2023AACR 食管癌免疫治疗进展

2023AACR食管癌免疫治疗进展医学事务部 2023年4月1ESCC

1LOrient-15OS更新数据2Rationale-306中国亚组数据3ESCC

2LRationale-302TMB与临床结局的相关性4中国晚期食管癌患者PD-L1蛋白表达目录信迪利单抗联合化疗vs安慰剂联合化疗作为晚期食管鳞癌一线治疗的随机、双盲、III期临床研究（Orient-15）：OS更新数据Updatedoverallsurvivaloutcomesfromarandomized,doubleblindphaseIIIstudyofsintilimabversusplaceboincombinationwithchemotherapyasfirstlinetreatmentforadvancedesophagealsquamouscellcarcinoma(ORIENT-15)第一作者：鲁智豪通讯作者及全球LeadingPI：沈琳ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.研究背景食管鳞状细胞癌（ESCC）是亚洲人群食管癌的主要亚型，而腺癌在北美和西欧更为常见。全球一半以上的ESCC病例发生在中国Orient-15III期临床研究评估了信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC一线治疗中的疗效与安全性在预先设定的中期分析中，该研究中全人群及PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10人群均达到了总生存期（OS）的主要终点（HR0.63，95%CI0.51-0.78，P﹤0.001；HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.002）本次，我们报道随访时间延长后，OS的更新数据ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.研究设计Orient-15研究（NCT03748134）是一项多中心、双盲、随机III期临床研究，在6个国家的96个中心进行患者被随机分配（1:1）接受信迪利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，每3周一次，最多6个周期，然后接受信迪利单抗或安慰剂单药维持治疗分层因素：PD-L1（TPS＜10%或≥10%）ECOGPS（0或1）肝转移（有或无）化疗（TP或CF）主要终点：全人群的OS和CPS≥10人群的OS该分析的数据截止日期为2022年8月28日ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.主要入组标准：不可切除的局部晚期或转移性ESCC≥18岁ECOGPS0或1根据RECISTv1.1至少有一个可测量的病灶R1:1信迪利单抗IVQ3W最多24个月+化疗（TP或CF）IVQ3W最多6个周期安慰剂IVQ3W最多24个月+化疗（TP或CF）IVQ3W最多6个周期N=341N=349基线特征690名患者被随机分组，接受信迪利单抗+化疗（n=341）或化疗（n=349）信迪利单抗+化疗组有338例（99.1%）患者停止治疗，化疗组有345例（98.9%）患者停止治疗，主要原因为疾病进展（56.6%

vs71.1%）n（%）信迪利单抗+化疗（n=341）化疗（n=349）年龄，中位数（范围）63(37-77)63(38-80)男性290(85.0)300(86.0)中国319(93.5)321(92.0)体重≥60kg143(41.9)162(46.4)ECOGPS=1258(75.7)261(74.8)转移性疾病298(87.4)301(86.2)转移部位肝82(24.0)86(24.6)肺118(34.6)117(33.5)骨42(12.3)48(13.8)淋巴结320(93.8)312(89.4)化疗方案顺铂联合紫杉醇310(90.9)316(90.5)顺铂联合5-FU31(9.1)33(9.5)PD-L1CPS≥10196(57.5)201(57.6)PD-L1TPS≥10%125(36.7)124(35.5)ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.随访时间延长，信迪利单抗+化疗组较化疗组继续显示出OS获益中位随访32.2个月（IQR:28.0-35.8）全人群的mOS：信迪利单抗+化疗组17.4个月vs化疗组12.8个月，HR0.661，P＜0.0001全人群24个月OS率：信迪利单抗+化疗组41.4%

vs化疗组22.9%CPS≥10人群的mOS：信迪利单抗+化疗组18.4个月vs化疗组14.5个月，HR0.635，P=0.001CPS≥10人群24个月OS率：信迪利单抗+化疗组44.1%

vs化疗组25.1%全人群的OSCPS≥10人群的OSZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.OS亚组更新数据与之前报道的基本一致类别性别年龄体重（kg）ECOG

PS肝转移化疗方案PD-L1表达全人群亚组ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.未观察到新的不良事件n（%）信迪利单抗+化疗（n=341）化疗（n=349）任何TRAE336(98.5)345(98.9)≥3级TRAE207(60.7)196(56.2)严重TRAE99(29.0)70(20.1)TRAE导致停止治疗81(23.8)49(14.0)TRAE导致死亡10(2.9)6(1.7)任何免疫相关TEAE159(46.6)84(24.1)甲状腺功能减退44(12.9)24(6.9)皮疹43(12.6)9(2.6)甲状腺功能亢进20(5.9)5(1.4)≥3级免疫相关TEAE37(10.9)8(2.3)结论：随着随访时间延长，信迪利单抗+化疗在晚期ESCC患者中继续显示出显著的OS获益，并且具有可接受的安全性，24个月OS率为41.4%。这些数据进一步支持信迪利单抗+化疗作为这些患者的1L标准治疗ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.第一作者及通讯作者：束永前（南京医科大学第一附属医院）全球LeadingPI：徐建明（解放军总医院第五医学中心）替雷利珠单抗联合化疗vs化疗作为晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的随机、全球、III期临床研究（Rationale-306）：中国亚组数据Randomized,Global,Phase3StudyofTislelizumabPlusChemotherapyversusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedorMetastaticEsophagealSquamousCellCarcinoma(RATIONALE-306):ChinaSubgroupAnalysisYongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.研究背景食管癌是全球第八大最常诊断的癌症，超过一半的新病例发生在中国，ESCC是主要的组织学亚型。铂类化疗已被用于晚期或转移性ESCC的一线（1L）治疗，但中位生存期仍然很差，约为1年替雷利珠单抗是一种对程序性细胞死亡蛋白具有高亲和力和结合特异性的单克隆抗体，在Rationale-306III期研究（NCT03783442）总体人群的中期分析中，与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗在晚期或转移性ESCC患者1L治疗中显示出具有统计学意义和临床意义的总生存（OS）获益在这里，我们报道Rationale-306中国亚组的中期分析结果YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.研究设计患者随机接受替雷利珠单抗200mg静脉注射（IV）每3周一次（Q3W）联合研究者选择的化疗（ICC），或安慰剂IVQ3W联合ICCICC选择：铂+氟嘧啶铂+紫杉醇主要终点：所有随机患者（ITT人群）的OS次要终点：研究者根据RECISTv1.1评估的PFS、ORR和DoR；PD-L1评分≥10%亚组的OS；HRQoL和安全性主要入组标准：不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC既往未接受过针对局部晚期、复发或转移性疾病的系统性治疗ECOGPS0或1根据RECISTv1.1有可测量或可评估的病灶R1:1替雷利珠单抗200mgIVD1Q3W+ICC匹配安慰剂IVD1Q3W+ICCYongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.基线特征在649名随机患者中，370名（57.0%）患者来自中国（替雷利珠单抗+ICC，n=182；安慰剂+ICC，n=188)两组基线基本均衡截至2022年2月28日，替雷利珠单抗+ICC组的中位随访时间为15.8个月，而安慰剂+ICC组的中位随访时间为10.6个月n（%）替雷利珠单抗+ICC（n=182）安慰剂+ICC（n=188）年龄，中位数（范围）63(57-68)64(57-69)男性157(86.3)170(90.4)种族，中国人182(100.0)188(100.0)ECOGPS0/143(23.6)/139(76.4)44(23.4)/144(76.6)研究开始时的疾病状况转移/局部晚期158(86.8)/24(13.2)171(91.0)/17(9.0)PD-L1评分≥10%/＜10%/未知65(35.7)/87(47.8)/30(16.5)75(39.9)/95(50.5)/18(9.6)ICC选择铂+氟嘧啶41a(22.5)37(19.7)铂+紫杉醇140(76.9)151(80.3)后续治疗系统性治疗/免疫治疗79(43.4)/25(13.7)103(54.8)/36(19.1)a.1例患者未接受ICC治疗YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.生存获益mOS：替雷利珠单抗+ICC组为16.6个月，安慰剂+ICC组为11.2个月（HR=0.69，95%CI0.54-0.89）mPFS：替雷利珠单抗+ICC组为8.3个月，安慰剂+ICC组为5.6个月（HR=0.58，95%CI0.45-0.75）中国亚组OS中国亚组PFS数据截止日期2022年2月28日YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.肿瘤应答mDoR：替雷利珠单抗+ICC长于安慰剂+ICC（分别为7.4个月[95%CI5.6-9.5]和5.7个月[95%CI4.3-7.5]）替雷利珠单抗+ICC(n=182)安慰剂+ICC(n=188)ORR,%(95%CI)64.8(57.4,71.8)44.1(36.9,51.6)CR,n(%)3(1.6)3(1.6)PR,n(%)115(63.2)80(42.6)SD,n(%)42(23.1)75(39.9)PD,n(%)8(4.4)20(10.6)不可评估,n(%)14(7.7)10(5.3)mDoR,月(95%CI)7.4(5.6,9.5)5.7(4.3,7.5)YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.安全性替雷利珠单抗+ICC组和安慰剂+ICC组，发生率≥30%的治疗相关不良事件（TRAEs）分别是贫血（70.7%

vs66.0%）、中性粒细胞计数下降（66.3%vs66.5%）、白细胞计数下降（63.5%vs67.6%）、食欲下降（40.3%vs38.8%）和恶心（33.7%

vs37.8%）替雷利珠单抗+ICC组和安慰剂+ICC组，最常见的≥3级TRAE（发生率≥10%）分别是中性粒细胞计数下降（44.2%

vs46.8%）、白细胞计数下降（18.2%

vs23.4%）和贫血（17.1%

vs16.5%）n(%)替雷利珠单抗+ICC(n=181)安慰剂+ICC(n=188)发生≥1次TRAE的患者179(98.9)186(98.9)≥3级TRAE129(71.3)137(72.9)严重TRAE50(27.6)39(20.7)因TRAE导致死亡5(2.8)3(1.6)因≥1次TEAE导致治疗中断的患者52(28.7)32(17.0)替雷利珠单抗/安慰剂停药20(11.0)11(5.9)化疗停药46(25.4)30(16.0)YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.结论在Rationale-306的中国亚组中，替雷利珠单抗联合化疗作为晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的一线（1L）治疗，与安慰剂联合化疗相比，总生存期（OS）获得有临床意义的改善替雷利珠单抗联合化疗作为晚期或转移性ESCC的1L治疗具有可控的安全性，在中国亚组中没有发现新的安全性信号在中国亚组中，替雷利珠单抗联合化疗的治疗获益和安全性，与已发表的总体研究人群的结果一致YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.第一作者、通讯作者、全球LeadingPI：沈琳Rationale-302：替雷利珠单抗vs化疗在食管鳞癌中肿瘤突变负荷（TMB）与临床结局的相关性AssociationofTumorMutationalBurden(TMB)andClinicalOutcomesWithTislelizumabVersusChemotherapyinEsophagealSquamousCellCarcinoma(ESCC)FromRATIONALE-302LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.研究背景晚期或转移性ESCC患者预后较差，但程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂作为2L治疗可提供临床获益。TMB是多种癌症对免疫检查点阻断反应的预测性生物标志物替雷利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，对PD-1具有高亲和力和结合特异性。Rationle-302是一项全球III期临床研究，对比替雷利珠单抗与ICC作为2L治疗晚期不可切除/转移性ESCC（NCT03430843）Rationale-302的主要结果显示，与单独使用ICC相比，替雷利珠单抗组的总生存期（OS）显著改善（mOS分别为8.6个月和6.3个月;HR=0.70,P=0.0001)为2L治疗晚期ESCC患者在这里，我们通过回顾性分析Rationale-302中TMB与临床疗效结果的潜在关联来研究ESCC中的TMBLinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.研究设计患者随机接受替雷利珠单抗200mg静脉注射（IV）每3周一次（Q3W）联合研究者选择的化疗（ICC），或安慰剂IVQ3W联合ICC分层因素区域：亚洲（日本除外）vs日本vs欧洲/北美ECOGPS：0vs1化疗选择：紫杉醇vs多西他赛vs伊立替康主要终点：所有随机患者的OS关键次要终点：PD-L1评分≥10%人群的OS其他次要终点：PFS,ORR,DoR和安全性主要入组标准：晚期或转移性ESCC一线系统性治疗期间或之后进展ECOGPS0或1R1:1N=512替雷利珠单抗200mgIVQ3WICC紫杉醇：135-175mg/m2IVD1Q3W或80-100mg/m2IVQW多西他赛：75mg/m2IVQ3W伊立替康：125mg/m2IVD1&D8Q3W根据RECISTv1.1治疗直至出现不可接受的毒性或疾病进展LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.基线特征与临床疗效在512例意向治疗（ITT）人群中，209例具有可评估TMB的肿瘤样本（替雷利珠单抗,n=105;ICC,n=104）ITT人群和TMB生物标志物可评估人群（BEP）的基线特征和临床疗效具有可比性LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.ITT(N=512)TMBBEP(N=209)n（%）替雷利珠单抗（n=256）ICC（n=256）替雷利珠单抗（n=105）ICC（n=104）年龄，平均值（SD）61.5(8.4)61.6(8.0)60.9(8.1)62.3(8.2)男性217(84.8)215(84.0)88(83.8)89(85.6)ECOGPS1190(74.2)196(76.6)75(71.4)83(79.8)区域亚洲201(78.5)203(79.3)75(71.4)79(76.0)EU/US55(21.5)53(20.7)30(28.6)25(24.0)ICC选择紫杉醇NA85(33.2)NA44(42.3)多西他赛NA53(20.7)NA16(15.4)伊立替康NA118(46.1)NA44(42.3)PD-L1状态，n(PD-L1可评估患者百分比)PD-L1≥10%80(44.4)62(33.7)45(48.9)35(37.6)PD-L1＜10%100(55.6)122(66.3)47(51.1)58(62.4)疗效数据ORR,%(95%CI)20.3(15.6,25.8)9.8(6.4,14.1)21.0(13.6,30.0)14.4(8.3,22.7)mPFS,月(95%CI)1.6(1.4,2.7)2.1(1.5,2.7)1.5(1.4,2.7)2.6(1.5,2.8)PFSHR(95%CI)0.83(0.67,1.01)0.83(0.67,1.01)mOS,月(95%CI)8.6(7.5,10.4)6.3(5.3,7.0)8.0(5.2,11.6)6.8(4.6,7.6)OSHR(95%CI)0.70(0.57,0.85)0.68(0.50,0.92)TMB状态与替雷利珠单抗应答的相关性在TMBBEP（N=209）中，TMB中位数为7.24Mut/Mb（范围：0-25.85）。TMB在两个治疗组之间具有可比性对替雷利珠单抗有应答者的TMB值高于无应答者（TMB中位数分别为9.31和7.24Mut/Mb;P=0.0217）。较高的TMB与ICC没有相关性（应答者TMB中位数为7.24，非应答者为8.27;P=0.104）在TMBcutoff值为8、10和12Mut/Mb时，与TMB-L亚组患者相比，TMB-H亚组患者在接受替雷利珠单抗治疗时具有更高的ORR趋势在TMB-H亚组中，TMB临界值的增加与替雷利珠单抗治疗患者的ORR值较高和ICC治疗患者的ORR值较低相关TMBcutoff(Mut/Mb)TMB状态发生率替雷利珠单抗组ORRICC组ORRn/N%(95%CI)n/N%(95%CI)8TMB-L51.2%9/5616.1(7.6,28.3)10/5119.6(9.8,33.1)TMB-H48.8%13/4926.5(14.9,41.1)5/539.4(3.1,20.7)10TMB-L72.2%13/7816.7(9.2,26.8)13/7317.8(9.8,28.5)TMB-H27.8%9/2733.3(16.5,54.0)2/316.5(0.8,21.4)12TMB-L83.2%14/8616.3(9.2,25.8)14/8815.9(9.0,25.2)TMB-H16.7%8/1942.1(20.3,66.5)1/166.3(0.2,30.2)LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.TMB状态与生存获益的相关性与TMB-L亚组相比，TMB-H亚组观察到替雷利珠单抗与ICC的生存获益趋势更大TMB对生存结果的预测作用在数字上更高，但在cutoff值为8和10Mut/Mb时不显著（PFS的交互作用p值分别为0.1631和0.0537，OS的交互作用p值分别为0.5565和0.5374）Cutoff值为12Mut/Mb的TMB-H与替雷利珠单抗vsICC的OS和PFS显著获益相关（PFS的交互作用p值=0.0267，OS的p值为0.0175)TMB状态下PFS和OS的森林图TMB状态替雷利珠单抗替雷利珠单抗TMB状态LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.结论在Rationale-302中，替雷利珠单抗与研究人员选择的化疗（ICC）相比，作为晚期ESCC患者的二线（2L）治疗，显示出生存获益。在这项事后分析中，我们发现TMB

cutoff值越高，替雷利珠单抗与ICC的应答和生存率的提高呈正相关趋势TMB状态可能在预测接受替雷利珠单抗与ICC治疗的晚期ESCC患者的临床结果中发挥作用，特别是在选择合适的相关药物和适应症的TMBcutoff值时。这些发现需要进一步验证LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.中国晚期食管癌患者PD-L1蛋白表达：一项多中心回顾性研究概述程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)是程序性细胞死亡-1(PD-1)的配体，是免疫球蛋白基因超家族的成员之一，在细胞程序