静脉注射免疫球蛋白辅助治疗严重脓毒症患者有效性meta分析

静脉注射免疫球蛋白辅助治疗严重脓毒症患者有效性meta分析目的：严重脓毒症和脓毒症休克的死亡率一直居高不下，而IVIG作为严重脓毒症的辅助治疗一直尚未确定，本文回顾RCT文献的基础上，探讨不同种类多克隆免疫球蛋白作为严重脓毒症患者的辅助疗法能否改善预后。方法：通过检索美国国立医学图书馆Pubmed数据库、EMbase、Cochrane临床试验数据库、CNKI、万方数据库等数据库。并辅以手工检索和文献追溯的方式，检索时限均自建库至2015年9月份，纳入所有成年严重脓毒症患者比较IVIG有效性的前瞻性研究，并由2位研究者对纳入研究进行资料提取和质量评价后，采用RevMan5.4软件进行Meta分析。结果：最终纳入16个前瞻性研究，共计1787例患者进行分析，其中免疫球蛋白组患者876例，人血白蛋白或空白对照组911例。与对照组比较，免疫球蛋白组能降低严重脓毒症患者总死亡率[RR：0.78，95%CI：0.70～0.88，I2=55%，P<0.0001]。在剔除高风险研究后显示免疫球蛋白仍能降低严重脓毒症患者的总死亡率[RR：0.80，95%CI：0.65～0.98，I2=47%，P=0.03]，但不能降低严重脓毒症患者的28天死亡率[RR：0.60，95%CI：0.34～1.04，I2=81%，P=0.07]以及短期死亡率[RR：1.06，95%CI：0.76～1.46，I2=0%，P=0.74]；也不降低ICU住院时间[均数差（MD）：-0.02，95%CI：-0.03～0.25，I2=81%，P=0.07]和总住院时间[均数差（MD）：-2.34，95%CI：-7.05～2.37，I2=40%，P=0.33]以及严重脓毒症休克的死亡率[RR：0.55，95%CI：0.29～1.03，I2=63%，P=0.06]和多器官衰竭（MOF）的死亡率[RR：0.91，95%CI：0.59～1.55，I2=0%，P=0.64]。在亚组分析中，严重脓毒症患者的28天死亡率富含IgM组（RR：0.50，95%CI：0.25～1.01，I2=56%，P=0.05）要明显低于IgG组（RR：0.72，95%CI：0.40～1.30，I2=70%，P=0.28）。结论：与对照组比较，静脉注射免疫球蛋白能降低严重脓毒症患者的总死亡率，相比于IgG,富含IgM可能有助于降低严重脓毒症患者的28天死亡率，但并不降低短期死亡率、ICU住院时间以及脓毒症休克的死亡率和多器官衰竭的死亡率。关键词：注射用免疫球蛋白、严重脓毒症、meta分析前言:经过几十年的研究，严重脓毒症和脓毒性休克仍然是导致全球性ICU病死率的首要原因。国际登记处的数据显示病死率仍约为50％[1]。对于严重脓毒症的治疗，近年提倡早期液体复苏维持重要脏器的灌注和抗生素等基本治疗外,免疫系统的调理也是重要的辅助手段。虽然2012SSC指南还没有将IVIG作为集束化辅助治疗来推荐[3]，但临床实践中，IVIG用于严重脓毒症患者由来已久。能通过多种方式调节宿主的免疫反应，究竟IVIG能否改善严重脓毒症患者的预后？本文在RCT文献基础上进行有效性meta分析，并针对不同种类的IVIG进一步行亚组分析，为临床实践提供依据。1资料与方法1.1纳入标准1.1.1研究类型：比较使用IVIG与非使用IVIG（空白对照或没有给予干预措施）对成人严重脓毒症患者有效性的前瞻性研究，文体不限。1.1.2研究对象：成年严重脓毒症患者（严重脓毒症：指脓毒症合并由脓毒症导致的器官功能障碍或组织低灌注[收缩压(SBP)<90mmHg或平均动脉压(MAP)<70mmHg，或SBP下降超过40mmHg，或下降超过年龄校正后正常值的2个标准差以上]，除外其他导致低血压的原因。脓毒性休克：指在充分液体复苏情况下仍持续存在组织低灌注——由感染导致的低血压、乳增高或少尿[3])。1.1.3干预措施：干预组为使用多克隆免疫球蛋白组，对照组为安慰剂对照或空白对照组。1.1.4结局指标：主要结局指标：总的死亡率次要结局指标：短期死亡率（小于7天）、28天死亡率、ICU住院时间、医院住院时间、死于脓毒症休克的死亡率以及死于多器官衰竭的死亡率。1.2文献排除标准=1\*GB3①自身对照；=2\*GB3②使用单克隆免疫球蛋白；=3\*GB3③年龄小于18周岁=4\*GB3④重复报导；=5\*GB3⑤回顾性的研究；=6\*GB3⑥报道信息太少、质量差；=7\*GB3⑦严重偏倚及无法利用的文献；=8\*GB3⑧仅能获得摘要而无法获得全文的文献；=9\*GB3⑨除英文及中文以外其他文种的文献；1.3文献质量评定由2名评价员分别独立进行质量评价和资料提取没确认实验符合纳入标准，独立记录实验特征和结果，价差核对结果。如遇到任何分歧，通过讨论解决或由第三方评价员仲裁解决。获得临床试验文献如资料不全，与原作者取得联系，由其补充，如无法获取原始资料，则将该研究剔除。采用Jadad评分[4]评价文献质量，评价内容包括：患者是否随机分组；是否采用盲法；失访情况及处理，组间基线是否具有可比性；除干预措施外其他处理措施的估计是否准确。1.4研究选择和资料提取：按照文献纳入和排除标准选取比较IVIG对成年脓毒症患者有效性的前瞻性研究，本文Meta分析的研究终点包括：总的死亡率、短期死亡率（小于7天）、28天死亡率、ICU住院时间、医院住院时间、死于脓毒症休克的死亡率以及死于多器官衰竭的死亡率。由2名研究员独立进行资料提取，然后交叉核对结果。1.5统计学分析：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件进行统计分析。连续型变量采用加权均数差值（WMD）及其95%CI表示，分类型变量采用相对危险度(RR)及其95%CI表示。采用x2检验进行异质性分析，根据是否存在异质性P<0.05)，分别使用固定效应模型或随机效应模型进行分析。2结果2.1文献提取及质量评价初检出231相关文献篇，其中中文文献32篇，英文文献199篇。经阅读文题和摘要，初筛出26篇，进一步查找和阅读全文，排除不符合纳入标准的文献后，最终纳入篇17篇文章，其中有重复报道1篇，最终纳入16篇文章，其中12篇RCT研究，4篇前瞻性队列研究。按照标准对纳入的RCT进行评价并分级。评价内容及结局指标详解表1。纳入研究的一般情况及评价指标和结果亦见表1。2.2meta分析结果2.2.1主要指标使用IVIG与非使用IVIG作为辅助治疗措施对患者总的死亡率的影响（图1）:共16项研究报道了使用IVIG与非使用IVIG对严重脓毒症患者总死亡率的影响[4-19]。与非使用IVIG组比较，使用IVIG组能明显降低严重脓毒症患者总的死亡率[RR：0。71，95%CI：0.57～0.87，I2=56%，P=0.001]。在剔除高风险研究后的亚组分析显示，免疫球蛋白组仍能降低严重脓毒症患者总死亡（RR：0.80，95%CI：0.65～0.98，I2=47%，P=0.03）。在亚组分析中，发现IgG组和IgM组不能降低严重脓毒症患者的总死亡率（RR：0.70，95%CI：0.48～1.03，I2=69%，P=0.07vsRR：0.89，95%CI：0.69～1.15，I2=24%，P=0.39）。2.2.2次要指标2.2.2.1使用IVIG与非使用IVIG对于严重脓毒症患者28天死亡率的影响（图2）。共6项研究报道了使用IVIG与非使用IVIG对患者28天死亡率的影响[5、8、9、11、13、14]。与非使用IVIG组比较，使用IVIG组并不能降低严重脓毒症患者28天死亡率[RR：0.60，95%CI：0.34～1.04，I2=81%，P=0.07]。在亚组分析中，与IgG组比较，富含IgM组可能会降低严重脓毒症患者的28天死亡率[RR：0.50，95%CI：0.25～1.01，I2=56%，P=0.05]。2.2.2.2使用IVIG与非使用IVIG对于严重脓毒症患者短期死亡率的影响（图3）。共4项研究评价了使用使用IVIG与非使用IVIG作为辅助治疗措施对严重脓毒症患者短期死亡率的影响[5、6、13、14]。与非使用IVIG组比较，使用IVIG组并不能降低严重脓毒症患者短期死亡率[RR：1.06，95%CI：0.76～1.46，I2=0%，P=0.74]。在亚组分析中，无论是IgM组或是在IgG组，亦都不能降低严重脓毒症患者的短期死亡率（分别为P=0.78vsP=0.79）。2.2.2.3使用IVIG与非使用IVIG对于患者脓毒症休克的死亡率的影响（图4）：共5项研究评价了使用IVIG与非使用IVIG作为辅助治疗措施对患者死于脓毒症休克死亡的死亡率的影响[5-8、19]。与非使用IVIG组比较，使用IVIG组并不能降低脓毒症休克的死亡率[RR：0.55，95%CI：0.29～1.03，I2=63%，P=0.06]。在亚组分析中，与IgM组比较，IgG组能明显降低严重脓毒症患者的脓毒症休克的死亡率（分别为P=0.0007vsP=0.41）2.2.2.4使用IVIG与非使用IVIG对于严重脓毒症患者因MOF死亡的死亡率的影响（图5）。共3项研究对此进行了评价[5、7、8]。无论在IgM组或是在IgG组，使用IVIG组并不能降低严重脓毒症患者MOF死亡率，分别为（RR：0.85，95%CI：0.46～1.54，I2=0%，P=0.59vsRR：0.96，95%CI：0.59～1.55，I2=0%，P=0.87）。2.2.2.5使用IVIG与非使用IVIG对于严重脓毒症患者ICU住院时间的影响（图6）。共5项研究评价了使用使用IVIG与非使用IVIG对严重脓毒症患者ICU住院时间的影响[5-7、13、14]。无论在IgM组或是在IgG组，与非使用IVIG组比较，IVIG组都不能降低患者ICU住院时间（分别为RR：0.24，95%CI：-0.16～0.65，I2=0%，P=0.24vsRR：-0.16，95%CI：-0.55～0.24，I2=65%，P=0.86）。2.2.2.6使用IVIG与非使用IVIG对于严重脓毒症患者总住院时间的影响（图7）。共2项研究评价了使用IVIG与非使用IVIG作为辅助治疗措施对严重脓毒症患者医院住院时间的影响[5、13]。与非使用IVIG组比较，使用IVIG组并不能降低严重脓毒症患者医院住院时间[均数差（MD）：-2.34，95%CI：-7.05～2.37，I2=40%，P=0.33]。3讨论本研究显示，使用IVIG能降低严重脓毒症患者的总死亡率，剔除队列研究后敏感性分析仍提示IVIG组可以降低严重脓毒症患者总的死亡率（P=0.03），而2013年Alejandria[20]等人的meta分析在剔除高风险研究后敏感性分析则提示IVIG组对降低严重脓毒症患者总的死亡率没有统计学差异（P>0.05），本文亚组分析发现IgG组与IgM组均不能降低严重脓毒症患者的死亡率(分别为P=0.86和P=0.29图8），可能与分组后各组样本量较少有关，这与2013年Alejandria等人的meta分析结果类似。由于本文在旨在探讨IVIG对严重脓毒症患者的疗效，故剔除脓毒症患者，且我们研究纳入的近几年对富含IgM的免疫球蛋白研究较多，结果提示病情更严重的患者可能获益；但本文所纳入研究时间跨度大，IVIG给药时机不同，还有剂型、剂量以及疗程等试验条件存在较大的差异，剂型、剂量以及疗程从最小量190mg/kg到最大剂量65g/天；7ml/Kg到3000ml/天，3天到30天不等，所以基于本研究的结论，对于严重脓毒症的患者是否都应给予大剂量的IVIG辅助治疗呢？需要谨慎分析。本研究提示：富含IgM的免疫球蛋白与IgG比较有可能降低严重脓毒症患者28天死亡率[RR：0.50，95%CI：0.25～1.01，I2=56%，P=0.05]，在正常人群中，IgM在血清里的浓度要比IgG低8～10倍，且IgG的半衰期是IgM的4倍。研究表明在严重感染期间患者体液中所合成的免疫球蛋白会减少[2]。从免疫球蛋白产生及代谢的特点来看，体内的IgM相对更加缺乏，有研究发现用B细胞靶向治疗自身免疫性疾病时引起IgM的减少，能潜在的破坏患者的免疫调节分子的功能增加机体感染的机会【21】；由于IgM在血液中较IgG的含量相对较少、提取工艺复杂、具有更大的分子量、更短的半衰期、不易保存、价格昂贵等，在本研究中IgM组的统计学指标刚好为0.05，处于边缘数值，提示需要进一步的RCT研究，应用这一结论指导临床实践时应注意根据患者的具体情况来选择。本研究提示IVIG不能降低严重脓毒症患者的短期死亡率（RR：1.06，95%CI：0.76～1.46，I2=0%，P=0.74）。IVIG通过与B细胞表面受体结合，抑制自身抗原诱导的B细胞活化、增殖和自身抗体的产生，来调节自身的免疫反应，IVIG的这种免疫调节作用缓慢而持久[22]，这可能与上述IVIG的作用机制有关，在疾病治疗的早期，这种缓慢而持久的免疫调节作用可能还未充分体现，且有研究提示早期过度应用IVIG会抑制机体炎症反应，影响病原体的清除【23】。本研究提示使用IVIG并不能降低severesepsis患者脓毒症休克的死亡率[RR：0.55，95%CI：0.29～1.03，I2=63%，P=0.06]，但在亚组分析中，IgG组较IgM组能明显降低脓毒症休克的死亡率（分别为P=0.0007vsP=0.41），既往的meta分析报道[20]使用IVIG与对照组比较能明显降低脓毒症休克的死亡率（P值=0.0003），原因可能是所纳入的研究对象不同，本文纳入severesepsis患者进行分析；其次IgG组所纳入的研究的年代相对久远，特别是在2002年以后，随着脓毒症集束化治疗理念的推广，明显降低了严重脓毒症的死亡率，因此需要更新的数据来论证这种辅助性治疗手段。本研究也提示，使用免疫球蛋白不能降低严重脓毒症患者总住院时间与ICU住院时间[分别为：均数差（MD）：-2.34，95%CI：-7.05～2.37，I2=40%，P=0.33，均数差（MD）：-0.02，95%CI：-0.03～0.25，I2=