伏立康唑注射液新版说明书

注射用伏立康唑药品名称:通用名称：注射用伏立康唑

英文名称：VoriconazoleforInjection

商品名称：威凡成份:本品关键成份为伏立康唑。适应症:本品是一个广谱三唑类抗真菌药，其适应症以下：诊疗侵袭性曲霉病。诊疗非中性粒细胞降低患者念珠菌血症。诊疗对氟康唑耐药念珠菌引发严重侵袭性感染(包含克柔念珠菌)。诊疗由足放线病菌属和镰刀菌属引发严重感染。本品应关键用于诊疗患有进展性、可能威胁生命感染患者。使用方法用量:本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml，再稀释至不高于5mg/ml浓度。静脉滴注速度最快不超出每小时3mg/kg，每瓶滴注时间须1至2小时。伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注。使用伏立康唑诊疗前或诊疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应给予纠正(参见【注意事项】)。本品严禁和其它静脉药品在同一输液通路中同时滴注。即使是各自使用不一样输液通路，本品严禁和血制品或短期输注电解质浓缩液同时滴注。使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不一样静脉通路滴注。本品另有规格为50mg和200mg片剂和40mg/ml干混悬剂。成人用药静脉滴注和口服交换使用方法不管是静脉滴注或口服给药，首次给药时第一天均应给首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即靠近于稳态浓度。因为口服片剂生物利用度很高(96%，参见【药代动力学】)，所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药路径能够交换。具体剂量见下表序贯疗法静脉滴注和口服给药尚能够进行序贯诊疗，此时口服给药无需给负荷剂量，因为以前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量以下：疗程疗程视患者用药后临床和微生物学反应而定。静脉用药疗程不宜超出6个月。剂量调整在使用本品诊疗过程中，医生应该严密监测其潜在不良反应，并依据患者具体情况立即调整药品方案，参见【不良反应】和【注意事项】。静脉给药：假如患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg静脉滴注，可减为每日2次，每次3mg/kg。和苯妥英或利福布汀适用时，提议伏立康唑静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2次，每次5mg/kg，参见【注意事项】和【药品相互作用】。伏立康唑和依非韦伦适用时，伏立康唑维持剂量应该增加到400mg，每12小时1次，依非韦伦剂量应该降低50%，即降低到300mg每日1次。停用伏立康唑诊疗时候，依非韦伦应该恢复到其最初剂量。参见【注意事项】和【药品相互作用】。口服给药：假如患者诊疗反应欠佳，口服给药维持剂量能够增加到每日2次，每次300mg;体重小于40kg患者剂量调整为每日2次，每次150mg。假如患者不能耐受上述较高剂量，口服给药维持剂量能够每次减50mg，逐步减到每日2次，每次200mg(体重小于40kg患者减到每日2次，每次100mg)。和苯妥英适用时，伏立康唑口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到400mg每日两次(体重小于40kg患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次)。参见【注意事项】和【药品相互作用】。和利福布汀适用时，伏立康唑口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到350mg每日两次(体重小于40kg患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次)。参见【注意事项】和【药品相互作用】。老年人用药老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。肾功效损害者用药肾功效障碍对本品口服给药药代动力学没有影响。所以，肾功效轻度减退至重度减退患者应用本品均无需调整剂量。参见【药代动力学】。中度到严重肾功效减退(肌酐清除率<50ml/min)患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍她环糊精钠(SBECD)蓄积。此种患者宜选择口服给药，除非应用静脉制剂利大于弊。这些患者静脉给药时必需亲密监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。参见【药代动力学】。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析清除药量有限，无须所以调整剂量。静脉制剂赋形剂磺丁倍她环糊精钠(SBECD)在血液透析中清除率为55ml/min。肝功效损害者用药急性肝损害者(谷丙转氨酶ALT/GPT和谷草转氨酶AST/GOT增高)无需调整剂量，但应继续监测肝功效以观察是否有深入升高。提议轻度到中度肝硬化患者(Child-PughA和B)伏立康唑负荷剂量不变，但维持剂量减半。参见【药代动力学】。现在尚无重度肝硬化患者(Child-PughC)应用本品研究。有报道本品和肝功效化验异常增高和肝损害体征(如黄疸)相关，所以严重肝功效损害患者应用本品时必需权衡利弊。当利益大于风险时方可使用。肝功效损害患者应用本品时必需亲密监测药品毒性。参见【不良反应】。儿童用药因为安全性和有效性数据尚不充足，不推荐2岁以下儿童使用本品。(参见【不良反应】和【药代动力学】部分)2岁到<12岁儿童中推荐维持用药方案以下：还未对肝功效或肾功效不全2岁到<12岁儿童患者应用本品进行研究。参见【不良反应】和【药代动力学】。假如儿童患者不能耐受7mg/kg每日2次静脉用药，依据群体药代动力学分析和以往临床经验，能够考虑从7mg/kg减量到4mg/kg每日2次。这个剂量相当于成年人中3mg/kg每日2次暴露量。参见【使用方法用量】中成人用药。在诊疗性研究中共入选年纪为12-18岁侵袭性曲霉病患者22例，给伏立康唑维持剂量，即每12小时1次，每次4mg/kg，12例(55%)患者诊疗有效。青少年(12到16岁)本品在青少年中用药剂量应同成人。在诊疗性研究中，对伏立康唑在青少年中药代动力学特征研究极少。静脉制剂配制方法溶解未使用产品或废弃材料应按当地要求进行处理。伏立康唑粉针剂使用时先用19ml注射用水溶解成20ml澄清溶液，溶解后浓度为10mg/ml。推荐使用标准20ml注射器(非自动化注射器)，以确保在稀释时量取正确剂量(19ml)注射用水。假如瓶内真空无法将稀释剂吸进粉针剂瓶，则弃去此瓶。稀释后摇动药瓶直至药品粉末溶解。本产品仅供单次使用，未用完溶液应该弃去。只有清澈、无颗粒溶液才能使用。用药时，已溶解好浓缩液按所需量加到推荐、相容稀释液中(见下述)，最终配成含量为0.5-5mg/ml伏立康唑溶液。稀释伏立康唑必需以不高于5mg/mL浓度滴注，滴注时间须1-2小时。所以，浓度为10mg/mL伏立康唑应深入稀释(能够作为稀释剂溶液见下文)：依据患者体重，计算稀释10mg/mL伏立康唑浓缩液所需体积(见表1)为加入所需体积伏立康唑浓缩液，需从输注袋或输注瓶中吸掉和弃去最少一样体积稀释剂。当加入10mg/mL伏立康唑浓缩液时，输注袋或输注瓶中剩下稀释剂应可使药品最终浓度介于0.5mg/mL和5mg/mL之间。使用适宜体积注射器和无菌技术，从对应数量伏立康唑粉针剂瓶中吸收所需体积伏立康唑浓缩液，加入输注袋或输注瓶中。弃去未用完粉针剂瓶。伏立康唑最终配制溶液静脉滴注速度最快不超出每小时3mg/kg，滴注时间须1至2小时。注射用伏立康唑为无防腐剂单剂无菌冻干粉剂。所以，从微生物学角度，稀释后必需立即使用。假如不立即滴注，在使用前保留时间和条件将由使用者负责，保留在2℃到8℃温度下，除非是在严格控制、经过验证无菌条件下进行溶解，不然保留时间不得超出二十四小时。伏立康唑能够采取下列注射液稀释：9mg/ml(0.9%)氯化钠注射液复方乳酸钠注射液5%葡萄糖和复方乳酸钠注射液5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液5%葡萄糖注射液含有20mEq氯化钾5%葡萄糖注射液0.45%氯化钠注射液5%葡萄糖和0.9%氯化钠注射液伏立康唑和其它溶液相容性尚不清楚。参见【配伍禁忌】。如溶液和容器情况许可，使用前需对注射液用肉眼进行不溶性微粒和色泽进行检验。配伍禁忌本品严禁和其它药品，包含肠道外营养剂(如Aminofusin10%Plus)在同一静脉输液通路中同时滴注。伏立康唑和Aminofusin10%Plus物理不相容，二者在4℃储存二十四小时后可产生不溶性微粒。本品滴注结束后，其静脉输液通路可能可用于其它药品滴注。血制品和短期输注电解质浓缩液：开始伏立康唑诊疗前应纠正电解质紊乱，如低钾血症、低镁血症和低钙血症(参见【使用方法用量】和【注意事项】部分)。即使是各自使用不一样输液通路，本品严禁和血制品或短期输注电解质浓缩液同时滴注。全肠外营养液：使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不一样静脉通路滴注。假如经过多腔管进行滴注，全肠外营养需要使用和本品不一样端口。本品严禁用4.2%碳酸氢钠溶液稀释。该稀释剂弱碱性可使本品在室温储存二十四小时后轻微降解。即使稀释后伏立康唑溶液推荐冷藏，但仍不推荐使用4.2%碳酸氢钠注射液作为稀释剂。本品和其它浓度碳酸氢钠溶液相容性尚不清楚。不良反应:总体情况在诊疗研究中最为常见不良事件（全部原因）为视觉障碍（18.7%）、发烧（5.7%）、恶心（5.4%）、皮疹（5.3%）、呕吐（4.4%）、寒战（3.7%）、头痛（3.0%）、肝功效检验值升高（2.7%）、心动过速（2.4%）、幻觉（2.4%）。和诊疗相关，造成停药最常见不良事件包含肝功效检验值增高、皮疹和视觉障碍。在成人中进行临床研究以下表格中数据起源于1655例参与伏立康唑诊疗研究患者。它代表了不一样人群，包含免疫功效低下患者，比如：血液系统恶性肿瘤患者，HIV患者，和非中性粒细胞降低患者。但不包含健康志愿者、因同情而给诊疗者和参与非诊疗研究患者。这些患者中男性占62%，平均年纪46岁（11~90岁，其中12~18岁患者51例），白种人占78%，黑种人占10%。561例患者伏立康唑疗程超出12周，136例疗程超出6个月。表2.总结了全部伏立康唑诊疗研究人群，包含研究307/602和研究608，或研究305，发生率≥2%不良事件，和发生率<2%受到关注不良事件。研究307/602中，381例急性侵袭性曲霉病患者分别给伏立康唑（196例）和两性霉素B（185例），以后继以其它已市售抗真菌药品诊疗。伏立康唑组因不良事件停止给药发生率为21.4%（42/196例患者）。研究608中，403例念珠菌血症患者分别接收伏立康唑（272例）和二性霉素B继予氟康唑序贯诊疗（131例），比较二者疗效。伏立康唑组272例患者中因不良事件停止给药发生率为19.5%。研究305评价了伏立康唑口服（200例）和氟康唑（191例）口服诊疗食道念珠菌病疗效。研究305中伏立康唑组因不良事件停止给药发生率为7%（14/200例患者）。这些研究中试验室检验异常将在后面临床试验室检验中讨论。表1诊疗中发生不良事件（全部诊疗研究中包含研究307/602~608合并分析和研究305，伏立康唑组发生率≥2%不良事件，和发生率<2%受到关注不良事件，这些不良事件可能和药品相关或和药品关系不明）其它较为少见不良事件以下所列出不良事件在全部研究中使用伏立康唑诊疗患者（N=1655）中发生率<2%。这些不良事件包含无法排除和伏立康唑诊疗有相关性事件，或是提醒医生采取方法以降低患者风险事件，但不包含表2中已列出不良事件，也未包含临床研究中汇报全部不良事件。全身反应：腹痛、腹部膨大、过敏反应、类过敏反应（参见【注意事项】）、腹水、乏力、背痛、胸痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功效失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、脓毒血症、胸骨下胸痛。心血管系统：房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、高血压、低血压、心肌梗死、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长、室上性期外收缩、室上性心动过速、晕厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速（包含尖端扭转型室速）。消化系统：厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、黄疸、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功效紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。内分泌：肾上腺皮质功效不全、尿崩症、甲状腺功效亢进、甲状腺功效降低。血液和淋巴：粒细胞缺乏症、贫血（大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正常细胞性贫血），再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、弥漫性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性细胞增多、血容量过多、白细胞降低、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血细胞降低、瘀点、紫癜、脾肿大、血小板降低、血栓性血小板降低性紫癜。营养和代谢：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低镁血症、低钠血症、低磷血症、外周水肿、尿毒症。肌肉骨骼：关节痛、关节炎、骨坏疽、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。神经系统：异梦、急性脑综合征、激越、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、意识模糊、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、头晕、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林-巴利综合征、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。呼吸系统：咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸系统异常、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、鼻窦炎、声音改变。皮肤和隶属器：脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、斑丘疹、黑变病、光敏性皮肤反应、搔痒症、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson综合征、出汗、中毒性表皮坏死松解、荨麻疹。特殊感觉：调整异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、眼出血、干眼、听觉减退、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、葡萄膜炎、耳鸣、视野缺损。泌尿生殖系统：无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。临床试验室检验值在全部诊疗研究中，伏立康唑组中含有临床意义转氨酶异常总发生率为12.4%（206/1655）。肝功效检验异常可能和较高血药浓度和/或剂量相关。绝大部分患者根据原给药方案继续用药，或调整剂量继续用药（包含停药）后均可缓解。在应用伏立康唑患者中，黄疸等严重肝毒性极少发生，肝炎和致死性肝衰竭更是罕见。发生上述不良事件者大多伴有其它严重基础疾病。在使用伏立康唑诊疗早期及诊疗中均应检验肝功效，如在诊疗中出现肝功效检验异常，则需严密监测，以防发生更重肝损害。处理应包含肝功效试验室评价（尤其是肝功效检验和胆红素），如临床症状体征和肝病发展相一致，且可能和伏立康唑相关，则必需停药。曾观察到重症患者应用本品时发生急性肾功效衰竭。本品常常会和含有肾毒性药品适用或用于伴有可能引发肾功效减退疾病患者。所以应用本品时需要监测肾功效，包含试验室检验，尤其是血肌酐值。表2，表3和表4列出了三项随机、对照、多中心研究中，出现低钾血症患者人数，和有临床意义肾功效和肝功效检验异常患者人数。在研究305中，食管念珠菌病患者随机接收口服伏立康唑或口服氟康唑诊疗。在研究307/602中，确诊或拟诊为侵袭性曲霉菌感染患者，随机接收伏立康唑或二性霉素B诊疗。在研究608中，念珠菌血症患者，随机接收伏立康唑或二性霉素B/氟康唑序贯诊疗。表2方案305-食管念珠菌病患者有临床意义试验室检验异常下表5中，因为大多数研究是开放性，故列出了全部可能有因果关系不良事件，并按器官系统和发生频率分类（很常见：≥1/10，常见：≥1/100但<1/10，少见：≥1/1000但<1/100，罕见：≥1/10000但<1/1000，很罕见：<1/10000）。在各发生频率组，不良事件类型按其性质严重度降序排列。最常汇报不良事件是视觉障碍，发烧，皮疹，呕吐，恶心，腹泻，头痛，外周水肿和腹痛。不良事件严重程度通常为轻到中度。按年纪、种族和性别对安全性数据进行分析，未见有临床意义差异。视觉障碍和伏立康唑相关视觉障碍在临床研究中很常见。在这些临床研究中，包含短期和长久诊疗中，约30%受试者出现视觉改变/增强，视物模糊，色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性，能够完全恢复。大多数在60分钟内自行缓解，未见有临床意义长久视觉反应。有证据表明伏立康唑反复给药后这种情况减轻。视觉障碍通常为轻度，造成停药情况罕见，没有长久后遗症。视觉障碍可能和血药浓度较高和/或剂量较大相关。有报道应用本品时可发生长久视觉不良事件，包含视神经炎和视乳头水肿。即使作用部位很可能是在视网膜，但作用机制不明。在健康志愿者中进行一项研究中，探讨了伏立康唑对视网膜功效影响，伏立康唑引发了视网膜电流图（ERG）波幅降低。ERG测量是视网膜内电流。ERG改变在诊疗29天诊疗期内没有进展，停用伏立康唑后能够完全恢复。皮肤反应临床研究中，伏立康唑诊疗患者中皮肤反应比较常见。但这些患者患有严重基础疾病，合并使用了多个伴随药品。大多数皮疹为轻到中度。伏立康唑诊疗期间患者出现严重皮肤反应情况罕见，这些严重反应包含Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解和多形性红斑。假如患者出现皮疹，应该亲密观察，假如病损进展，则要停用伏立康唑。已经有光敏反应汇报，尤其是在长久诊疗期间。另外，伏立康唑还和皮肤光敏反应相关，应用伏立康唑时应避免长久、强烈阳光直射。接收伏立康唑长久诊疗并出现光敏反应患者，已经有发生皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤报道。假如患者发生和鳞状细胞癌和黑色素瘤表现一致皮肤损害，应该停用伏立康唑。肝功效检验伏立康唑临床研究项目中，接收伏立康唑诊疗受试者出现有临床意义转氨酶异常总发生率为13.4%（200/1493）。肝功效检验异常可能和血药浓度较高和/或剂量较高相关。大多数肝功效异常在诊疗中不需调整剂量即可恢复，或在调整剂量后恢复，有停药后恢复。在有其它严重基础疾病患者中，用伏立康唑后偶有严重肝毒性反应情况，包含黄疸，罕见情况下肝炎和造成死亡肝衰竭（参见【注意事项】）。儿童用药在245例2岁到<12岁儿童患者中研究了伏立康唑安全性，这些患者在药代动力学试验（87例儿童患者）和同情性用药项目（158例儿童患者）中应用了伏立康唑。这245例患儿中不良反应特点和成年人中情况相同。22例年纪不足2岁患者在同情性用药项目中接收了伏立康唑诊疗，汇报了下列不良反应（不能排除和伏立康唑相关）：光敏反应（1），心律失常（1），胰腺炎（1），血胆红素升高（1），肝酶升高（1），皮疹（1）和视乳头水肿（1）。上市后报道中已经有儿童患者胰腺炎报道。在中国成年人中进行临床研究在一项开放、前瞻性、无对照、多中心研究中，评价了确诊或临床诊疗严重侵袭性真菌感染中国患者应用伏立康唑诊疗安全性。累计77名确诊或临床诊疗严重侵袭性真菌感染中国患者入选研究，并接收伏立康唑诊疗。共有62名（80.5%）受试者汇报了182个诊疗中出现全因不良事件（AE），其中90个AE被认为和诊疗相关。诊疗中出现全因AE中最常见为低钾血症（13.0%；5.2%和诊疗相关）和视觉障碍（13.0%；全部均和诊疗相关）。大部分AE被认为属轻度或中度。18（23.4%）名受试者汇报不良事件被认为是重度。14（18.2%）名受试者在研究期间发生了1个或多个严重不良事件（SAE），但均被认为和诊疗无关。另外5（6.5%）名受试者在诊疗结束后发生了1个或多个SAE；其中仅有1个SAE被认为和诊疗相关。7（9.1%）名受试者在研究期间死亡，另有7（9.1%）名受试者在永久中止诊疗或研究结束后（但在汇报期内）死亡。试验室检验异常和生命体征改变总体并不显著。上市后经验伏立康唑上市使用后，出现以下不良反应。因为该不良反应是从样本量不确定人群自发汇报中得出，所以不能可靠地估量它们出现频率或建立和药品暴露因果关系。骨骼不良反应：在长久接收伏立康唑诊疗后，有出现氟中毒和骨膜炎报道（参见【注意事项】）。禁忌:本品禁用于对其活性成份或对赋形剂过敏者。伏立康唑和其它唑类抗真菌药间交叉过敏情况现在尚无资料。对其它唑类药品过敏者，应慎用伏立康唑。本品严禁和CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁适用，因为本品可使上述药品血浓度增高，从而造成QTc间期延长，而且偶见尖端扭转性室性心动过速(参见【药品相互作用】)。因为伏立康唑可显著增加西罗莫司血药浓度，故严禁适用这两种药品(参见【药品相互作用】)。因利福平，卡马西平和苯巴比妥能够显著降低本品血浓度，故本品严禁和这些药品适用。(参见【药品相互作用】)。本品严禁和高剂量利托那韦(每次400mg，每日两次以上)适用。健康受试者同时应用此剂量利托那韦和伏立康唑，伏立康唑血药浓度显著降低。(参见【药品相互作用】，对于低剂量适用请参见【注意事项】。)本品禁和麦角生物碱类药品(麦角胺，二氢麦角胺)适用。麦角生物碱类为CYP3A4底物，二者适用后麦角类药品血药浓度可能会增高而造成麦角中毒(参见【药品相互作用】)。伏立康唑严禁和圣约翰草适用(参见【药品相互作用】)。注意事项:过敏反应：已知对其它唑类药品过敏者慎用本品（参见【不良反应】）。心血管系统：包含伏立康唑在内部分唑类药品和QT间期延长相关。已经有报道极少数使用本品患者发生了心律失常（包含室性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速）、心脏骤停和猝死。这些患者通常伴有严重基础疾病，并伴有多个危险原因，比如曾经接收过化疗含有心脏毒性、心肌病、低钾血症或同时使用其它可能会诱发尖端扭转型室性心动过速药品。所以在伴有心律失常危险原因患者中需慎用伏立康唑，比如：先天性或取得性QT间期延长心肌病，尤其是存在心力衰竭者窦性心动过缓有症状心律失常同时使用已知能延长QT间期药品。在使用伏立康唑诊疗前或诊疗期间应该监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱则应纠正（参见【使用方法用量】）。一项研究表明：单次给健康志愿者相当于4倍常规剂量伏立康唑，未发觉有受试者Q-T间期超出500毫秒这一潜在临床相关阈值（参见【药理毒理】）。肝毒性：在临床研究中，伏立康唑诊疗组中严重肝脏反应并不常见（包含肝炎，胆汁瘀积和致死性暴发性肝衰竭）。肝脏反应病例关键发生在伴有严重基础疾病（关键为恶性血液病）患者中。一过性肝脏反应，包含肝炎和黄疸，能够发生在无其它确定危险原因患者中。通常停药后肝功效异常即能恢复。监测肝功效：患者在伏立康唑诊疗初和在诊疗中发生肝功效检验异常时均必需常规监测肝功效，以防发生更严重肝脏损害。监测应包含肝功效试验室检验（尤其是肝功效检验和胆红素）。假如临床症状体征和肝病发展相一致，应该考虑停药。在儿童和成年人中均需进行肝功效监测。视觉障碍：疗程超出28天时伏立康唑对视觉功效影响尚不清楚。假如连续诊疗超出28天，需监测视觉功效，包含视敏度、视力范围和色觉。（参见【注意事项】和【不良反应】。肾脏不良反应：有报道重症患者应用本品时可能发生急性肾衰竭。接收伏立康唑诊疗患者有可能也同时适用含有肾毒性药品或合并造成肾功效减退其它疾病。（参见【不良反应】）。监测肾功效：应用本品时需要监测肾功效，其中包含试验室检验，尤其是血肌酐值。监测胰腺功效：含有急性胰腺炎高危原因（如最近接收过化疗，造血干细胞移植）患者尤其是儿童在接收威凡诊疗期间应亲密监测胰腺功效。临床能够考虑监测血清淀粉酶或脂肪酶。皮肤不良反应：在诊疗中罕有发生剥落性皮肤反应者，如Stevens-Johnson综合症。假如患者出现皮疹需严密观察，若皮损加重，则必需停药。另外本品可造成光过敏皮肤反应，尤其是在长久诊疗时。提议通知患者在应用本品诊疗时应避免阳光照射。另外，伏立康唑和光毒性和假性卟啉症相关。提议患者在伏立康唑诊疗期间避免强烈或长时间日光直射，而且合适使用防护服和防晒霜等方法。在存在光毒性和其它危险原因（包含免疫抑制）患者中，已经有伏立康唑长久诊疗患者发生皮肤鳞状细胞癌报道。所以医生应该考虑是否有必需限制伏立康唑暴露量（见【使用方法用量】和【临床试验】（疗程））。假如发生光毒性反应，咨询多科室意见后应该考虑停用伏立康唑，并将患者转诊至皮肤科医生。儿科用药：本品在2岁以下儿童中安全性和有效性还未建立（参见【不良反应】和【药代动力学】）。伏立康唑适适用于年纪≥2岁儿童患者。儿童和成年人均需监测肝功效。吸收不良和体重尤其低2岁到<12岁儿童患者中，口服生物利用度有限。这种情况下，提议静脉应用伏立康唑。苯妥英（CYP2C9底物和强CYP450诱导剂）：本品应尽可能避免和苯妥英适用，权衡利弊后必需同时应用时，提议亲密监测苯妥英浓度（参见【药品相互作用】）。美沙酮（CYP3A4底物）

：当和伏立康唑适用时，需要亲密监测美沙酮不良反应和毒性，包含QTc间期延长，因为和伏立康唑适用时，美沙酮血药浓度会升高。可能需要降低美沙酮剂量（参见【药品相互作用】）。短效阿片类药品（CYP3A4底物）：和伏立康唑适用时，应考虑降低阿芬太尼，芬太尼和其它和其结构类似并经CYP3A4代谢短效阿片类药品（如舒芬太尼）剂量。（参见【药品相互作用】）。当阿芬太尼和伏立康唑适用时，其半衰期延长4倍，一项独立研究显示，和伏立康唑适用可使芬太尼平均AUC0-∞升高，所以有必需亲密监测阿片类药品相关不良事件（包含延长其呼吸监护期）。长久有效阿片类药品（CYP3A4底物）：和伏立康唑适用时，应考虑降低羟考酮和其它经过CYP3A4代谢长久有效阿片类药品（如氢可酮）剂量，并亲密监测阿片类药品相关不良事件（参见【药品相互作用】）。氟康唑（CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4抑制剂）：健康人群口服伏立康唑和口服氟康唑适用时，伏立康唑Cmax和AUCτ显著增加。降低伏立康唑和氟康唑剂量或给药频率以消除该影响方法还未建立。在使用氟康唑后续贯使用伏立康唑时，提议监测伏立康唑相关不良事件（参见【药品相互作用】）。利托那韦（强CYP450诱导剂；CYP3A4抑制剂和底物）伏立康唑应该避免和低剂量利托那韦（100mg每日2次）适用，除非利益/风险评定证实应该使用伏立康唑。（参见【药品相互作用】，和高剂量适用参见【禁忌】）。依非韦伦（CYP450诱导剂；CYP3A4抑制剂和底物）：伏立康唑和依非韦伦适用时，伏立康唑剂量应该增加到400mg每12小时1次，依非韦伦剂量应该降低到300mg每二十四小时1次（参见【使用方法用量】，【禁忌】和【药品相互作用】）。依维莫司（CYP3A4底物，P-gp底物）：不推荐伏立康唑联合使用依维莫司，伏立康唑可能会显著增加依维莫司药品浓度，现在因为数据不足，尚无针对联合使用情况下剂量推荐（参见【药品相互作用】）。孕妇：伏立康唑应用于孕妇时可造成胎儿损害。除非获益显著超出对胎儿潜在危险，不然不应在孕期使用。还未在孕妇中进行充足对照研究。假如孕期使用本品，或患者在使用本品期间怀孕，应对患者通知对胎儿潜在危害。动物研究数据生殖研究表明：在10mg/kg（根据mg/m2计算，相当于0.3倍推荐维持剂量）剂量下，伏立康唑对大鼠有致畸作用（腭裂、肾积水/输尿管积水）。在100mg/kg（6倍维持剂量）剂量下，伏立康唑对兔子含有胚胎毒性。对大鼠其它影响包含骶尾骨、颅骨、耻骨、舌骨和多数肋骨骨化减弱、胸骨节异常和输尿管/肾盂扩张。任何剂量伏立康唑全部可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg剂量下，伏立康唑还可使大鼠妊娠时间延长，难产，造成围产期幼鼠死亡率增高。另外，伏立康唑可使兔子胚胎死亡率增高，胎儿体重降低，骨骼变异率增高、颈肋和胸骨体外骨化点增多。半乳糖不耐受：伏立康唑片剂中含有乳糖成份，罕见，先天性半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍者不宜应用本品。骨骼不良事件：在长久接收伏立康唑诊疗后，有出现氟中毒和骨膜炎报道。假如患者出现和氟中毒或骨膜炎表现一致骨骼疼痛和影像学表现，应停用伏立康唑（参见【不良反应】）。试验室检验：使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包含低钾血症、低镁血症和低钙血症。用药期间需要监测患者肾功效（关键为血肌酐）和肝功效（关键为肝功效检验和胆红素）。肝功效损害患者：提议轻度到中度肝硬化者（Child-PughA和B）伏立康唑负荷剂量不变，但维持剂量减半。现在尚无伏立康唑应用于重度肝硬化者（Child-PughC）研究。有报道伏立康唑和肝功效检验异常和肝损害临床体征，如黄疸相关。所以严重肝功效不全患者应用本品时必需权衡利弊，并亲密监测药品毒性反应。肾功效损害患者：中度到严重肾功效障碍（肌酐清除率<50ml/min）患者应用本品时，可能发生赋形剂SBECD蓄积。除非应用静脉制剂利大于弊，不然应选择口服给药。肾功效障碍者静脉给药时必需亲密监测血肌酐水平，如有升高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析仅能清除少许药品，无需调整剂量。赋形剂SBECD在血液透析中清除率为55ml/min。对驾驶和操作机器能力影响：本品对驾驶和操作机器能力有一定影响。本品可能会引发一过性、可逆性视觉改变，包含视物模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必需避免从事有危险工作，比如驾驶或操作机器。药品相互作用:除非尤其注明，药品相互作用研究系在健康成年男性志愿者中进行。采取多剂量给药方法，每次口服200mg，每日二次，直抵达成稳态浓度。这些研究结果对于其它人群和其它给药路径亦有参考意义。本节叙述了其它药品对于伏立康唑影响，伏立康唑对其它药品影响和两药间相互作用。相互作用第1和第2部分按下列次序叙述：严禁适用；适用时需要调整剂量并进行亲密临床和/或生物学监测；最终是无显著药代动力学相互作用，但可能在临床诊疗中受到关注。其它药品对伏立康唑影响伏立康唑经过细胞色素P450同工酶代谢，包含CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶抑制剂或诱导剂能够分别增高或降低伏立康唑血药浓度。利福平(CYP450诱导剂)：和利福平(每日一次，每次600mg)适用，伏立康唑Cmax

(血药峰浓度)和AUCτ

(给药间期药时曲线下面积)分别降低93%和96%。所以严禁本品和利福平适用(参见【禁忌】)。利托那韦(强效CYP450诱导剂；CYP3A4抑制剂和底物)：两个研究试验中分别研究了健康志愿者同时口服伏立康唑(每日2次，每次200mg)和高剂量利托那韦(400mg)或低剂量利托那韦(100mg)药品相互作用。利托那韦(400mg每日2次)使口服伏立康唑稳态Cmax和AUCτ分别平均降低66%和82%，而低剂量利托那韦(100mg每日2次)使口服伏立康唑稳态Cmax和AUCτ分别平均降低24%和39%。即使在低剂量利托那韦试验中，利托那韦稳态Cmax和AUCτ略有降低，分别降低25%和13%；但在高剂量试验中，伏立康唑对利托那韦平均Cmax和AUC没有显著影响。利托那韦两个相互作用试验中分别各有1例受试者，伏立康唑血药浓度离群升高。严禁伏立康唑和高剂量利托那韦(每日2次，每次400mg或更高剂量)同时使用。伏立康唑应该避免和低剂量利托那韦(100mg每日2次)适用，除非利益/风险评定证实应该使用伏立康唑。(参见【禁忌】和【注意事项】)卡马西平和苯巴比妥(强效CYP450诱导剂)：尽管未经研究，卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑血药浓度，所以严禁本品和这两种药品适用(参见【禁忌】)。西米替丁(非特异性CYP450抑制剂，并可增高胃酸pH值)：和西米替丁(每日2次，每次400mg)适用时，伏立康唑Cmax和AUCτ分别增高18%和23%。二者适用无需调整本品剂量。雷尼替丁(增高胃酸pH值)：雷尼替丁(每日二次，每次150mg)对伏立康唑Cmax和AUCτ无显著影响。大环内酯类抗生素：红霉素(CYP3A4抑制剂，每日二次，每次19)和阿奇霉素(每日一次，每次500mg)对伏立康唑Cmax和AUCτ无显著影响。圣约翰草(StJohn'sWort，CYP450诱导剂；P-gp诱导剂)：在健康志愿者临床研究中，圣约翰草表现出短期初始抑制效应，继而诱导伏立康唑代谢。圣约翰草(300mg，每日3次)诊疗15天后，使用单剂伏立康唑400mg后血浆暴露降低40-60%。所以，伏立康唑严禁和圣约翰草适用(参见【禁忌】)。伏立康唑对其它药品影响伏立康唑抑制细胞色素P450同工酶活性，包含CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。所以本品可能会使那些经过CYP450同工酶代谢药品血浓度增高。正在使用能使QT间期延长其它药品者需慎用伏立康唑。和伏立康唑适用时，经过CYP3A4同功酶代谢药品(如部分抗组胺药、奎尼丁、西沙比利、派迷清)血药浓度可能会增高，所以严禁这两种药品联合应用。参见【禁忌】。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁(CYP3A4底物)：尽管未经研究，伏立康唑严禁和特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特或奎尼丁适用。因为本品可使上述药品血药浓度增高，从而造成Q-T间期延长，而且偶可发生尖端扭转型室性心动过速(参见【禁忌】)。西罗莫司(CYP3A4底物)：和伏立康唑适用时西罗莫司(单剂2mg)Cmax和AUCτ分别增高556%和1014%。所以严禁这两种药品适用(参见【禁忌】)。麦角生物碱(CYP3A4底物)：即使未经研究，麦角生物碱(麦角胺和二氢麦角胺)和伏立康唑适用时血药浓度可能增高，从而发生麦角中毒。所以严禁伏立康唑和麦角生物碱适用(参见【禁忌】)。环孢素(CYP3A4底物)：在病情稳定肾移植患者中，伏立康唑可使环孢素Cmax和AUCτ最少分别增高13%和70%。当已经接收环孢素诊疗患者开始应用本品时，提议其环孢素剂量减半，并严密监测环孢素血药浓度。环孢素浓度增高可引发肾毒性。停用本品后仍需严密监测环孢素浓度，如有需要可增大环孢素剂量。她克莫司(CYP3A4底物)：和伏立康唑适用时她克莫司(单剂0.1mg/kg)Cmax和AUCτ分别增高117%和221%。当已经接收她克莫司诊疗患者开始使用本品诊疗时，提议她克莫司剂量减至原来剂量1/3，并严密监测血浓度。她克莫司浓度增高可引发肾毒性。停用本品后仍需严密监测她克莫司浓度，如有需要可增大她克莫司剂量。美沙酮(CYP3A4底物)：当接收美沙酮维持剂量(32-100mg每日一次)患者适用口服伏立康唑(400mg一日两次1天，然后200mg一日两次4天)时，有活性R-美沙酮Cmax和AUC分别增加31%和47%，而S-对映异构体Cmax和AUC分别增加65%和103%。适用美沙酮时，伏立康唑血药浓度和不用美沙酮时健康志愿者血药水平(历史性资料)相仿。当两药适用时提议亲密监测美沙酮不良事件和毒性，包含QT间期延长。必需时，减低美沙酮剂量。短效阿片类药品(CYP3A4底物)：用药后达成稳态口服伏立康唑能够使单剂阿芬太尼AUC∞增加6倍。和伏立康唑适用时，应考虑降低阿芬太尼和其它和其结构类似并经CYP3A4代谢短效阿片类药品(如芬太尼和舒芬太尼)剂量(参见【注意事项】)。口服抗凝剂：华法令(CYP2C9底物)：伏立康唑(每日2次，每次300mg)和华法令(单剂30mg)适用，凝血酶原时间最多可延长93%。所以当二者适用时，提议严密监测凝血酶原时间。其它口服抗凝剂，如苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素(CYP2C9和CYP3A4底物)：即使未经研究，香豆素类和伏立康唑适用时香豆素血浓度可能增高，从而延长凝血酶原时间。假如患者同时应用伏立康唑和香豆素制剂，需要亲密监测凝血酶原时间，并据此调整抗凝剂剂量。磺脲类(CYP2C9底物)：即使未进行研究，同时应用时伏立康唑可能增高磺脲类药品血药浓度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，从而引发低血糖症。所以二者适用时提议亲密监测血糖。她汀类(CYP3A4底物)：即使未经临床研究，体外试验(人肝微粒体)已证实伏立康唑对洛伐她汀代谢有抑制作用。所以，伏立康唑和她汀类适用可能会使经过CYP3A4代谢她汀类药品血药浓度增高。她汀类药品血药浓度增高可能引发横纹肌溶解，提议二者适用时她汀类剂量应予调整。苯二氮卓类(CYP3A4底物)：尽管未经临床研究，伏立康唑在体外(肝微粒体)已显示对咪达唑仑代谢有抑制作用。所以，伏立康唑可能使经CYP3A4代谢苯二氮卓类药品(咪哒唑仑和三唑仑)血药浓度增高，镇静作用时间延长。提议两药适用时调整苯二氮卓类药品剂量。长春花生物碱(CYP3A4底物)：即使未经研究，和伏立康唑适用，长春花生物碱(长春新碱和长春花碱)血药浓度仍有增高可能，从而产生神经毒性。强松(CYP3A4底物)：和伏立康唑适用时强松(单剂60mg)Cmax和AUCτ分别增高11%和34%。二者适用时均无需调整剂量。地高辛(P-糖蛋白介导转运)：伏立康唑对地高辛(每日1次，每次0.25mg)Cmax和AUCτ无显著影响。麦考酚酸(UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物)：伏立康唑对麦考酚酸(1g单剂)Cmax和AUCτ无显著影响。两药相互作用：苯妥英(CYP2C9底物和CYP450强诱导剂)：应尽可能避免同时应用苯妥英和伏立康唑，除非经权衡后利大于弊。苯妥英每日1次，每次300mg，可使伏立康唑Cmax和AUCτ分别降低49%和69%；伏立康唑每日2次，每次400mg(参见【使用方法用量】)，可使苯妥英(每日1次，每次300mg)Cmax和AUCτ分别增高67%和81%。所以二者适用时，提议亲密监测苯妥英血浓度。和苯妥英适用时，需要合适调整伏立康唑维持剂量。如为口服给药，伏立康唑剂量从每日2次，每次200mg，调整为每日2次，每次400mg;如患者体重小于40kg，则剂量从每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如为静脉滴注，剂量调整为每日2次，每次5mg/kg。参见【使用方法用量】。利福布汀(CYP450诱导剂)：应尽可能避免利福布汀和伏立康唑适用，除非经权衡后利大于弊。同时应用利福布汀(每日1次，每次300mg)和伏立康唑(每日2次，每次200mg)，伏立康唑Cmax和AUCτ分别降低69%和78%。伏立康唑每日给药2次，每次350mg，和利福布汀适用，其Cmax和AUCτ分别为单独用药(每日2次，每次200mg)时96%和68%。伏立康唑每日给药2次，每次400mg，和利福布汀适用，其Cmax和AUCτ分别较单独用药(每日2次，每次200mg)时高104%和87%；同时利福布汀Cmax和AUCτ分别增高了195%和331%。利福布汀和伏立康唑同时应用时，提议增加伏立康唑维持剂量。如为口服给药，剂量从每日2次，每次200mg，调整为每日2次，每次350mg;如患者体重小于40kg，则剂量从每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如为静脉滴注，剂量调整为每日2次，每次5mg/kg，并监测全血细胞计数和利福布汀不良事件(如葡萄膜炎)。奥美拉唑(CYP2C19抑制剂，CYP2C19和CYP3A4底物)：和奥美拉唑(每日单剂40mg)同时应用时，伏立康唑Cmax和AUCτ分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑剂量。和伏立康唑适用时奥美拉唑Cmax和AUCτ分别增高116%和280%。所以当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时，提议将奥美拉唑剂量减半。伏立康唑对于其它作为CYP2C19底物质子泵抑制剂类药品代谢也有抑制作用。口服避孕药：健康妇女同时使用伏立康唑和口服避孕药(1mg炔诺酮和0.035mg乙炔基雌二醇，每日一次)可造成乙炔基雌二醇Cmax和AUCτ升高(分别升高36%和610/)及炔诺酮Cmax和AUCτ升高(分别升高15%和53%)，伏立康唑Cmax和AUCτ分别升高14%和46%。预期在不服避孕药一周伏立康唑将回复至标准水平。在和伏立康唑发生相互作用过程中，因为炔诺酮和乙炔基雌二醇保持相同百分比，它们避孕活性可能不会受影响。尽管在临床相互作用研究中，激素相关不良事件发生率未见升高，较高雌激素和孕激素水平可能会引发显著恶心和月经紊乱。1mg炔诺酮和0.035mg乙炔基雌二醇以外剂量口服避孕药尚无临床研究资料。抗逆转录病毒药品：茚地那韦(CYP3A4底物和抑制剂)：同时应用茚地那韦(每日3次，每次800mg)和伏立康唑，伏立康唑Cmax、Cmin

(血药谷浓度)和AUCτ和茚地那韦Cmax和AUCτ均未受到显著影响。其它HIV蛋白酶抑制剂(CYP3A4抑制剂)：体外研究提醒伏立康唑对HIV蛋白酶抑制剂(如沙奎那韦、安泼那韦和奈非那韦)代谢有抑制作用，同时蛋白酶抑制剂也