免疫治疗中假性进展的机制与评估标准

免疫治疗中假性进展的机制与评估标准的发展与探索免疫检查点抑制剂加速获批多种适应症Ribasetal.,Science359,1350–1355(2018)免疫治疗的特点NENGLJMED378;2T细胞激活，攻击肿瘤细胞的同时可能会攻击正常细胞提高已经存在的自身免疫抗体水平提高炎性细胞因子水平CTLA-4抗体和正常细胞上的CTLA-4受体结合，从而增强补体介导的炎症肿瘤和激活的T细胞目录Content免疫治疗中假性进展发生的机制假性进展的临床鉴别假性进展的评估标准的探索123免疫治疗中应答和进展的类型AnnalsofOncology0:1–12,2019AnnalsofOncology0:1–12,2019—超进展—假性进展—持续SD—持续PR—持续CR肿瘤负荷变化免疫治疗非典型应答在大量的临床研究中，免疫治疗会带来不同的肿瘤负荷的变化，除了典型的应答结果如CR,PR,SD之外，还有一些非典型的应答，如假性进展和超进展免疫治疗的非典型应答：假性进展M.Tazdaitetal./EuropeanJournalofCancer88(2018)38e47PD？PR？假性进展的定义和机制当淋巴细胞浸润肿瘤时，肿块可能表现为增大或者新病灶的出现由于达到适应性免疫反应需要一定的时间，假性进展可能表现为肿瘤持续增长直至达到一定程度的缓解1,2在肿瘤负荷增大或新病灶出现后，患者可以获益从而达到客观缓解或疾病稳定产生应答？疾病进展AnnalsofOncology21:1944–1951,2010ClinCancerRes2009;15(23)假性进展的发生率很低，但仍需关注AnnalsofOncology0:1–12,2019瘤种研究统计假性进展发生率黑色素瘤4.6%-8.3%NSCLC1.9%-6.9%头颈鳞癌1.3%肾细胞癌4.9%-7.1%尿路上皮癌1.6%-9.1%对于15项临床研究数据分析统计发现：免疫治疗过程中假性进展的发生率大约在1.3%-9.1%，发生率较低。在黑色素瘤与NSCLC的免疫治疗中，相对更容易出现。黑色素瘤免疫治疗中假性进展的发生情况AnnalsofOncology0:1–12,2019瘤种研究药物假性进展的评估假性进展发生率黑色素瘤NivolumabPD后，经RECIST评估发生PR8.1%(17/210)

NivolumabPD后，经RECIST评估发生PR8.3%(10/120)回顾性研究PD后，经RECIST评估发生PR4.6%(24/526)对3项研究数据统计发现，黑色素瘤免疫治疗中假性进展发生率大约为4.6%-8.1%NSCLC免疫治疗中假性进展的发生情况AnnalsofOncology0:1–12,2019瘤种研究药物假性进展的评估假性进展发生率NSCLCNivolumab肿瘤负荷减少或者首次RECIST评估PD后，至少2次评估都无进展3.4%(4/117)Nivolumab靶病灶/新病灶综合评估出现新病灶，随后总靶病灶基线水平降低10%以上或最初总靶病灶至少增大了≥20%，随后总靶病灶基线水平降低30%以上或最初总靶病灶至少增大了≥20%，或者出现新病灶，随后至少2次评估都显示没有进展（定义为靶病灶和新病灶增加10%以上）5.5%(16/292)Nivolumab靶病灶/新病灶综合评估出现新病灶，随后总靶病灶基线水平降低10%以上或最初总靶病灶至少增大了≥20%，随后总靶病灶基线水平降低30%以上或最初总靶病灶至少增大了≥20%，随后至少2次评估都显示没有进展（定义为靶病灶和新病灶增加10%以上）6.9%(9/131)AtezolizumabPD后，经RECIST评估发生PR3.6%(12/332)回顾性研究PD后，经RECIST评估发生PR1.9%(10/535)回顾性研究PD后，经RECIST评估发生PR1.8%(3/166)回顾性研究PD后，经RECIST评估发生PR5%(8/160)对7项研究数据统计发现，NSCLC免疫治疗中假性进展发生率大约为1.8%-6.9%其他瘤种免疫治疗中假性进展的发生情况AnnalsofOncology0:1–12,2019瘤种研究药物假性进展的评估假性进展发生率头颈鳞癌NivolumabPD后，经RECIST评估发生PR1.3%(3/240)肾细胞癌NivolumabPD后，经RECIST评估发生PR7.1%(12/168)NivolumabPD后，经RECIST评估发生PR4.9%(20/406)尿路上皮癌NivolumabPD后，经RECIST评估发生PR9.1%(24/265)AtezolizumabPD后，经RECIST评估发生PR1.6%(5/310)对多项研究数据统计发现：头颈鳞癌免疫治疗中假性进展发生率大约为1.3%肾细胞癌免疫治疗中的假性进展发生率大约为4.9%-7.1%尿路上皮癌免疫治疗中假性进展的发生率大约为1.6%-9.1%目录Content免疫治疗中假性进展发生的机制假性进展的临床鉴别假性进展的评估标准的探索123假性进展的鉴别-临床症状鉴别特征疾病进展假性进展体力状况恶化稳定或者改善系统症状恶化可能改善肿瘤增大的症状出现不一定会出现基线肿瘤负荷增大增大，随后缩小新病灶可能出现，并且增大可能出现，保持稳定或随后缩小活检结果肿瘤为主T细胞浸润或者大量坏死InternationalImmunopharmacology58(2018)125–135免疫治疗假性进展活检1假性进展的鉴别-观察InternationalImmunopharmacology58(2018)125–135肿瘤在最初进展后产生缩小，RECIST判断为PD，irRC在这样的情况下有着准确的评估优势假性进展及其产生应答的时间窗更宽甚至在irRC评估为PD或者irRECIST评估为PD后，假性进展仍有可能出现，因此目前对于免疫治疗疗效的评估标准仍有一定的局限性目录Content免疫治疗中假性进展发生的机制假性进展的临床鉴别假性进展的评估标准的探索123假性进展评估标准的探索

免疫治疗实体瘤疗效评价标准的产生与发展包括假性进展在内的免疫治疗非典型应答和进展促使了免疫治疗实体瘤疗效评价标准的产生与发展200920172000imRECIST标准iRECIST标准irRECIST标准2014RECIST1.1标准：靶病灶数量，淋巴结irRC标准RECIST：单径测量WHO标准：双径测量ClinCancerRes2009;15(23)December1,2009CancerChemotherapyandPharmacology(2018)81:333–337EuropeanJournalofCancer45(2009)228-247ClinCancerRes.2013July15;19(14):3936–3943LancetOncol2017;18:e143–52JCO.V36.No.9.Mar.20,20182018新病灶确认PD不同评估标准对于免疫治疗应答和进展的定义不同AnnalsofOncology0:1–12,2019所有病灶消失比基线减少≥30%既不是CR也不是PD总靶病灶*之和最小值增加≥20%无需PD所有病灶消失比基线减少≥50%既不是CR也不是PD总靶病灶之和最小值增加≥25%至少4周后计入总体积所有病灶消失比基线减少≥30%既不是CR也不是PD总靶病灶*之和最小值增加≥20%4-12周，至少4周后计入总体积所有病灶消失比基线减少≥30%既不是CR也不是PD总靶病灶*之和最小值增加≥20%4-8周，至少4周后iUPD;不计入总体积，如果确认则变成iCPD所有病灶消失比基线减少≥30%既不是CR也不是PD总靶病灶*之和最小值增加≥20%至少4周后计入总体积RECIST1.1与iRECIST的比较举例LancetOncol2017;18:e143–52靶病灶非靶病灶新病灶进展不再符合进展标准涉及数据管理，收集和使用靶病灶增大20%及以上，此处定义为进展从基线来看，此处符合SD，所以不能确认PD从基线或者最低点来看，此处符合PR新病灶的出现和最低点靶病灶增大20%及以上，符合PD但是由于SD或PD被干扰，所以是iUPD,而不是iCPD无法确认iCPD，因为在TP1处，达到了iSD和iPR如何鉴别假性进展与快速进展-评估模式摸索NATUREREVIEWS748|December2018|volume15目前的评估方式一线治疗中免疫检查点抑制剂建议的评估方式二线或多线治疗中免疫检查点抑制剂建议的评估方式基线时间：周时间：周时间：周局限：在确认的过程中，可能整个12周都是无效的治疗在第6周和第10周进行肿瘤生长率的监测和计算在治疗之前通过影像学数据计算肿瘤生长情况，在治疗开始后6周再测量肿瘤生长率。因此只要治疗后6周生长速度更快，则就可以确认可能是PD了假性进展的探索-ctDNA？JAMAOncol.2018;4(5):717-721.20个真性进展9个假性进展不利的ctDNA情况：基线可测，在治疗过程中稳定或增加有利的ctDNA情况：基线和治疗中不可测；或基线可测，并在治疗过程中减少10倍以上一项研究发现，经过12周PD-1单抗治疗的转移性黑色素瘤患者中，出现了循环肿瘤DNA拷贝数大量下降（下降10倍以上）的29位患者，都被鉴定为假性进展假性进展的探索-血清IL-8水平？AnnalsofOncology28:1988–1995,2017一项研究发现：血清IL-8水平的早期变化与应答呈正相关假性进展（第3个月）部分应答（第5个月）疾病进展（第16个月）黑色实线为血清IL-8水平红色虚线为肿瘤负荷（最大直径之和）总结假性进