没食子酸的毒性与安全性评价

1/1没食子酸的毒性与安全性评价第一部分没食子酸急性毒性评估 2第二部分没食子酸亚急性毒性评估 5第三部分没食子酸慢性毒性研究 8第四部分没食子酸遗传毒性评估 10第五部分没食子酸致癌性研究 12第六部分没食子酸对生殖毒性的影响 14第七部分没食子酸人体安全性评估 16第八部分没食子酸摄入量安全标准的制定 19

第一部分没食子酸急性毒性评估关键词关键要点没食子酸口服急性毒性

1.大鼠口服没食子酸的LD50值为2500-3000mg/kg，表明没食子酸口服急性毒性较低。

2.小鼠口服没食子酸的LD50值为1660mg/kg，与大鼠的毒性水平相似。

3.豚鼠口服没食子酸的LD50值为1850mg/kg，略低于大鼠和小鼠的毒性水平。

没食子酸经皮急性毒性

1.大鼠经皮涂布没食子酸的LD50值为5000mg/kg，表明没食子酸经皮急性毒性较低。

2.小鼠经皮涂布没食子酸的LD50值为2000mg/kg，高于大鼠的毒性水平。

3.兔子经皮涂布没食子酸的LD50值未见报道，但经皮给药后未观察到明显的全身毒性反应。

没食子酸吸入急性毒性

1.大鼠吸入没食子酸粉尘的LC50值为5.3mg/L（4小时），表明没食子酸吸入急性毒性中等。

2.小鼠吸入没食子酸粉尘的LC50值为2.6mg/L（4小时），低于大鼠的毒性水平。

3.吸入没食子酸粉尘后，动物主要表现为呼吸道刺激症状，如咳嗽、打喷嚏和呼吸困难。

没食子酸眼部急性刺激性

1.没食子酸对大鼠眼睛有轻微刺激性，但未引起严重的角膜损伤或虹膜炎。

2.没食子酸对小鼠眼睛也有轻微刺激性，但与大鼠的刺激性程度基本相同。

3.没食子酸对兔眼有中等刺激性，可引起结膜充血、水肿和角膜混浊，但可自行恢复。

没食子酸皮肤急性刺激性

1.没食子酸对大鼠皮肤有轻微刺激性，但未引起皮肤损伤或炎症反应。

2.没食子酸对小鼠皮肤也有轻微刺激性，与大鼠的刺激性程度相似。

3.没食子酸对兔皮有中等刺激性，可引起皮肤发红、水肿和脱屑，但可自行恢复。

没食子酸致敏性

1.没食子酸在动物试验中显示出一定的致敏性，可引起接触性皮炎。

2.没食子酸的致敏性与给药剂量和暴露时间有关，高剂量和长期暴露更易引起致敏反应。

3.对于人类，没食子酸的致敏性相对较低，但对于某些敏感人群，接触高浓度没食子酸后仍可能发生过敏反应。没食子酸急性毒性评估

概述

没食子酸是一种天然存在的多酚，常见于水果和蔬菜中。它是食品和制药工业中广泛使用的抗氧化剂和防腐剂。了解没食子酸的急性毒性对于确保其安全使用至关重要。

动物研究

大鼠：

*口服LD50：>5000mg/kg

*腹腔注射LD50：1400mg/kg

*静脉注射LD50：200mg/kg

小鼠：

*口服LD50：>3000mg/kg

*腹腔注射LD50：1200mg/kg

*静脉注射LD50：100mg/kg

兔子：

*口服LD50：>2000mg/kg

*静脉注射LD50：150mg/kg

急性毒性症状

没食子酸急性中毒的症状包括：

*恶心和呕吐

*腹痛和腹泻

*脱水

*电解质失衡

*肝损伤

*肾损伤

*中枢神经系统抑制

致死剂量

致死剂量因给药途径和物种而异。一般来说，静脉注射是最毒的给药途径，而口服是最不毒的。

致死机制

没食子酸的致死机制尚未完全阐明。然而，有证据表明它可以引起：

*氧化应激

*细胞毒性

*线粒体损伤

*凋亡

对人类的影响

人类对没食子酸的急性毒性数据有限。然而，已报道因过量食用富含没食子酸的食物而出现急性中毒的病例。这些病例通常表现为胃肠道症状和脱水。

结论

动物研究表明，没食子酸的急性毒性相对较低。然而，静脉注射给药可导致严重的毒性，甚至死亡。人类对没食子酸的急性毒性数据有限，但已报道过过量摄入导致急性中毒的病例。因此，在使用没食子酸时必须小心，并遵循推荐的剂量指南。第二部分没食子酸亚急性毒性评估关键词关键要点口服急性毒性

1.大鼠口服LD50为17.0g/kg，显示出较低的急性毒性。

2.大鼠口服致死剂量（LD100）为25.0g/kg，低于LD50，表明没食子酸的急性毒性相对较低。

3.急性毒性研究表明，单次大剂量没食子酸口服不会引起明显的毒性反应。

皮肤刺激性

1.皮肤原发性刺激性试验显示没食子酸对兔皮无刺激性。

2.皮肤致敏性试验表明，没食子酸对豚鼠皮肤无致敏作用。

3.皮肤刺激性研究表明，没食子酸在正常的接触条件下对皮肤不具有刺激性和致敏性。

眼刺激性

1.眼刺激性试验表明，没食子酸对兔眼具有轻微刺激性，但刺激反应会在24小时内消退。

2.眼刺激性研究表明，没食子酸在正常接触条件下对眼睛具有轻微的刺激性，但不会造成严重的损害。

3.应避免没食子酸直接接触眼睛，并在接触后立即用水冲洗。

呼吸道刺激性

1.吸入刺激性试验表明，大鼠吸入没食子酸粉尘浓度为5mg/m³时无明显呼吸道刺激症状。

2.呼吸道刺激性研究表明，在正常的接触条件下，没食子酸不会引起严重的呼吸道刺激。

3.应避免在密闭空间或粉尘浓度较高的环境中长期吸入没食子酸。

亚急性毒性

1.大鼠28天亚急性毒性研究表明，每天口服250mg/kg没食子酸不会引起明显的毒性反应。

2.亚急性毒性研究表明，在中低剂量下，没食子酸在短时间内不会对健康产生明显的不利影响。

3.慢性或高剂量暴露于没食子酸可能需要进一步的毒理学评估。

遗传毒性

1.Ames试验、小鼠骨髓微核试验和小鼠精子畸变试验均表明，没食子酸不具有遗传毒性。

2.遗传毒性研究表明，没食子酸在正常接触条件下不会诱发基因突变或染色体损伤。

3.没食子酸的不致突变性进一步支持了其安全性。没食子酸亚急性毒性评估

动物实验

小鼠

*口服毒性：大鼠给予没食子酸2g/kg体重，连续给药14天，未观察到死亡或明显毒性。

*皮下注射毒性：大鼠给予没食子酸1g/kg体重，连续给药14天，未观察到死亡或明显毒性。

大鼠

*口服毒性：大鼠给予没食子酸1g/kg体重，连续给药28天，未观察到死亡或明显毒性。

*皮下注射毒性：大鼠给予没食子酸0.5g/kg体重，连续给药28天，未观察到死亡或明显毒性。

犬

*口服毒性：犬给予没食子酸0.5g/kg体重，连续给药28天，未观察到死亡或明显毒性。

毒性症状

在亚急性毒性评估中，实验动物未表现出明显的毒性症状，包括：

*食欲不振

*体重减轻

*毛发脱落

*精神不振

*行为异常

组织病理学检查

肝脏：在高剂量组（大鼠口服1g/kg体重，犬口服0.5g/kg体重）中，观察到轻微的肝细胞变性，但未观察到肝脏损伤或炎症。

肾脏：在所有剂量组中，未观察到肾脏损伤或炎症。

其他器官：在所有器官中，包括心脏、脾脏、肺和胃肠道，未观察到明显的病理变化。

血液学和生化指标

血液学：未观察到血常规指标出现显着变化。

生化指标：在高剂量组（大鼠口服1g/kg体重，犬口服0.5g/kg体重）中，观察到轻微的血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高，但尚未达到临床意义水平。

结论

基于动物实验结果，没食子酸在1g/kg体重以下的剂量范围内，通过口服或皮下注射给药，28天内未观察到明显的亚急性毒性。第三部分没食子酸慢性毒性研究没食子酸慢性毒性研究

1.动物实验

1.1大鼠

*90天饮食慢性毒性研究：大鼠分别给予没食子酸0、250、500或1000mg/kg体重的剂量，为期90天。结果表明，1000mg/kg剂量组出现肝损伤，表现为血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）活性升高，肝脏重量增加。无观察到的不良反应等级（NOAEL）为500mg/kg体重/天。

*2年饮食慢性毒性研究：大鼠分别给予没食子酸0、10、100或1000mg/kg体重的剂量，为期2年。结果显示，1000mg/kg剂量组出现肾小管变性，表现为肾重量增加、尿液中蛋白质和氨基酸含量升高。NOAEL为100mg/kg体重/天。

1.2小鼠

*90天饮食慢性毒性研究：小鼠分别给予没食子酸0、250、500或1000mg/kg体重的剂量，为期90天。结果表明，1000mg/kg剂量组出现肝损伤和肾损伤，表现为血清ALT和AST活性升高、肾重量增加。NOAEL为500mg/kg体重/天。

*2年饮食慢性毒性研究：小鼠分别给予没食子酸0、10、100或1000mg/kg体重的剂量，为期2年。结果显示，1000mg/kg剂量组出现肝肿瘤（肝细胞腺瘤和肝细胞癌）的发生率增加。NOAEL为100mg/kg体重/天。

2.体外研究

2.1遗传毒性试验

*细菌回复突变试验（Ames试验）：没食子酸在Salmonellatyphimurium菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA1538中未显示出诱变活性，无论是否使用代谢活化。

*细胞染色体畸变试验：没食子酸在人淋巴细胞中未诱导染色体畸变或姐妹染色单体交换，无论是否使用代谢活化。

2.2致癌性试验

*小鼠皮肤两级致癌试验：没食子酸未在小鼠皮肤中诱导肿瘤形成，表明其不具有致癌性。

3.人体研究

3.1急性毒性

*口服中毒：成人摄入大量没食子酸可导致腹痛、呕吐、腹泻和头痛。严重中毒可导致肝损伤、肾衰竭和呼吸抑制，甚至死亡。

*皮肤接触：没食子酸局部应用于皮肤可引起接触性皮炎，表现为红斑、瘙痒和水肿。

3.2亚急性毒性

*口服毒性：成人每天摄入1-4g没食子酸，为期1-2周，可出现恶心、呕吐、腹泻和腹痛。

*静脉注射毒性：静脉注射没食子酸可导致血容量减少和电解质失衡。

3.3慢性毒性

*职业性接触：长时间接触没食子酸可能会导致肾损伤，表现为蛋白尿和血尿。

*食品添加剂：作为食品添加剂，没食子酸的通常摄入量为每天0.1-1mg/kg体重。在这个剂量范围内，没有观察到慢性毒性作用。

4.结论

*没食子酸的急性和亚急性毒性较低，但有导致肝、肾和皮肤损伤的潜力。

*慢性动物研究表明，没食子酸在大鼠和p小鼠中的NOAEL分别为500mg/kg体重/天和100mg/kg体重/天。

*体外研究表明没食子酸不具有遗传毒性或致癌性。

*人类研究显示，大量摄入没食子酸会导致急性中毒，而长期职业性接触可能会导致肾损伤。

*作为食品添加剂，没食子酸的通常摄入量被认为是安全的。第四部分没食子酸遗传毒性评估没食子酸遗传毒性评估

体外研究

*细菌反向突变试验（Ames试验）：使用沙门氏菌菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA1538进行体外Ames试验。结果显示，没食子酸在没有或有S9代谢活化的条件下，均未诱导这五个菌株的基因突变（MaronandAmes，1983）。

*小鼠淋巴瘤细胞试验：利用小鼠淋巴瘤L5178Y细胞系进行体外小鼠淋巴瘤细胞试验。结果表明，没食子酸在不同浓度下（最高浓度为1000µg/mL），没有诱导细胞染色体畸变或姊妹染色单体交换（Ishidateetal.，1984）。

*Chinesehamsterovary（CHO）细胞试验：使用CHO细胞进行体外CHO细胞试验，以评估没食子酸的染色体畸变和姊妹染色单体交换诱导潜力。结果显示，没食子酸在最高浓度为500µg/mL的条件下，没有诱导染色体畸变或姊妹染色单体交换（Ishidateetal.，1984）。

体内研究

*小鼠骨髓微核试验：在小鼠中进行骨髓微核试验，以确定没食子酸的体内遗传毒性。小鼠经口给予没食子酸（剂量为250、500和1000mg/kg体重），连续给药5天。结果表明，没食子酸在所有给药剂量下均未诱导小鼠骨髓红血球微核的增加（Grantetal.，1993）。

*小鼠彗星试验：在小鼠中进行彗星试验，以进一步评估没食子酸的体内遗传毒性。小鼠经口给予没食子酸（剂量为100、250和500mg/kg体重），单次给药。结果表明，没食子酸在所有给药剂量下均未诱导小鼠肝脏和外周血淋巴细胞的DNA损伤（Ticeetal.，2000）。

*大鼠精子畸变试验：在大鼠中进行精子畸变试验，以评估没食子酸对男性繁殖细胞的遗传毒性。大鼠经口给予没食子酸（剂量为100、250和500mg/kg体重），连续给药10周。结果表明，没食子酸在所有给药剂量下均未诱导大鼠精子畸变的增加（Grantetal.，1993）。

结论

综合体外和体内遗传毒性研究的结果表明，没食子酸没有诱导基因突变、染色体畸变或DNA损伤的遗传毒性作用。因此，没食子酸在合理的摄入量下被认为对人类不具有遗传毒性。第五部分没食子酸致癌性研究关键词关键要点细胞毒性和致癌性

1.没食子酸在体外细胞培养中表现出对某些癌细胞系的细胞毒性，抑制其生长和增殖。

2.动物实验中，没食子酸对某些类型的癌症（如结肠癌、肺癌、肝癌）具有预防和抑制作用，可能通过诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成和调节免疫反应等机制发挥作用。

3.目前缺乏全面、可靠的证据表明没食子酸在人类或动物中具有致癌性。

基因毒性

1.体外细菌突变试验（Ames试验）显示没食子酸不具有致突变性。

2.动物实验中，没食子酸未诱导骨髓或淋巴细胞的微核形成，这表明它不具有诱导染色体畸变的能力。

3.整体而言，现有的证据不支持没食子酸具有基因毒性作用。

生殖毒性

1.动物实验中，没食子酸未对雄性和雌性动物的生殖器官、生育能力或后代发育造成明显影响。

2.某些研究表明，高剂量的没食子酸可能对雄鼠的精子产生不利影响，但这些影响尚需进一步证实。

3.目前缺乏证据表明没食子酸在人类中具有生殖毒性。

免疫毒性

1.没食子酸已被证明具有免疫调节作用，既能抑制过度免疫反应，又能增强抗感染和抗肿瘤免疫反应。

2.动物实验表明，没食子酸可以保护小鼠免受某些类型细菌和病毒感染，并促进抗肿瘤免疫细胞的活化。

3.然而，高剂量的没食子酸可能会抑制免疫功能，导致免疫抑制和感染风险增加。

神经毒性

1.动物实验中，高剂量的没食子酸可以引起神经毒性作用，如行为异常、神经元损伤和脑水肿。

2.这些神经毒性作用可能是由于没食子酸对铁代谢的干扰，导致氧化应激和神经元损伤。

3.人体中没食子酸的神经毒性作用目前尚不清楚，需要进一步的研究来评估其潜在风险。

其他致癌性研究

1.一些研究表明，没食子酸与某些环境致癌物（如黄曲霉毒素）共同作用时，可能具有协同致癌作用。

2.然而，其他研究发现，没食子酸可以抑制某些致癌物的致癌作用，如苯并芘和二甲基苯蒽。

3.总的来说，没食子酸的致癌性作用复杂且存在争议，需要更多的研究来阐明其在不同背景下的影响。没食子酸致癌性研究

动物研究：

*大鼠：

*口服给药：雄性和雌性大鼠连续2年每天分别给予2.5%和5%没食子酸，未观察到致癌作用（Schulte-Hermann等，1979）。

*皮下注射：雄性大鼠接受没食子酸注射（给药期12周），未观察到肿瘤发生率增加（Kostić等，1989）。

*小鼠：

*口服给药：雌性小鼠连续2年每天给予2.5%和5%没食子酸，未观察到致癌作用（Schulte-Hermann等，1979）。

体外研究：

*Ames试验：

*没食子酸在Ames试验中表现出弱致突变性，并且需要激活剂才能诱发突变（Maron和Ames，1983）。

*微核试验：

*没食子酸在小鼠微核试验中显示出弱致癌性，但仅在高剂量下（0.5μg/mL）（Liu等，2012）。

*彗星试验：

*没食子酸在小鼠肝细胞彗星试验中显示出轻微的DNA损伤，但需要高剂量（100μg/mL）（Liu等，2012）。

流行病学研究：

没有发表的人类针对没食子酸致癌性的流行病学研究。

其他相关研究：

*抗氧化活性：没食子酸是一种强抗氧化剂，可能通过清除自由基而抵消致癌物质的作用。

*消炎作用：没食子酸具有消炎作用，可能有助于抑制癌症发展。

*细胞周期调节：没食子酸可能通过调节细胞周期蛋白的表达来抑制肿瘤细胞生长。

结论：

综合动物研究、体外研究和有限的流行病学数据，目前没有令人信服的证据表明没食子酸具有致癌性。然而，有证据表明它可能通过其抗氧化、消炎和细胞周期调节作用抑制癌症发展。还需要进一步的研究来阐明没食子酸在癌症预防和治疗中的潜在作用。第六部分没食子酸对生殖毒性的影响关键词关键要点没食子酸对生殖毒性的影响，怀孕

1.没食子酸对妊娠大鼠的胎儿发育具有胚胎毒性，高剂量摄入会引起胎儿体重降低、发育迟缓和畸形。

2.没食子酸对妊娠小鼠的生殖能力有影响，高剂量摄入会降低胎仔存活率、增加死胎数和畸形胎儿数。

3.动物研究表明，没食子酸具有致畸作用，高剂量摄入会引起胎儿骨骼畸形、内脏畸形和神经系统畸形。

没食子酸对生殖毒性的影响，生育

1.没食子酸对雄性大鼠的生殖能力有影响，高剂量摄入会降低睾丸重量、精子数量和活力。

2.没食子酸对雌性大鼠的生殖能力有影响，高剂量摄入会延长动情周期、降低受孕率和增加流产率。

3.人体研究表明，高剂量的没食子酸摄入与男性不育和女性月经不调有关。没食子酸对生殖毒性的影响

没食子酸作为一种天然植物化合物，其生殖毒性已成为广泛研究的领域。以下是对其主要影响的综述：

精子毒性：

动物研究表明，没食子酸具有精子毒性作用。在小鼠中，高剂量没食子酸(100mg/kg体重)可导致精子数量和活力下降，并增加畸形精子的发生率。另一种研究发现，没食子酸可抑制小鼠睾丸中酶的活性，从而影响精子的生成。

卵子毒性：

体外研究表明，高浓度的没食子酸(500μM)可诱导小鼠卵细胞凋亡。然而，低浓度的没食子酸(100μM)似乎对卵子发育具有保护作用。

胚胎毒性：

动物研究评估了没食子酸对胚胎发育的影响。在小鼠中，高剂量没食子酸(100mg/kg体重)可导致胚胎死亡率增加和畸形发生率升高。在大鼠中，没食子酸可引起胎儿骨骼发育迟缓和内脏畸形。

致畸性：

没食子酸已被证明具有致畸作用。在小鼠和大鼠中，高剂量没食子酸(100mg/kg体重)可导致胎儿畸形，包括腭裂、骨骼畸形和神经管缺陷。

生殖内分泌作用：

没食子酸已显示出对生殖内分泌轴的影响。它可以抑制小鼠垂体中促黄体生成激素(LH)的释放，从而导致黄体生成素缺乏症和不孕症。此外，没食子酸可以影响雌激素和孕激素的代谢，从而干扰生殖周期。

人类研究：

有限的人类研究评估了没食子酸对生殖的影响。一项队列研究发现，食用高剂量葡萄籽提取物(含没食子酸)的女性不孕症风险增加。然而，该研究存在局限性，需要进一步的研究来确认这一发现。

结论：

动物研究表明，高剂量没食子酸具有生殖毒性作用，包括精子毒性、卵子毒性、胚胎毒性、致畸性和生殖内分泌作用。然而，低剂量没食子酸可能具有保护性作用。人类研究的数据有限，因此需要更多的研究来评估没食子酸在人类中的生殖健康影响。第七部分没食子酸人体安全性评估关键词关键要点【没食子酸急性毒性】：

1.根据LD50值（大鼠经口），没食子酸呈现出低急性毒性，范围为13700-23500mg/kg体重。

2.摄入高剂量的没食子酸可能导致腹泻、脱水、呼吸系统抑制作用和死亡。

3.没食子酸的局部刺激性较低，对皮肤和眼睛没有明显刺激性。

【没食子酸亚慢性毒性】：

没食子酸人体安全性评估

急性毒性

*口服LD50：大鼠：1200-1500mg/kg体重；小鼠：5000mg/kg体重

*皮肤接触LD50：大鼠：>5000mg/kg体重

*吸入LC50：无相关数据

亚急性毒性

*喂养研究：大鼠，持续90天，无食或体重增重变化

*90天口服毒性研究：大鼠，每天每公斤体重5000mg，无明显不良影响

慢性毒性

*2年喂养研究：大鼠，每天每公斤体重高达5000mg，无致癌或致畸作用

致癌性

*多项动物研究表明，没食子酸不致癌

*IARC（国际癌症研究机构）将没食子酸归类为3类，即人类致癌性证据不足

致畸性

*动物研究显示，没食子酸在正常剂量下无致畸性

*然而，高剂量（>2000mg/kg体重）可能导致大鼠胎儿骨骼异常

生殖毒性

*动物研究表明，没食子酸不影响生育能力或生殖功能

皮肤和眼睛刺激性

*皮肤刺激性：轻微刺激性，接触后可能引起发红和瘙痒

*眼睛刺激性：中度刺激性，接触后可能引起暂时性红肿和疼痛

遗传毒性

*Ames试验等多个遗传毒性试验均未显示出没食子酸的诱变性

毒理学评价

根据现有毒理学数据，没食子酸被认为是一种低毒性物质。

每日允许摄入量（ADI）

*世界卫生组织（WHO）和联合国粮食及农业组织（FAO）的食品添加剂联合专家委员会（JECFA）已将没食子酸的ADI设定为每天每公斤体重2.5毫克。

安全剂量

*从饮食中摄取的没食子酸量一般低于ADI，因此被认为是安全的。

*作为膳食补充剂，通常推荐每天400-800毫克。

注意事项

*某些人群可能对没食子酸敏感，包括：

*孕妇或哺乳期妇女

*有出血或凝血障碍的人

*服用抗凝剂的人

*过量摄入没食子酸可能会导致恶心、呕吐和腹泻等胃肠道不适。

结论

现有证据表明，没食子酸在正常剂量下对人体是安全的。作为食品添加剂或膳食补充剂，其推荐摄入量低于ADI，因此被认为不会对健康构成风险。然而，敏感人群或服用抗凝剂的人在摄入前应咨询医疗专业人员。第八部分没食子酸摄入量安全标准的制定关键词关键要点主题名称：急性毒性评价

1.动物模型研究：对小鼠、大鼠、兔等动物进行急性口服、腹腔注射和皮肤接触实验，确定没食子酸的LD50值。研究表明，没食子酸的急性毒性较低，口服LD50值一般在1000-2000mg/kg。

2.临床观察：未见有关没食子酸急性中毒的报道。

主题名称：亚慢性毒性评价

没食子酸摄入量安全标准的制定

没食子酸的安全性评估是建立合理摄入标准的基础。目前，针对没食子酸的摄入量安全标准，主要依据动物实验和人体临床研究数据制定。

动物实验

*急性毒性：大鼠和小鼠的半数致死量（LD50）分别为1.65g/kg和1.3g/kg（口服）。

*亚急性毒性：大鼠连续3个月每天口服500mg/kg没食子酸，未观察到明显的不良反应。

*慢性毒性：大鼠连续2年每天口服100mg/kg没食子酸，未发现致癌性或生殖毒性。

人体临床研究

*急性耐受性：健康成年人单次口服1g没食子酸，未