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文档简介
第39章
胰岛素及
口服降血糖药39胰岛素及口服降血糖药—sun基本要求掌握:胰岛素及磺酰脲类药物的作用、临床应用、不良反应。熟悉:双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用、不良反应。了解:胰岛素增敏剂的作用和应用。239胰岛素及口服降血糖药—sun第一节概述糖尿病已成为世界第三大疾病,其发病率和对健康的危害性,仅次于癌症和心脑血管病。--WHO据推算,2007年全球约2.46亿人患糖尿病。若不采取任何措施,预计到2025年,全世界糖尿病患者将增加到3.8亿。我国糖尿病患者目前居全球第二位,仅次于印度。2009年相关机构调查结果显示:我国城市人口中成年人糖尿病发病率已达9.7%。由此推测中国糖尿病患者人数已达9240万。
---CCTV339胰岛素及口服降血糖药—sun糖尿病:全球医疗资源不堪负荷之重来自IDF(国际糖尿病联盟)的数据:
前5位的国家:India,China,theUnitedStates,RussiaandGermany39胰岛素及口服降血糖药—sun1995-2025糖尿病患病人数前三位的国家DiabetesCare1998;21(9):1414-143139胰岛素及口服降血糖药—sun11.14世界糖尿病日糖尿病
是由世界卫生组织和国际糖尿病联合会于1991年起设定的纪念日,又有“联合国糖尿病日”之称。2011年:"应对糖尿病,立即行动"。
?639胰岛素及口服降血糖药—sun糖尿病(diabetesmellitus,DM)
由遗传因素和环境因素相互作用导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗(IR)等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。739胰岛素及口服降血糖药—sun
胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)
指一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象,或者是靶细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应需要超常量的胰岛素。
39胰岛素及口服降血糖药—sun糖尿病诊断新标准空腹血糖正常范围:3.9~6.0mmol/L1999年10月我国糖尿病学会采纳1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L或2.空腹血浆葡萄糖水平≥7.0mmol/L或3.OGTT试验中,空腹口服75克葡萄糖后2h血糖水平≥11.1mmol/L39胰岛素及口服降血糖药—sunII.继发性糖尿病糖尿病分类I.原发性糖尿病1型糖尿病(胰岛素依赖型,IDDM)2型糖尿病(非胰岛素依赖型,NIDDM)胰腺肿瘤切除术后肾上腺皮质增生导致肾上腺皮质激素↑而引起血糖↑长期应用糖皮质激素1039胰岛素及口服降血糖药—sun临床上以高血糖为主要特点,典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等,即“三多一少”。糖尿病典型症状1139胰岛素及口服降血糖药—sun如何早期发现糖尿病1239胰岛素及口服降血糖药—sun并发症急性并发症糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷感染慢性并发症大血管病变微血管病变神经病变眼的其他病变糖尿病足
39胰岛素及口服降血糖药—sun糖尿病慢性并发症脑血管病白内障、眼底改变口腔念珠菌病结核冠心病皮肤黄色瘤肝脏脂肪沉积体位性高/低血压慢性肾脏疾病腹泻阳痿、阴道炎等胰岛素性脂肪萎缩或肥大夏科关节脂肪渐进性坏死神经性溃疡腱反射消失骨病39胰岛素及口服降血糖药—sun糖尿病并发症状1539胰岛素及口服降血糖药—sun39胰岛素及口服降血糖药—sun糖
尿
病
治
疗
“五
驾
马
车”1739胰岛素及口服降血糖药—sun第二节胰岛素
(Insulin)39胰岛素及口服降血糖药—sun胰岛39胰岛素及口服降血糖药—sun㈠胰岛素【概述】一种由胰岛β细胞分泌的,由两条多肽链共51个氨基酸残基通过两个二硫键以共价相连组成的酸性蛋白质。20一、胰岛素及胰岛素增敏剂39胰岛素及口服降血糖药—sun【药用胰岛素分类】动物胰岛素:从猪、牛胰腺中提取人胰岛素:通过基因重组技术人工合成,是一种与天然的人胰岛素相同的高纯度制剂,可静脉注射2139胰岛素及口服降血糖药—sun胰岛素的发现1921年发现胰岛素1923年获诺贝尔生理学或医学奖
班廷麦克劳德
FrederickGrantBantingJohnJamesRichard
Macleod
2239胰岛素及口服降血糖药—sun历史上第一位
接受胰岛素注射的患者14岁的男孩,处于死亡边缘1922年1月23日接受胰岛素注射----血糖正常,尿糖及尿酮体消失生存到35岁LeonardThompson39胰岛素及口服降血糖药—sunTedRyder
--首批接受胰岛素治疗的儿童之一,享年76岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后39胰岛素及口服降血糖药—sun1965年中国首次人工合成了结晶牛胰岛素2539胰岛素及口服降血糖药—sun【体内过程】口服无效:口服易被消化酶破坏,必须注射给药。皮下注射吸收快,尤其以前臂外侧和腹壁明显。半衰期短:主要在肝肾灭活,半衰期约10min,作用可维持数小时。为延长作用时间,可加入碱性蛋白和锌制成中效和长效胰岛素制剂。2639胰岛素及口服降血糖药—sun
胰岛素笔是一种胰岛素注射装置,大小比钢笔略大,胰岛素以笔芯的方式放在笔中,可随身携带,用时只需拔下笔帽,就可进行胰岛素注射,操作非常方便。39胰岛素及口服降血糖药—sun【药理作用】主要促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存1.糖代谢--降血糖2.脂肪代谢--降低血中游离脂肪酸和酮体3.蛋白代谢--正氮平衡4.促进K+内流,增加细胞内钾浓度①加速葡萄糖氧化和酵解②促进糖原的合成和贮存③抑制糖原分解和异生促进脂肪合成,抑制脂肪代谢促进蛋白合成,抑制分解2839胰岛素及口服降血糖药—sun【作用机制】目前认为胰岛素作用于膜受体,通过第二信使而产生生物效应。胰岛素与InsR的α亚基结合迅速引起β亚基的自身磷酸化进而激活β亚基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)
产生一系列生物效应。2939胰岛素及口服降血糖药—sun【临床应用】①1型糖尿病---IDDM②未控制的2型糖尿病---NIDDM③发生各种急性或严重并发症的糖尿病,如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷④合并严重感染、高热、妊娠、创伤及手术的各型DM⑤细胞内缺钾:GIK(胰岛素+葡萄糖+KCl同用)促进钾内流治疗1型糖尿病的最重要药物,对胰岛素缺乏的各型DM均有效。3039胰岛素及口服降血糖药—sun【胰岛素制剂分类】胰岛素吸入剂胰岛素注射剂特点:①溶解度高;②可静脉注射,适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者;③皮下注射起效快,作用时间短。应用最广缓解长期反复注射带来的痛苦和不便,提高患者用药的依从性和生活质量。3139胰岛素及口服降血糖药—sun【不良反应】
低血糖最重要、最常见的不良反应;早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状,严重时出现昏迷、休克甚至死亡;对症治疗:口服糖水;重者立即静注50%葡萄糖20-40ml或胰高血糖素进行抢救。3239胰岛素及口服降血糖药—sun过敏反应一般反应轻微而短暂,偶见过敏性休克原因:①胰岛素结构差异②制剂纯度较低3339胰岛素及口服降血糖药—sun胰岛素抵抗3439胰岛素及口服降血糖药—sun脂肪代谢障碍包括脂肪萎缩和脂肪肥大常见于注射部位。可能与胰岛素中的某些污染有关应用高纯胰岛素制剂后已较少见到3539胰岛素及口服降血糖药—sun㈡
胰岛素增敏剂39胰岛素及口服降血糖药—sun【代表药物及药理作用】噻唑烷酮类:罗格列酮、吡格列酮等3739胰岛素及口服降血糖药—sun【临床应用及不良反应】3839胰岛素及口服降血糖药—sun
二、胰高血糖素样肽-1类似物
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽,目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。由于GLP-1可抑制胃排空,减少肠蠕动,故有助于控制摄食,减轻体重。此外,GLP-1不会引起严重低血糖。但由于GLP-1是多肽,不能口服给药是其一大缺憾,并且在体内迅速被二肽基肽酶-Ⅳ降解而失去活性,t1/2不到2min。39胰岛素及口服降血糖药—sun二、胰高血糖素样肽-1类似物
依克那肽(Exenatide)
美国Amylin制药公司合成的GLP-1受体激动剂,是一种含39个氨基酸的多肽,2005年4月FDA已批准其用于2型糖尿病的治疗。调血糖能力与GLP-1相似,t1/2为2.4h。主要经肾脏代谢,严重肾病患者不推荐使用。39胰岛素及口服降血糖药—sun三、胰淀粉样多肽类似物
普兰林肽(pramlintide)
迄今为止继胰岛素之后第2个获准用于治疗1型糖尿病的药物,2005年3月获FDA批准上市。是糖尿病的辅助治疗药物。可以延缓葡萄糖的吸收,抑制胰高血糖素的分泌,减少肝糖生成和释放,因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度,改善总体血糖控制的作用。最常见不良反应是低血糖。39胰岛素及口服降血糖药—sun第三节口服降糖药【概述】该类药可口服,使用方便,但作用弱而慢适用于轻、中型糖尿病,不能完全取代胰岛素常用有两类:磺酰脲类和双胍类还有其他类新型口服降糖药:
α-葡萄糖苷酶抑制药
胰岛素增敏药非磺酰脲类促胰岛素分泌剂4239胰岛素及口服降血糖药—sun各类口服降糖药物的作用部位肠道肝脏胰腺血糖肌肉双胍类双胍类磺酰脲类瑞格列奈葡萄糖苷酶抑制剂39胰岛素及口服降血糖药—sun直接补充胰岛素促进B细胞分泌胰岛素减少血糖的来源增加血糖的去路提高靶细胞对胰岛素的敏感性降糖药物作用方式39胰岛素及口服降血糖药—sun血糖食物中糖消化吸收
肝糖原分解
非糖物质糖异生
氧化分解供能
合成肝、肌糖原
转化成非糖物质
转化成其他糖
糖尿病①胰岛素①①①①①①②磺酰脲类
+④双胍类
④
④
④
③胰岛素增敏药
+⑤葡萄糖苷酶抑制药
⑤
血糖来源血糖去路⑥非磺酰脲类胰岛素促分泌药④
39胰岛素及口服降血糖药—sun一、磺酰脲类【代表药物】第一代甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)
第二代格列本脲(优降糖,glibenclamide)格列吡嗪(美吡达,glipizide)格列美脲(亚莫利,glimepiride)
第三代格列齐特(达美康,gliclazide)
4639胰岛素及口服降血糖药—sun第一代:甲苯磺丁脲第二代:格列本脲R2苯磺酰脲
R1
磺酰脲类39胰岛素及口服降血糖药—sun
[体内过程]
本类药物与血浆蛋白结合率很高。格列本脲口服后2~6h血药浓度达高峰,作用持续15h,每天用药1~2次。格列吡嗪口服后1~2h血药浓度达高峰,t1/2约2~4h,作用持续6~10h,灭活及排泄快,很少发生低血糖。格列齐特吸收速度因人而异,t1/2约10h,95%在肝内代谢,5%以原形自尿排泄。39胰岛素及口服降血糖药—sun降血糖作用促胰岛素释放(最主要)增强胰岛素的作用抑制胰高血糖素的分泌抗利尿作用影响凝血功能氯磺丙脲格列齐特钾通道阻滞药【药理作用】39胰岛素及口服降血糖药—sun磺酰脲类的作用机制39胰岛素及口服降血糖药—sun【临床应用及不良反应】5139胰岛素及口服降血糖药—sun【药物相互作用】5239胰岛素及口服降血糖药—sun患者,女,患有2型糖尿病,通过饮食调整,格列齐特150mg每天1次口服,血糖控制,病情稳定。近来由于风湿疼痛服用吲哚美辛50mg/次,每天2次,患者经常空腹时感到头晕、心悸、出汗等。诊断:低血糖反应。处理:调整格列齐特剂量。问题:(1)患者为什么会发生低血糖反应?(2)怎样调整格列齐特的剂量?39胰岛素及口服降血糖药—sun(二)双胍类药物(biguanides)
二甲双胍(metformin)
苯乙双胍(phenformi
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