镇痛药专题知识讲座专家讲座

药学院药理教研室詹合琴第十九章镇痛药镇痛药专题知识讲座第1页一、疼痛概念(IASp,1994年定义）:与真正或潜在组织损伤相关一个不愉快主管感觉和情感体验。是机体受到伤害性刺激后产生一个防御反应;常伴有心血管和呼吸方面改变,甚至诱发疼痛性休克。概述镇痛药专题知识讲座第2页心绞痛三叉神经痛外伤性疼痛镇痛药专题知识讲座第3页镇痛药专题知识讲座第4页二、疼痛机制伤害性感觉传入神经末梢谷氨酸快递质神经肽类P物质（SP）扩散到一定范围影响多个神经元兴奋性疼痛信号扩散NMDA=N-甲基-D-门冬氨酸受体NMPA=α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体镇痛药专题知识讲座第5页1965年闸门学说:脊髓胶质区感觉神经元同时接收外周感觉神经末梢感觉信号和中枢下行抑制系统调整信号,形成痛觉控制闸门,当感觉信号强度超出闸门阈值,即产生痛觉。WallMelzack三、疼痛调控机制镇痛药专题知识讲座第6页痛觉过敏痛觉超敏外周伤害性感觉中枢突触传递长时程突触传递效能可塑性改变现象:即突触传递在某种原因作用下，一样强度突触前刺激能够引发更大突触后信号，且可长时间维持。镇痛药专题知识讲座第7页

疼痛程度主要选取药品代表药

Ⅰ-轻度解热镇痛抗炎药阿司匹林Ⅱ-中度其它镇痛药强通定Ⅲ-重度

阿片类镇痛药吗啡四、镇痛“三阶梯”标准镇痛药专题知识讲座第8页五、镇痛药定义镇痛药:广义:麻醉性镇痛药和非麻醉性镇痛药。本章主要讲述阿片类镇痛药（麻醉性镇痛药），属管制药品。要严格恪守:国际禁毒条约、中华人民共和国药品管理法（年）、麻醉药品管理方法等（1987年）。镇痛药专题知识讲座第9页阿片类镇痛药（Opioidanalgesics）:主要作用于中枢神经系统特定部位。在保持意识清醒状态下，选择性地消除或缓解疼痛。改变对疼痛情绪反应，但其它感觉存在（如:听觉、触觉及视觉等无显著影响）。成瘾性镇痛药（Addictiveanalgesics）麻醉性镇痛药（Narcoticanalgesics）镇痛药专题知识讲座第10页（一）依据药理作用机制分三类:1.阿片受体激动药吗啡、可待因、哌替啶(度冷丁)、芬太尼等2.阿片受体部分激动药喷他佐辛、布托非诺等；3.其它镇痛药曲马朵、布桂嗪(强通定)、延胡索乙素。六、镇痛药分类镇痛药专题知识讲座第11页1.阿片生物碱类镇痛药(阿片类):吗啡、可待因;2.人工合成镇痛药:哌替啶(度冷丁)、芬太尼、喷他佐辛3.其它镇痛药:曲马朵、布桂嗪(强通定)、延胡索乙素。（二）依据惯用药品起源分类镇痛药专题知识讲座第12页第一节阿片生物碱类药品镇痛药专题知识讲座第13页阿片受体在脑内分布部位及功效

1.脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质:

-----痛觉传入、整合及感受;2.边缘系统、蓝斑核:

-----情绪及精神活动;3.中脑盖前核:

-----缩瞳;4.延脑孤束核:

-----镇咳、呼吸抑制、外周交感活性降低;5.脑干极后区、孤束核、迷走神经背核:

-----胃肠运动.镇痛药专题知识讲座第14页一、吗啡类吗啡（morphine）

吗啡1803年被首次从阿片中分离出来。阿片为罂粟科植物未成熟蒴果浆汁干燥物。含有20各种生物碱,吗啡为其中主要生物碱,含量约10%。镇痛药专题知识讲座第15页罂粟花镇痛药专题知识讲座第16页罂粟科植物未成熟蒴果

镇痛药专题知识讲座第17页各类阿片（鸦片、大烟、烟土）生阿片:浆汁经空气氧化成棕褐色或黑色膏状物熟阿片:生阿片经烧煮和发酵后制成棕色粘稠膏状（烟膏）镇痛药专题知识讲座第18页【起源及构效关系】吗啡化学结构特点是:在N原子上有CH3(甲基)；在6位上是OH(羟基)；7、8位上是双键。吗啡1902年确定6位羟基被氢取代—可待因和海洛因12位甲基被烯丙基取代—烯丙吗啡或纳洛酮镇痛药专题知识讲座第19页吗啡各种制剂纳洛酮是吗啡拮抗药镇痛药专题知识讲座第20页【体内过程】1.口服易自胃肠道吸收,但首关消除显著→不能口服;2.生物利用度为25%-30%;3.临床皮下注射给药(30min吸收60%);4.少量经过血脑屏障进入中枢；但足以发挥中枢性药理作用；

吗啡镇痛药专题知识讲座第21页5.主要在肝脏代谢:吗啡→在肝脏内与葡萄糖醛酸结合→吗啡代谢产物(吗啡-6-葡糖醛酸)含有药理活性;6.吗啡代谢物及小量游离型自肾排泄;7.少许经乳汁排泄,也可经过胎盘进入胎儿体内;8.T1/2=2.5～3h.吗啡血浆药品浓度远高于吗啡,镇痛强度是吗啡2倍；脑内或椎管内给药是吗啡强度100倍。镇痛药专题知识讲座第22页【药理作用】1.中枢神经系统:（1）镇痛作用强大镇痛（一次给药可连续4-6h)；急性痛和慢性痛效果均良好；钝痛>间断性锐痛；选择性强:对普通意识和其它感觉无影响；对神经性疼痛效果差。

吗啡三镇——镇痛、镇静、镇咳一抑制——抑制呼吸镇痛药专题知识讲座第23页吗啡镇痛药专题知识讲座第24页吗啡（2）镇静、致欣快作用。欣快（euphoria)镇静作用：能改进疼痛引发焦虑、担心恐惧等情绪反应。表现：嗜睡、朦胧、理智障碍。平静下易诱导入睡，易被唤醒。满足感飘飘欲仙也是造成强迫用药主要原因是镇痛效果良好原因镇痛药专题知识讲座第25页吗啡吗啡镇静、致欣快作用机制:可能与激活边缘系统和蓝斑核阿片受体，以及中脑边缘叶中脑腹侧背盖区-伏隔核多巴胺能神经通路与阿片受体/肽系统相互作用相关。镇痛药专题知识讲座第26页吗啡（3）抑制呼吸作用:治疗量即可抑制呼吸。脑桥呼吸调整中枢呼吸频率变慢，潮气量降低、每分通气量降低。-呼吸中枢降低呼吸中枢对CO2敏感性；-呼吸抑制是吗啡急性中毒致死主要原因。Iv.5-10min或im.30-90min时呼吸抑制最为显著!镇痛药专题知识讲座第27页吗啡（3）抑制呼吸作用。注意事项:给药速度不可过快；不宜与麻醉药、乙醇和镇静催眠药适用；新生儿、婴儿易中毒死亡；肺气肿、肺心病禁用。（4)镇咳作用:为抑制咳嗽中枢所致;可能与激动延脑孤束核阿片受体相关。镇痛药专题知识讲座第28页吗啡(5)缩瞳:副交感神经兴奋，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小,针尖样瞳孔为中毒特征。（6）其它中枢作用:

催吐:兴奋CTZ,首次使用时可出现恶心、呕吐、重复使用可减轻;改变体温调定点:小量短期体温降低；大剂量长久体温升高。抑制下丘脑释放GnRH和CRHACTH、LH、FSH.镇痛药专题知识讲座第29页吗啡2.心血管系统普通不伴有对延髓心血管中枢抑制。（1）外周交感活性降低，扩张血管----直立性低血压（2）治疗量:轻度降低心肌耗氧量和左室舒张末压（3）模拟缺血性预适应，降低梗死灶，降低凋亡，保护心机。（4）抑制呼吸，CO2潴留----扩张脑血管，脑血流增加，升高颅内压。镇痛药专题知识讲座第30页吗啡3.平滑肌食物返流、药品吸收降低便秘胃肠道平滑肌张力↑；回盲瓣及肛门括约肌张力↑Oddi氏括约肌收缩--胆内压（15min,10倍,连续2h),易诱发胆绞痛。子宫膀胱括约肌张力大剂量支气管收缩。镇痛药专题知识讲座第31页吗啡4.抑制免疫系统抑制淋巴细胞增殖,降低细胞因子分泌,减弱自然杀伤细胞毒作用,与激动受体相关,也抑制HIV病毒蛋白诱导免疫反应。在戒断症状出现期最为显著。镇痛药专题知识讲座第32页吗啡【作用机制】1.现认为内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体抗痛系统。2.阿片类药品镇痛机制:直接抑制源自脊髓背角痛觉上行传入通路激活源自中脑痛觉下行控制环路（增加中枢下行抑制系统对脊髓背角感觉神经元抑制作用）镇痛药专题知识讲座第33页感觉神经末梢上存在阿片受体,含脑啡肽(E)神经元释放E等内源性阿片样物质---阿片肽（脑啡肽、内啡肽、强啡肽）,与阿片受体结合,降低释放P物质,从而预防痛觉冲动传人脑内。脑内抗痛系统镇痛药专题知识讲座第34页↓内源性脑啡肽(E）外源性吗啡减轻疼痛脑内抗痛系统镇痛药专题知识讲座第35页

3.主要激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质受体。

4.激动阿片受体,激活脑内抗痛系统;吗啡与不一样脑区阿片受体(吗啡受体)结合,摸拟内阿片肽(β-内啡肽、强啡肽)镇痛作用。吗啡邹刚发觉作用部位镇痛药专题知识讲座第36页吗啡5.E和吗啡与感觉神经末梢突触前、后膜阿片受体结合,抑制Ca2+内流,促进K+外流;降低突触前膜释放谷氨酸和P物质,突触后膜超极化,兴奋性降低;疼痛感觉传人阻滞,从而预防痛觉冲动传人脑内,发挥镇痛作用。镇痛药专题知识讲座第37页吗啡【作用机制】镇痛药专题知识讲座第38页【临床应用】1.镇痛作用用于各种疼痛和其它镇痛药无效疼痛,如严重创伤、烧伤手术等（短期）；癌症（长久）。胆绞痛、肾绞痛宜适用阿托品。心肌梗塞时用吗啡镇静、止痛、扩血管。疼痛是机体一个保护性机制,提醒避开或治疗；临床上各种疼痛很常见→在没有明确诊疗之前,标准上不允许使用镇痛药。吗啡123镇痛药专题知识讲座第39页2.心原性哮喘（1）静脉注射吗啡可快速缓解气促和窒息感,促进肺水肿液吸收。（2）消除患者焦虑和恐惧情绪。（3）减弱过分反射性呼吸兴奋,缓解急促浅表呼吸。吗啡办法:吸氧、利尿、速效强心甙、氨茶碱、吗啡以改进症状镇痛药专题知识讲座第40页吗啡用于心源性哮喘机制扩张外周血管:降低回心血量,减轻心脏负荷,有利于肺水肿消除；抑制呼吸中枢:降低呼吸中枢对CO2敏感性，使呼吸频率减慢，消除窒息感；镇静作用:消除恐惧感，降低心肌耗氧量。镇痛药专题知识讲座第41页吗啡心源性哮喘患者镇痛药专题知识讲座第42页3.可作为麻醉辅助用药（1）麻醉前用药（2）手术中用药4.止泻:可减轻急、慢性腹泻症状。（1）用于非细菌性腹泻;（2）用阿片酊,0.05%复方樟脑酊。吗啡镇痛药专题知识讲座第43页【不良反应】1.副作用:嗜睡、眩晕、恶心、口干、便秘、尿少、排尿困难、低血压、缩瞳和免疫抑制等。2.耐受性及依赖性:(最大不良反应)(1)重复应用产生耐受性（药后2-3周）和依赖性；(2)戒断症状（身体依赖性）。(3)强迫性觅药行为（精神依赖性最早出现）。

吗啡P-糖蛋白,孤啡肽增加镇痛药专题知识讲座第44页吗啡镇痛药专题知识讲座第45页戒断症状镇痛药专题知识讲座第46页（一）耐受性机制1.重复应用吗啡类药品,阿片受体承受内源性和外源性吗啡双重作用。2.负反馈作用可使内源性阿片肽释放降低,必须应用较大剂量吗啡进行赔偿。耐受性和成瘾性机制镇痛药专题知识讲座第47页（二）成瘾性机制1.戒断症状机制:（1）正常状态:内源性脑啡肽与部分吗啡受体结合控制蓝斑核放电（2）吗啡效应:应用外源性吗啡后，与吗啡受体结合增加使兰斑核放电受抑（3）戒断症状:停药后，与受体结合配体降低，正常脑啡肽机制还未恢复正常，吗啡受体处于所谓“空载状态”蓝斑核放电递质释放戒断症状美沙酮镇痛药专题知识讲座第48页（三）精神依赖机制吗啡影响中脑边缘系统腹侧被盖区—伏隔区DA通路。1.吗啡直接作用于DA能神经原上阿片受体,影响其兴奋性。2.吗啡结合该通路上GABA能神经元上阿片受体,降低其活性,进而增强DA神经元功效活动。镇痛药专题知识讲座第49页美沙酮(methadone):是一个合成阿片类药品，适合用于各种剧痛，镇痛强度与吗啡相当，其它作用较弱。也可用成瘾脱毒治疗。特点:与阿片受体亲和力高，作用维持时间长，成瘾性小，供口服，安全有效。替换疗法

镇痛药专题知识讲座第50页吗啡3.急性中毒（1）中毒特征:昏迷、昏睡；呼吸深度抑制;瞳孔针尖样缩小。（2）其它症状:严重缺氧、血压下降和尿潴留。（3）抢救办法:除对症治疗外,尚可注射吗啡反抗药纳洛酮。镇痛药专题知识讲座第51页

【禁忌症】

1.诊疗未明急性腹痛。

2.分娩和哺乳期妇女止痛。

3.支气管哮喘、肺心病。(1)治疗量对支气管平滑肌兴奋不显著。(2)大剂量可引发收缩,与促组胺释放相关。

4.颅脑损伤所致颅内压升高者。5.新生儿、婴儿、休克、昏迷、肝功效严重减退者。吗啡镇痛药专题知识讲座第52页阿片生物碱类镇痛药--可待因codeine

镇痛强度为吗啡1/12;镇咳作用为其1/4；对呼吸中枢抑制很轻,临床主要用于中等程度疼痛和猛烈干咳。成瘾性较弱,但久用也可成瘾。

特点及应用镇痛药专题知识讲座第53页哌替啶（pethidine）镇静致欣快扩血管呼吸抑制与吗啡相当镇痛效力为吗啡1/7-1/10连续时间短（2-4h)；能提高平滑肌和括约肌张力,作用时间短,较少引发便秘和尿潴留；大量时支气管收缩,无镇咳作用；不反抗缩宫素,不延缓产程；瞳孔改变不大,成瘾性及耐受性轻。与吗啡不一样处第二节人工合成阿片受体激动药镇痛药专题知识讲座第54页【临床应用】1.镇痛（1）各种剧痛,取代吗啡,如术后、创伤、烧伤及晚期癌症等；（2）内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛宜适用阿托品；（3）应慎用于分娩镇痛,临产前2-4小时内不宜应用；2.麻醉辅助用药及人工冬眠;也可代替吗啡用于心源性哮喘。

哌替啶（pethidine）氯丙嗪异丙嗪杜冷丁镇痛药专题知识讲座第55页【不良反应】与吗啡相同:1.普通副作用:有头晕、恶心、呕吐(兴奋CTZ),心动过速、体位性低血压。2.中毒剂量可致呼吸抑制、震颤、肌肉痉挛、反射亢进和惊厥等。3.成瘾性、耐受性,久用可产生耐受和成瘾（药后1-2周）,一旦停药可产生戒断症状.

哌替啶（pethidine）镇痛药专题知识讲座第56页哌替啶（pethidine）【药品相互作用】1.与CAMO抑制药适用,可引发高热、谵妄、多汗、惊厥,严重呼吸抑制,甚至昏迷和死亡。2.与氯丙嗪、异丙嗪等三环类抗抑郁药适用可加重呼吸抑制作用。3.与安茶碱、肝素钠、磺胺嘧啶、呋塞米、头胞派酮等药品配伍,易产生混浊或沉淀。镇痛药专题知识讲座第57页1.强效、短效镇痛药,镇痛效力比吗啡强100倍,起效快（1min),连续时间短。2.成瘾性较轻;3.主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。4.与氟哌利多适用产生神经阻滞镇痛,实用于外科小手术。5.大剂量造成肌肉僵直、呼吸抑制。6.禁用于支气管哮喘、重症肌无力、颅脑肿瘤或外伤引发昏迷患者以及2岁以下儿童。芬太