表型评估提供了理论依据。

EICD指的是效应免疫细胞的启动、激活、循环、募集、浸润和细胞

命运，受肿瘤局部微环境和机体生态环境的双重调节。其中，细胞毒性T

细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞是识别和清除肿瘤细胞的主要效应免

疫细胞，分别通过HLA依赖和非依赖的方式杀伤肿瘤细胞。成功的EICD

形成有效的抗肿瘤免疫应答，导致热肿瘤形成。而EICD的失败则导致免

疫逃逸，形成冷肿瘤（图1）。

ColdTumor

Ho»tsyttem

HotTumor

▲图1.局部肿瘤微环境和机体生态环境调节冷、热肿瘤的形成。

“热”肿瘤的定义与识别

目前冷热肿瘤分类的主要依据是T细胞浸润的多少，然而近年来多项

研究发现肿瘤浸润的T细胞具有广泛的组成、表型和功能的异质性。一方

面，肿瘤中同时浸润免疫激活和免疫抑制的T细胞亚群，这些T细胞亚群

的组成和比例决定了抗肿瘤免疫应答的强度。另一方面，并非肿瘤中浸润

的T细胞都是肿瘤特异T细胞，部分CD8+T细胞属于不识别肿瘤抗原的

"旁观者T细胞"。此外，肿瘤特异T细胞存在多种耗竭状态，其中，终末

耗竭的T细胞(terminallyexhaustedTcells)虽然高表达PD-1,其并

不能对PD-1阻断疗法产生持久抗肿瘤效应。因此，识别T细胞主导的热

肿瘤，需要评估T细胞亚群的丰度、组成和比例，以及其对肿瘤的反应性

和功能状态。

另外，肿瘤为了逃避T细胞的免疫监视，HLA往往发生缺失或突变。

对于HLA缺失的肿瘤，NK细胞成为杀伤肿瘤的主要细胞。同时NK细胞

表达PD-1和PD-L1,并与T细胞共享多种免疫检查点，能响应ICB疗法。

此外NK细胞能协同促进适应性免疫应答。有研究发现一些肿瘤以NK细

胞浸润为主而较少T细胞浸润，因此以NK细胞浸润为主的肿瘤也应纳入

热肿瘤的另一种分型。

“冷”肿瘤的形成机制

肿瘤通过多种机制逃避免疫监视，形成冷肿瘤。第一，肿瘤缺乏免疫

原性：肿瘤低表达新抗原或无法有效呈递新抗原到细胞表面HLA分子上,

使免疫细胞无法识别。第二，抗原提呈过程不足：由于树突状细胞

(Dendriticcell,DC)在募集、激活、成熟、抗原交叉提呈和T细胞启动过

程中的功能障碍，导致抗原提呈不足，T细胞无法有效启动。第三，T细

胞的迁移及浸润受损：肿瘤微环境(TME)中趋化因子分泌不足或循环免

疫细胞趋化能力低下导致T细胞募集及迁移受损;TME中异常的血管模式

和细胞外基质成分抑制了T细胞浸润。此外，肿瘤基因变异如WNT/B

-catenin通路激活、PTEN丢失等也与T细胞浸润不足相关。第四，T细

胞的命运：T细胞在TME中发生耗竭和死亡。第五，肿瘤微环境的异质性:

免疫抑制的细胞亚群和不利的代谢微环境抑制效应免疫细胞的功能。第

六，机体的生态环境：宿主自身的代谢、激素、神经系统、微生态等调节

抗肿瘤免疫。

恶性肿瘤的免疫诊断

恶性肿瘤的免疫诊断除了能识别从ICB疗法中获益的热肿瘤外，还可

联合多个调节EICD的免疫变量去综合评估肿瘤的免疫表型，实现精准的

免疫表型分型。这些免疫变量可以通过不同的生物标记物反映，并通过包

括分子学、细胞学、组织学和影像学在内的多种诊断技术进行检测（图2）。

针对不同的免疫逃逸机制，对相应的靶点采取治疗措施，使冷肿瘤转化为

热肿瘤，并联合ICB疗法，可以较大限度获得临床效益。精准的肿瘤免疫

表型评估将有助于推进肿瘤治疗过程中的临床分级和患者分层，指导个体

化、精准的联合免疫治疗决策。

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▲图2.利用诊断技术和生物标志物的多变量肿瘤免疫表型评估方法

个体化靶向免疫治疗的临床应用与展望

多种治疗策略可以通过调节EICD,增加局部和全身肿瘤特异性CTL

和NK细胞的数量及功能，将冷肿瘤转化为热肿瘤，从而恢复ICB疗法敏

感性（图3）。在多项随机临床试验中，联合免疫疗法比单一治疗显示出

更好的临床效益，提示基于免疫表型的联合免疫治疗策略具有巨大的临床

应用前景。

但目前，许多治疗靶点和联合治疗策略仅在临床前模型中显示出强大

的免疫激活效应和治疗效果，部分在早期临床试验中显示出有限的疗效。

因此开发更可靠的临床前模型来检测药物疗效尤为必要，通过探索最优

的给药计划（如剂量、时间和治疗间隔等）以及提高药物递送效率，可增加

免疫治疗的有效率。此外，在不同肿瘤中，采用何种诊断手段和特异生物

标记物组合选择免疫治疗人群，以及如何对不同免疫表型患者制定合理的

有效的治疗策略，也是未来个体化免疫治疗的临床应用中有待解决的问

题。