2023AACR和AAN FGFR抑制剂治疗进展

2023AACR和AANFGFR抑制剂治疗进展医学事务部 2023年4月1AACR胆管癌中国桥接研究OS数据2Fight-207实体瘤数据3FGFR抑制剂对FGFR2阳性胰腺癌的临床疗效4药物联合筛选确定佩米替尼作为克服肺癌KRASG12C抑制剂耐药的机制5佩米替尼在间充质样NSCLC中克服了对KRASG12C抑制剂的耐药性6AANFight-207中枢神经系统肿瘤亚组数据目录佩米替尼在伴FGFR2融合/重排的中国晚期/转移性或手术不可切除的胆管癌患者中的开放标签、单臂、多中心II期研究：OS数据PemigatinibinChinesePatientsWithAdvanced/MetastaticorSurgicallyUnresectableCholangiocarcinomaIncludingFGFR2FusionorRearrangement:UpdatedoverallsurvivalfromanOpenLabel,SingleArm,MulticenterPhaseIIStudy第一作者：施国明通讯作者及LeadingPI：周俭GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.研究背景佩米替尼是一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，在伴FGFR2融合/重排的胆管癌（CCA）患者中显示出疗效和耐受性之前的报道显示，接受佩米替尼治疗的患者有持久的应答（DoR），确认的客观缓解率（ORR）达到了主要终点2022年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准佩米替尼用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗后进展的伴FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性CCA成人患者在这里，我们报道总生存期（OS）的最新数据GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.研究设计该研究是一项开放标签、单臂、多中心II期研究（NCT04256980）主要终点：ORR（IRRC,

RECISTv1.1）次要终点：DCR,DoR,PFS,OS和安全性（更新的OS采用Cox比例风险模型评价和KaplanMeier方法总结）GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.主要入组标准：≥18岁复发或转移性CCA既往至少一线系统性治疗失败ECOGPS0或1FGFR2融合/重排佩米替尼13.5mgQDQ3W2W/1W无法耐受的毒性撤回知情同意疾病进展医生决定基线特征从2020年2月26日到2021年1月29日，共有31例患者接受佩米替尼13.5mg治疗中位年龄56岁，以肝内胆管癌为主n（%）所有患者（n=31）年龄，中位数（范围）56(28-68)男性10(32.3)亚洲31(100)ECOG体力状况评分016(51.6)115(48.4)胆管癌位置肝内30(96.8)肝门周围1(3.2)腺癌30(96.8)IV期（TNM分期）28(90.3)基线肝功能损伤正常21(67.7)轻度10(32.3)既往系统性治疗116(51.6)28(25.8)≥37(22.6)GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.肿瘤缓解截至2021年12月20日，共有30名患者由IRRC根据RECISTv1.1评估（1名受试者因FGFR2变异频率不足而被排除在外）确认的ORR为60%（95%CI42.5-77.5），DCR为100%（95%CI100-100）mDoR为8.3个月（95%CI6.5-11.2）靶病灶较基线的最佳百分比变化（%）受试者时间（周）受试者GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.PFS和OS截至2021年12月20日，中位随访12.6个月（95%CI11.8-14.2），mPFS为9.1个月（95%CI7.8-11.0）截至2022年12月28日，中位随访25.6个月（95%CI23.0-25.8），mOS为23.9个月（95%CI15.2-NC）PFS（IRRC评估）时间（月）PFS率OS时间（月）OS率结论：在伴FGFR2融合/重排的中国复发或转移性胆管癌患者中，佩米替尼具有令人鼓舞的持久生存获益GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.Fight-207：佩米替尼在既往接受过治疗的伴FGFR1-3激活变异的实体瘤中的临床及转化数据ClinicalandTranslationalFindingsofPemigatinibinPreviouslyTreatedSolidTumorsWithActivatingFGFR1–3AlterationsintheFIGHT-207Study第一作者及汇报者：JordiRodón（MD安德森癌症中心）JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.研究背景在许多恶性肿瘤中发现了致瘤性FGFR变异佩米替尼是一种选择性、强效、口服FGFR1-3抑制剂，在伴FGF/FGFR变异的多种经治实体瘤中显示出抗肿瘤活性Fight-207是一项开放标签、单臂、II期、篮子研究，评估佩米替尼在伴FGFR激活突变或融合/重排、既往接受过治疗的晚期/转移性或不可切除实体瘤患者中的疗效JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.研究设计与患者分布主要终点：队列A和B的确认ORR（ICR,

RECISTv1.1或RANO）次要终点：队列A和B的PFS,DoR和OS;所有队列的安全性队列A(n=49)

FGFR融合/重排队列B(n=32)

FGFR可操作的单核苷酸变异（SNV）队列C(n=26)

FGFR激酶结构域突变，意义不明的变异（VUS）停止治疗(n=49,100.0%)：疾病进展（PD）(n=33,67.3%)医生决定(n=2,4.1%)不良事件（AE）(n=3,6.1%)患者撤回知情同意(n=3,6.1%)申办方终止(n=4,8.2%)其他(n=4,8.2%)停止治疗(n=32,100.0%)：PD(n=31,96.9%)死亡(n=1,3.1%)停止治疗(n=26,100.0%)：PD(n=17,65.4%)AE(n=3,11.5%)患者撤回知情同意(n=2,7.7%)申办方终止(n=1,3.8%)死亡(n=2,7.7%)其他(n=1,3.8%)佩米替尼13.5mg连续口服，每21天为一个周期，直至疾病进展或出现毒性转化分析FMI共变异分析基线基因组图谱(ctDNA)进展时的基因组图谱(ctDNA)JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.基线特征参数队列A(n=49)FGFR融合/重排队列B(n=32)FGFR可操作的SNVs队列C(n=26)FGFR激酶结构域突变,VUS总计*(N=111)年龄,中位数(范围)61.0(25–82)67.5(45–82)62.0(29–84)62.0(25–84)女性,%57.159.453.855.9ECOGPS≤1,n(%)98.096.988.595.5既往系统性治疗,%0或155.134.434.644.1≥244.965.665.455.9最常见的肿瘤类型,%乳腺癌03.119.25.4胆管癌18.415.611.516.2中枢神经系统肿瘤20.4011.511.7妇科肿瘤8.218.811.512.6非小细胞肺癌12.23.106.3胰腺癌16.3007.2泌尿系统肿瘤/膀胱癌2.034.4010.8*包括4例未经中心实验室验证的FGFR变异患者JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.疗效与安全性安全性与之前的研究结果基本一致高磷血症是最常见的TEAE（83.8%;≥3级0.9%），其次是口腔炎（53.2%;≥3级9.0%），脱发（40.5%;≥3级0.9%），腹泻（38.7%;≥3级0.9%）和便秘（33.3%;≥3级0.9%）参数队列A(n=49)FGFR融合/重排队列B(n=32)FGFR可操作的SNVs队列C(n=26)FGFR激酶结构域突变,VUSORR,%(95%CI)26.5(15.0,41.1)9.4(2.0,25.0)3.8(0.1,19.6)DCR,%(95%CI)65.3(50.4,78.3)56.3(37.7,73.6)34.6(17.2,55.7)mDOR,(95%CI),月7.8(4.2,NE)6.9(4.0,NE)–mPFS,(95%CI),月4.5(3.6,6.3)3.7(2.1,4.5)2.0(1.8,3.7)mOS,(95%CI),月17.5(7.8,NE)11.4(6.6,NE)11.0(3.9,NE)JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.多种肿瘤中均观察到对佩米替尼的应答大多数应答发生在伴FGFR变异的胆管癌、中枢神经系统肿瘤、妇科肿瘤和胰腺癌中JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.胆管癌泌尿系统肿瘤/膀胱癌中枢神经系统肿瘤妇科肿瘤胰腺癌非小细胞肺癌乳腺癌其他病灶大小较基线的最佳百分比变化（%）基因变异FGFR1融合/重排FGFR1突变FGFR2融合/重排FGFR2突变FGFR3融合/重排FGFR3突变总体最佳应答BOR完全缓解CR部分缓解PR疾病稳定SD疾病进展PD不可评估NEPFS删失疾病进展/死亡PFS,月总体最佳应答BOR所有FGFR变异类别中均观察到对佩米替尼的应答在所有队列中均观察到应答，包括之前认为不可操作的FGFR变异和之前未表征的FGFR变异JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.FGFR融合/重排FGFR可操作的SNVsFGFR激酶域突变,VUS病灶大小较基线的最佳百分比变化（%）PFS,月胆管癌泌尿系统肿瘤/膀胱癌中枢神经系统肿瘤妇科肿瘤胰腺癌非小细胞肺癌乳腺癌其他肿瘤组织学类型总体最佳应答BOR完全缓解CR部分缓解PR疾病稳定SD疾病进展PD不可评估NEPFS删失疾病进展/死亡总体最佳应答BOR基线肿瘤抑制因子的共变异与应答相关在基线存档肿瘤组织样本中，肿瘤抑制因子BAP1和TP53的共变异是相互排斥的BAP1与应答显著相关TP53共变异通常与应答不佳相关个体共变异分析(组织)基因,n(%)CR+PR

(N=15)SD+PD

(N=57)P†Q‡BAP17(46.7)2(3.5)<0.0010.009TP53023(40.4)0.0020.043通路分析(组织、ctDNA)通路,n(%)CR+PR

(N=16)SD+PD

(N=62)MAPK§

(KRAS,NRAS,BRAF,NF1)09(14.5)PI3K§

(PIK3CA,PTEN,PIK3R1)3(18.8)32(51.6)存档组织样本和基线ctDNA基因组分析发现，MAPK和PI3K通路基因的致病性共变异，通常与对佩米替尼应答不佳相关JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.基线和进展时ctDNA中检测到的FGFR耐药突变基线时，FGFR分子刹车残基突变通常与PD相关进展时，检测到FGFR守门员残基和分子刹车突变获得性原发性患者肿瘤类型BOR突变类型1胶质母细胞瘤SDFGFR1N546K2乳腺癌PDFGFR2N549K3乳腺癌PDFGFR1N546K4乳腺癌PDFGFR1N546K5乳腺癌PDFGFR1N546K6原发灶不明癌症PDFGFR2N549K7孤立性纤维瘤PDFGFR1N546K8子宫内膜癌PDFGFR2N549K患者肿瘤类型BOR入组时变异进展时突变1胆管癌PRFGFR2-CROCCFGFR2N549K/H,V564I/L/F2胆管癌PRFGFR2-BICCFGFR2N549K,K569M3胆管癌PRFGFR2-KIAA1598FGFR2V564L4胃癌SDFGFR2-TACC2FGFR2N549K,V564I/L5胃癌未评估FGFR2rearrangementFGFR2V564F6胰腺癌SDFGFR1-PDE4DIPFGFR1N544K,V559L/M7非小细胞肺癌SDFGFR3-TACC3FGFR3V555L/M8原发灶不明癌症PDFGFR1L567P,FGFR2C382RFGFR2N549L,E565AJordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.进展时ctDNA中检测到的最常见的突发性致病变异7pts2pts2pts2pts1pts2pts2pts1pts3pts2pts4pts9pts变量,nJordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.共变异图谱和与应答相关的通路伴FGFR融合/重排患者，36例有基线、21例有进展时的ctDNA样本伴FGFR可操作的SNV患者，25例有基线、16例有进展时的ctDNA样本伴FGFR激酶结构域突变或VUS患者，18例有基线、10例有进展时的ctDNA样本JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.病灶大小较基线的最佳百分比变化（%）FGFR融合/重排FGFR可操作的SNVFGFR激酶域突变,VUS总体最佳应答BOR部分缓解PR疾病稳定SD疾病进展PD不可评估NE融合/重排胞外框内缺失胞外域突变跨膜域突变激酶域突变意义不明的变异肿瘤组织学类型总体最佳应答BORFGFR变异FGFR基因变异胆管癌泌尿系统肿瘤/膀胱癌中枢神经系统肿瘤妇科肿瘤胰腺癌非小细胞肺癌乳腺癌其他基线进展结论佩米替尼在胆管癌、中枢神经系统肿瘤、妇科肿瘤和胰腺癌中显示出临床活性在伴FGFR重排和FGFRSNV患者中检测到对佩米替尼的应答，包括之前未知的可操作基因变异BAP1共变异与对佩米替尼的显著应答相关致病性TP53共变异通常与应答不佳相关佩米替尼13.5mg连续给药的安全性与先前的报道一致Fight-207的研究设计允许确定FGFR抑制剂对新领域的治疗作用正在进行的佩米替尼临床研究：Fight-302（NCT03656536）：III期、随机研究，研究对象为既往未接受过治疗的伴FGFR2重排胆管癌患者Fight-209（NCT05267106）：II期、单臂研究，在既往接受过治疗的伴FGFR1-3变异的复发性胶质母细胞瘤、其他成人型弥漫性胶质瘤或局限性星形细胞瘤成人患者中开展JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.概述在这里，我们描述了四名FGFR2融合阳性胰腺癌患者接受FGFR抑制剂治疗的长期临床结果，以及通过我们与FoundationMedicine公司(FMI)的合作对FGFR改变的胰腺特异性分析。方法我们通过肿瘤RNAseq(OSU-SpARKFuse)鉴定了4例FGFR2融合阳性、转移性胰腺癌患者，该方法可识别来自细胞游离DNA(cfDNA)的基因融合。我们评估了两种肿瘤标志物(Ca19-9和FGFRDx，一种聚焦FGFR的游离细胞DNA液体活检法)和各种临床结果(治疗的最佳总体应答、持续时间和副作用)。此外，通过基于混合捕获的综合基因组分析(FoundationMedicine公司)对10,146例胰腺癌肿瘤组织临床病例进行分析，以确定超过300种癌症相关基因、MSI和肿瘤突变负荷(TMB)的基因组改变。FGFR抑制剂对FGFR2阳性胰腺癌的临床疗效LeahStein,etal.2023AACR,Poster3395.结果在所有4例患者对各种FGFR抑制剂均表现出持久的临床应答。患者1携带FGFR2-USP33融合基因，在吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合FOLFIRI化疗进展后，对佩米替尼表现出部分缓解（PR）达25个月。患者2携带FGFR2-INA融合基因，在经历化疗进展后，使用帕唑帕尼后病情稳定达12个月。患者3携带FGFR2-INA融合基因，对佩米替尼表现出持续12个月以上的PR。患者4携带FGFR2-CEP55融合基因，在帕纳替尼治疗后病情稳定15个月，对吉西他滨/铂化疗有24个月的反应，对infigratinib有7个多月的持续PR。通过对10,146例胰腺癌肿瘤组织临床病例的基因组分析，我们发现了108例携带FGFR融合基因，其患病率为1%。我们目前正在研究伴有FGFR改变的胰腺癌患者共发生和互斥的基因组改变，包括TMB和MSI-H状态。结论这项回顾性分析发现KRAS野生型、FGFR2融合基因阳性胰腺患者亚群对FGFR抑制剂有获益和持久的应答，进一步表明有必要研究和扩大FGFR抑制剂对更多癌症类型的可及性。FGFR抑制剂对FGFR2阳性胰腺癌的临床疗效LeahStein,etal.2023AACR,Poster3395.概述肺癌是最常见的肿瘤之一，2020年全球约有180万人死于肺癌。KRAS是一种经常发生突变的癌基因，约有20-25%的非小细胞肺癌病例报告有KRAS突变。KRAS在第12位氨基酸发生突变，导致甘氨酸被半胱氨酸(G12C)取代，分别发生在大约13%和3%的肺癌和结肠癌中，而在其他实体肿瘤中较少发生。最近，共价KRASG12C抑制剂的应用在患者中显示出抗癌活性。然而，仍有许多KRASG12C突变患者对单药治疗没有应答和/或产生耐药性。因此，我们将探索可能克服耐药性并提高患者对KRASG12C抑制剂应答的联合疗法。方法用一组小分子和共价KRASG12C抑制剂处理KRASG12C突变的肺癌和结肠癌细胞系。通过细胞活性检测试验检测单药与联合治疗的活性，并通过体外作用机制研究验证筛选结果。药物联合筛选确定佩米替尼作为克服肺癌KRASG12C抑制剂耐药的机制AngelaAbdollahi,etal.2023AACR,Poster412.结果用152种化合物处理12种含KRAS突变的肺癌和结肠癌细胞系后，检测细胞活性。测试的化合物包括靶向致癌信号通路的激酶抑制剂、表观遗传学调节剂、细胞凋亡调节剂、化疗药物和其他抗癌药物。筛选发现共价KRASG12C抑制剂与其他几种抑制剂(包括FGFR、EGFR和SHP2抑制剂)之间存在协同作用。佩米替尼作为一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，具有很高的Bliss协同作用评分。通过选择性抑制和siRNA敲降实验来鉴定参与协同抗癌活性的特定FGFR亚型。FGFR1活性的抑制被证明是必不可少的，而FGFR2-3特异性抑制剂与KRASG12C抑制剂联合仅显示出适度的活性。此外，FGFR1敲低联合KRASG12C抑制导致药物敏感性增加;相比之下，敲除其他FGFR家族成员对KRASG12C抑制的敏感性没有类似的增加。细胞活力联合筛选发现KRASG12C共价抑制剂与FGFR1-3抑制剂佩米替尼在KRASG12C突变的肿瘤细胞系中具有很强的协同作用。佩米替尼和KRASG12C抑制剂的协同作用在间叶组织肿瘤细胞系中最强。这种效应在体外选择性抑制和siRNA研究中得到进一步验证。总之，我们的研究结果支持佩米替尼作为一种有前景的药物与KRAS抑制剂联合治疗肺癌。AngelaAbdollahi,etal.2023AACR,Poster412.药物联合筛选确定佩米替尼作为克服肺癌KRASG12C抑制剂耐药的机制结论高通量药物联合筛选发现了共价KRASG12C抑制剂与其他几个靶点抑制剂之间具有协同作用。对12个KRASG12C癌细胞系的Bliss评分进行分析，发现KRASG12C共价抑制剂和FGFR1-3抑制剂佩米替尼之间存在很强的协同作用。佩米替尼与KRASG12C抑制的协同作用在间充质肺癌细胞系中表现得最为明显。体外选择性研究证实，与其他FGFR抑制剂相比，佩米替尼的协同作用评分更高。不同FGFR亚型的siRNA敲降实验表明，抑制FGFR1对协同作用和增加药物敏感性至关重要。佩米替尼是一种与KRASG12C抑制剂联合治疗肺癌的、有前景的药物。AngelaAbdollahi,etal.2023AACR,Poster412.药物联合筛选确定佩米替尼作为克服肺癌KRASG12C抑制剂耐药的机制概述KRAS是最常发生突变的癌基因之一。最近研发的共价KRASG12C抑制剂的临床研究结果显示，在KRASG12C(在第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸)肿瘤患者中具有良好的抗肿瘤活性。但并非所有KRASG12C患者对单药治疗都有反应，或者尽管最初有反应，但会产生耐药性。在此，我们研究了克服非小细胞肺癌(NSCLC)对KRASG12C抑制剂耐药的治疗选择。方法用FGFR或KRASG12C抑制剂治疗高表达成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1hi)和KRASG12C的肿瘤细胞系和体内肿瘤异种移植模型。在细胞信号、功能和体内肿瘤生长实验中检测单药与联合治疗的作用。佩米替尼在间充质样NSCLC中克服了对KRASG12C抑制剂的耐药性MargaretFavata,etal.2023AACR,Poster430.结果通过DepMap的全基因组遗传筛选和相应的突变和表达数据分析，发现了一类NSCLC细胞具有高FGFR1表达(FGFR1hi)和KRASG12C突变。FGFR1hi癌细胞表现出间充质样特征，包括高水平的波形蛋白（vimentin）和低水平的E-钙粘蛋白（E-cadherin）。为探索FGFR1高表达在KRASG12C突变癌细胞中的功能作用，我们将佩米替尼(一种有效的FGFR1-3选择性抑制剂)单独或与KRASG12C抑制剂联合使用。佩米替尼和KRASG12C抑制剂联合使用在FGFR1高表达的间充质样肺癌细胞中具有协同作用，而在FGFR1低表达的细胞中没有观察到协同作用。此外，FGFR1活性的抑制是必不可少的，而FGFR2-3特异性抑制剂与KRASG12C抑制剂联合仅显示出适度的活性。用共价KRASG12C抑制剂处理FGFR1hiKRASG12CLU99细胞导致FRS2磷酸化增加（FRS2磷酸化是FGFR通路激活的标志），这一过程能够被佩米替尼抑制。为了确定FGFR1活性增加是否可能是一种获得性耐药的机制，我们构建了对KRASG12C抑制剂耐药的KRASG12C突变体Mia-Paca-2克隆细胞株。随后的蛋白水平检测确定了具有耐药性的克隆细胞子集中FGFR1表达水平较高。利用KRASG12C突变体间充质细胞异种移植的体内研究证实，与单药治疗相比，KRASG12C抑制剂和佩米替尼联合治疗可提高抗肿瘤疗效并抑制pERK。相比之下，在具有上皮样表型的NSCLC肿瘤中未观察到体内联合活性。研究结果证明，具有间充质样表型、高FGFR1表达和KRASG12C突变的NSCLC可能会在KRASG12C共价抑制剂和阻断FGFR1介导活性的联合治疗中获益。本研究结果提示佩米替尼可作为KRAS抑制剂潜在的联合治疗药物。佩米替尼在间充质样NSCLC中克服了对KRASG12C抑制剂的耐药性MargaretFavata,etal.2023AACR,Poster430.结论KRASG12C抑制剂治疗间充质样肺癌细胞通过增加pFRS2，激活FGFR信号通路。在间充质肺癌细胞系中观察到，KRASG12C和FGFR1抑制剂联合治疗对细胞增殖和pERK蛋白抑制的协同作用，而FGFR3抑制剂没有协同作用。对KRASG12C抑制剂耐药的MiaPaCa-2细胞系对KRASG12C抑制剂和佩米替尼联合用药的敏感性增加。KRASG12C抑制剂与佩米替尼联合治疗LU99间充质样肺癌模型，观察到协同效应。KRASG12C抑制剂联合佩米替尼对上皮样H358肺癌模型无协同效应。KRASG12C抑制剂联合佩米替尼可能是间充质表型样肺癌患者的有效治疗选择，但仍需要进一步研究。佩米替尼在间充质样NSCLC中克服了对KRASG12C抑制剂的耐药性MargaretFavata,etal.2023AACR,Poster430.Fight-207中枢神经系统肿瘤亚组数据：佩米替尼用于既往接受过治疗的伴FGFR激活突变或易位的中枢神经系统肿瘤PemigatinibForPreviouslyTreatedCentralNervousSystemTumorsWithActivatingFGFRMutationsorTranslocations:ResultsFromFIGHT-207第一作者及汇报者：IbenSpanggaard（丹麦哥本哈根大学附属医院）Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.研究背景FGFR信号失调存在于包括胶质瘤和胶质母细胞瘤（GBM）在内的多种癌症中，可能是伴FGFR变异中枢神经系统（CNS）肿瘤患者的一个潜在治疗靶点佩米替尼是一种口服、强效、选择性FGFR1-3抑制剂，在伴FGF/FGFR变异的既往接受过多种治疗的实体瘤中具有抗肿瘤活性开放标签、单臂、II期Fight-207研究评估了佩米替尼在既往接受过治疗的、确认存在FGFR激活突变/易位的晚期/转移性或不可切除的实体瘤（包括CNS肿瘤）中的疗效本次报告Fight-207中佩米替尼在既往接受过治疗的CNS患者亚群中的疗效和安全性Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.研究设计主要终点：队列A和B的确认ORR（IRC,

RECISTv1.1或RANO）次要终点：队列A和B的PFS,DOR和OS;所有队列的安全性患者晚期/转移性或不可切除的实体瘤成人患者FGFR1–3变异*既往≥1线治疗后进展队列A(n=49)

FGFR重排†队列C(n=26)

FGFR激酶域突变,意义不明的变异（VUS）‡佩米替尼13.5mgpoQD直至疾病进展或不可耐受的毒性队列B(n=32)FGFR可操作的单核苷酸变异（SNV）*对患者的FGF/FGFR状态进行预筛，基于中心实验室（FoundationOne,

FoundationMedicine）的报告、当地的评估，或现有FoundationMedicine的报告。需要对当地记录的FGF/FGFR状态进行回顾性中心确认†只有具有完整激酶结构域的FGFR融合/重排，才符合条件‡仅包括FGFR突变，或具有完整激酶结构域的重排，但不符合入组队列A的条件Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.CNS肿瘤患者的基线特征*包括2级弥漫性星形细胞瘤和低级别儿科型胶质瘤。†仅在诊断为GBM的患者中(n=10)。‡包括接受辅助化疗的患者。特征队列A(n=10)FGFR重排队列C(n=3)FGFR激酶结构域突变总计

(n=13)年龄,中位数(范围)62(43–71)55(43–58)60(43–71)女性,%60.066.761.5种族,n(%)白人8(80.0)2(66.7)10(76.9)亚洲人1(10)1(33.3)2(15.4)未知1(10)0(0.0)1(7.7)肿瘤类型,n(%)GBM9(90.0)1(33.3)10(76.9)其他胶质瘤*02(66.7)2(15.4)青少年多形性低级别神经上皮肿瘤PLNTY1(10.0)01(7.7)MGMT甲基化,†n(%)甲基化4(44.4)04(40.0)不可用2(22.2)02(20.0)既往接受过放疗,n(%)8(80.0)2(66.7)10(76.9)既往接受过手术,n(%)8(80.0)2(66.7)10(76.9)既往接受过系统性治疗,‡n(%)9(90.0)2(66.7)11(84.6)患有PLNTY的患者被允许参加研究，之前没有接受过治疗，因为没有这种肿瘤的药物治疗指南Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.CNS肿瘤患者的基线变异与疗效肿瘤类型BORDOR,月PFS,月OS,月GBM(FGFR3-TACC3)CR15.920.220.2GBM*(FGFR3-TACC3)PR6.68.49.0GBM(FGFR3-TACC3)SD‒4.113.3GBM*(FGFR3-TACC3)SD‒3.76.1GBM

(FGFR3-TACC3)PD‒4.14.2GBM

(FGFR3-TACC3)PD‒2.03.9GBM

(FGFR3-TACC3)PD‒1.61.7GBM

(FGFR1-MITF)P